鄧鴻將，張 嵐

（四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都 610040*通信作者：張 嵐，E-mail：zhangzilan@126.com）

抗精神病藥物所致急性肌張力障礙及類帕金森綜合征在臨床中較為常見，多系中腦黑質(zhì)-紋狀體通路中多巴胺D2受體阻斷后多巴胺能和膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)失衡所致［1］。急性肌張力障礙表現(xiàn)為眼上翻、斜頸、頸后傾、吐舌、張口困難、尿潴留等，多因氟哌啶醇等抗精神病藥物使用后強(qiáng)效的多巴胺D2阻斷作用所致［2］。隨著非典型抗精神病藥物成為一線治療藥物，藥物所致的急性肌張力障礙發(fā)生率下降?？咕癫∷幬锼碌念惻两鹕C合征表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)不能、肌張力增高、震顫和自主神經(jīng)功能紊亂［3］。動(dòng)眼危象是一種罕見的局灶性肌張力障礙，患者眼外肌發(fā)生強(qiáng)直痙攣，導(dǎo)致雙眼固定偏斜某方，以向上凝視常見，該癥狀可能持續(xù)數(shù)秒至數(shù)小時(shí)，常伴有頸后傾和側(cè)屈、眼部疼痛等癥狀［4-5］，發(fā)作期間患者意識(shí)清楚，無四肢強(qiáng)直、癱瘓及言語障礙等表現(xiàn)。動(dòng)眼危象的病因多種多樣，最常見的是在使用多巴胺阻滯劑后出現(xiàn)，如抗精神病藥（包括非典型的和典型的）、止吐藥、抗癲癇藥和抗抑郁藥。氯氮平所致動(dòng)眼危象、吐詞不清、吞咽困難等不良反應(yīng)在臨床上十分罕見，故通過對(duì)該案例進(jìn)行分析，以期為廣大臨床工作者提供參考。

1 病 例

患者女性，14歲，因“憑空聞聲、視物伴感被害2余年”入院。2020年7月，患者開始出現(xiàn)無故哭笑、敏感多疑、行動(dòng)緩慢情形，逐漸感覺周圍同學(xué)及路人議論自己、有人陷害自己，憑空聽到同學(xué)的議論聲，如說自己的壞話以及指責(zé)自己不該活在這個(gè)世界上，曾采取過割頸、割腕的方式實(shí)施自殺，并訴有憑空視物情形，曾憑空看到母親抱著妹妹、游戲角色及以前養(yǎng)的貓出現(xiàn)在面前?；疾∑陂g，患者常待在家中不愿意外出，若走在路上便會(huì)四處張望，覺得周圍人會(huì)對(duì)自己不利，同時(shí)覺得路人在用手勢(shì)控制著自己的大腦，并感覺有人用儀器侵入了自己的大腦進(jìn)行操控，認(rèn)為家中安裝有監(jiān)控器，故檢查家中臥室、客廳等。起病后，患者于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，遵醫(yī)囑服用阿立哌唑15 mg qn、利培酮1 mg qn、舍曲林50 mg qd、勞拉西泮0.5 mg qn、鹽酸苯海索2 mg qn治療3個(gè)月未見改善，期間曾出現(xiàn)2次頭頸側(cè)歪、雙眼上翻情形，每次持續(xù)時(shí)間約數(shù)十分鐘，否認(rèn)意識(shí)模糊、問話不答、口吐白沫、四肢強(qiáng)直痙攣、大小便失禁等表現(xiàn)。2021年4月，患者于我院就診，入院后完善頭部增強(qiáng)MRI檢查，顯示中腦被蓋背側(cè)強(qiáng)化小結(jié)節(jié)，經(jīng)神經(jīng)內(nèi)外科會(huì)診后考慮無功能性結(jié)節(jié)、無手術(shù)指征，囑隨診，腦脊液、銅藍(lán)蛋白、角膜色素環(huán)、尿液有機(jī)酸分析、自身免疫性及副腫瘤性腦炎、寄生蟲抗體、遺傳病全外顯子基因檢測(cè)等未見異常，先予以奧氮平20 mg qn、苯海索4 mg bid、氯硝安定2 mg qn、普萘洛爾5 mg bid治療，期間因幻覺、妄想等精神癥狀緩解差且伴頭痛不適，經(jīng)全科疑難病例討論后，將奧氮平調(diào)整為氯氮平治療，好轉(zhuǎn)出院后囑服用氯氮平175 mg bid、普萘洛爾10 mg tid治療。此后，患者規(guī)律服藥，憑空視物、被害妄想等癥狀緩解，但仍偶有憑空聞聲情形，多為聽到他人喊自己的名字或評(píng)論性幻聽，但不影響日常學(xué)習(xí)和生活。2021年10月，患者于門診隨診，將氯氮平調(diào)整為400 mg/d，后逐漸出現(xiàn)吐詞不清、吞咽困難以及偶發(fā)雙眼上翻情形。2022年1月，患者雙眼上翻情形加重，發(fā)作頻次增加至三天一次，持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)可達(dá)數(shù)小時(shí)，伴有雙眼疼痛、頭痛不適，否認(rèn)意識(shí)不清、四肢強(qiáng)直陣攣、大小便失禁情形，自覺雙眼上翻期間幻聽癥狀加重，故2022年4月再次于我院住院診治。個(gè)人史：足月順產(chǎn)，自幼生長(zhǎng)發(fā)育正常，小學(xué)成績(jī)良好，患病后成績(jī)下降，母親備孕時(shí)父親有吸毒史，4歲時(shí)父母離異，長(zhǎng)期跟隨奶奶生活。既往史、家族史無特殊。入院查體：體溫36.3℃，心率96次/min，呼吸20次/min，血壓105/82 mmHg（1 mmHg=0.133 kpa）。精神檢查：引出評(píng)論性幻聽、命令性幻聽（真性幻聽及假性幻聽），既往存在視幻覺、被害妄想、被控制妄想、關(guān)系妄想，伴情緒低落、精力缺乏、社交減少，注意力集中差，無助無望及自殺行為等抑郁綜合征，未引出明顯焦慮綜合征，自訴處于學(xué)校情景時(shí)存在緊張、害怕，伴全身發(fā)抖、胸悶等不適。輔助檢查：2021年12月，頭部增強(qiáng)MRI復(fù)查較前未見變化。入院后予以完善普通腦電圖檢查，提示兒童異常腦電圖，氯氮平血漿藥物濃度為1 488 ng/mL，入院2天后，患者雙眼上翻于夜間發(fā)作1次，持續(xù)時(shí)間約2小時(shí)，期間意識(shí)清楚，自覺伴雙眼及頭部疼痛，精神檢查未見明顯幻聽等精神病性癥狀，后將氯氮平減量為300 mg qd并聯(lián)合鹽酸苯海索2 mg bid治療。5個(gè)氯氮平血藥代謝周期后，復(fù)查氯氮平血漿藥物濃度為763 ng/mL，期間患者精神分裂癥個(gè)體化用藥基因檢測(cè)結(jié)果顯示：患者CYP2D6基因型為*2/*2，藥物代謝酶活性正常，不影響氯氮平正常代謝；患者CYP1A2基因型為*1F/*1F，服用氯氮平發(fā)生不良事件（如抽搐）的風(fēng)險(xiǎn)較高。患者在接受氯氮平減量并聯(lián)合鹽酸苯海索治療期間，午后偶發(fā)一次雙眼上翻，持續(xù)時(shí)間約數(shù)秒，患者自覺憑空聞聲癥狀較前有所加重，否認(rèn)影響其日常生活，故囑其出院后門診隨診。

2 討 論

氯氮平常應(yīng)用于難治性精神分裂癥患者中，臨床中推薦的治療劑量為300～600 mg/d，常見的不良反應(yīng)包括過度鎮(zhèn)靜、流涎、體位性低血壓、心動(dòng)過速、代謝異常、腦電圖異?；虬d癇發(fā)作，嚴(yán)重的不良反應(yīng)有粒細(xì)胞缺乏繼發(fā)感染［6］。氯氮平相關(guān)的肌張力障礙報(bào)道較少，因?yàn)槁鹊降闹饕獌?yōu)點(diǎn)之一是其產(chǎn)生的錐體外系綜合征和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的情況較少，這一優(yōu)勢(shì)與氯氮平的非典型生化特征有關(guān)，特別是其對(duì)多巴胺D1受體的高阻斷和對(duì)D2受體的低阻斷，可以防止D1/D2受體功能失衡，以致無法誘導(dǎo)錐體外系不良反應(yīng)，也不易誘發(fā)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙［7］，故在精神分裂癥伴遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙中也得以應(yīng)用。

動(dòng)眼危象病因較復(fù)雜，與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的存在有關(guān)，并需與額顳葉癲癇發(fā)作進(jìn)行鑒別，因其發(fā)作性、短暫性、重復(fù)性和刻板性與癲癇發(fā)作時(shí)的臨床表現(xiàn)極為相似，故癲癇病史詢問、頭部MRI及腦電圖檢查十分必要。當(dāng)確定為藥物所致動(dòng)眼危象時(shí)，大部分病例提示使用抗膽堿能藥物有助于減少動(dòng)眼危象的發(fā)作頻次及持續(xù)時(shí)間，停用原先的多巴胺阻滯劑可避免再次發(fā)生［4］。而氯氮平作為難治性精神分裂癥的循證藥物［8］，以及考慮到其對(duì)重性精神分裂癥伴自殺風(fēng)險(xiǎn)的有效性，故在發(fā)生藥物不良反應(yīng)后，需優(yōu)先評(píng)估不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，以確定是否進(jìn)行藥物減量或停用。

由于缺乏有效的影像學(xué)指標(biāo)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)監(jiān)測(cè)，早期對(duì)精神疾病的臨床用藥多依賴于臨床觀察。目前，已知抗精神病藥物血漿藥物濃度與多巴胺D2受體的占用率密切相關(guān)，例如，隨著抗精神病藥物逐漸加量至有效劑量時(shí)，其血漿藥物濃度的提升會(huì)逐漸使其作用受體達(dá)到有效的占有率［9］。幾乎所有的抗精神病藥物都是如此，直到其所作用受體達(dá)到最大占有率。一般而言，在氯氮平的最大治療劑量?jī)?nèi)，其口服劑量與血漿藥物濃度呈正相關(guān)［10-11］。除血漿藥物濃度的監(jiān)測(cè)外，雖然已有腦多巴胺代謝影像學(xué)檢查［12］，但由于其相關(guān)研究有限及檢查費(fèi)用昂貴，無法廣泛應(yīng)用于藥物代謝的監(jiān)測(cè)。神經(jīng)精神藥理學(xué)治療性藥物監(jiān)測(cè)共識(shí)指南［13］已將氨磺必利、氯氮平、奧氮平等非典型抗精神病藥物列為治療性藥物監(jiān)測(cè)（therapeutic drug monitoring，TDM）最高推薦類，而這些藥物在治療中的監(jiān)測(cè)也主要依賴于藥物代謝動(dòng)力學(xué)分析。在整個(gè)氯氮平藥物代謝過程中，氯氮平和甲基氯氮平的血漿藥物濃度升高與精神癥狀的改善呈正相關(guān)［7］。去甲基化主要由細(xì)胞色素P450家族CYP1A2完成，約占氯氮平總體代謝的70%，但由于CYP1A2的含量個(gè)體差異極大，最大差異可達(dá)160倍，容易導(dǎo)致血漿藥物濃度個(gè)體差異的出現(xiàn)，除 CYP1A2外，CYP2C19、CYP3A4和CYP2D6在去甲基化過程中也發(fā)揮著一定作用，但相對(duì)微弱［10］。精神藥理學(xué)治療性藥物監(jiān)測(cè)共識(shí)指南推薦氯氮平治療血漿藥物濃度范圍為350～600 ng/mL，同時(shí)指出吸煙會(huì)對(duì)CYP1A2起到誘導(dǎo)作用，加速氯氮平的代謝，導(dǎo)致其血漿藥物濃度降低［14］，而在軀體合并感染的情況下又會(huì)減緩其代謝速度，導(dǎo)致其血漿藥物濃度上升，在氯氮平藥物相互作用方面，卡馬西平、苯妥英鈉、咖啡因以及部分抗抑郁藥也已明確是CYP1A2的誘導(dǎo)劑，會(huì)起到加速氯氮平藥物代謝的作用［15］。性別方面，女性CYP1A2活性略低，女性患者服用低劑量氯氮平即可達(dá)到藥物治療濃度，口服避孕藥會(huì)抑制氯氮平代謝［16］，提示可能是雌激素對(duì)CYP1A2抑制所致。在種族方面，因亞洲人的CYP1A2活性相對(duì)較低，患者可能約服用白種人患者的1/2劑量即可達(dá)到相似的血漿藥物濃度［17］。此外，研究表明，應(yīng)以1 000 ng/mL作為氯氮平的警戒血漿藥物濃度，盡管高于1 000 ng/mL的血漿藥物濃度可獲得更好的療效，但超出該警戒濃度可顯著增加癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)［18］，嚴(yán)重時(shí)可能造成氯氮平中毒，在中毒狀態(tài)下其藥物半衰期會(huì)延長(zhǎng)至30小時(shí)，從而進(jìn)一步加重體內(nèi)氯氮平的累積［13］。

本例患者在接受氯氮平治療中出現(xiàn)了動(dòng)眼危象，并伴有吐詞不清、吞咽困難等少見的氯氮平藥物不良反應(yīng)，通過對(duì)癥狀的有效識(shí)別進(jìn)而對(duì)患者行氯氮平TDM、藥物基因檢測(cè)，證實(shí)了該患者存在氯氮平低代謝的特點(diǎn)。但在臨床氯氮平的應(yīng)用中，肌張力障礙及錐體外系不良反應(yīng)鮮見，故可能忽略了患者是否存在氯氮平藥物代謝能力異常的問題，雖然有研究表明，唾液分泌過多預(yù)示著患者的氯氮平血漿藥物濃度升高［13］，但此類不良反應(yīng)過于常見且無法進(jìn)行有效的定量觀察，故不足以成為個(gè)體氯氮平真實(shí)代謝水平的衡量指標(biāo)。采用抗精神病藥物血漿藥物濃度監(jiān)測(cè)，不僅可以幫助臨床醫(yī)生判斷藥物的使用劑量是否達(dá)到治療所需量，也能及時(shí)避免因個(gè)體代謝差異導(dǎo)致的藥物蓄積性中毒。

目前臨床尚未推廣精神疾病患者的TDM管理模式，但在臨床中出現(xiàn)氯氮平治療效果差、耐受性差的情況時(shí)，采取TDM就顯得很有必要。除氯氮平外，其他非典型抗精神病藥物也同樣有必要進(jìn)行TDM，特別是在重型、偏難治性的精神疾病轉(zhuǎn)為難治性精神疾病前，TDM可能會(huì)成為重要的評(píng)估環(huán)節(jié)。除血漿藥物濃度測(cè)定外，完善藥物代謝基因檢測(cè)可能有益于臨床藥物選擇及用藥觀察，如本例患者的抗精神病藥物基因檢測(cè)結(jié)果提示，其服用氯氮平發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)較高。雖然既往研究顯示，CYP2D6基因多態(tài)性對(duì)CYP2D6相關(guān)的抗精神病藥物代謝動(dòng)力沒有顯著影響［19］，但也有研究表明，CYP1A2*1F/*1F基因表型是氯氮平治療效果降低與不良反應(yīng)增加的危險(xiǎn)因素，盡管其不影響氯氮平的血漿藥物濃度［20］。

綜上所述，本案例報(bào)道了氯氮平所致動(dòng)眼危象，為臨床工作者對(duì)此不良反應(yīng)的識(shí)別及處理提供參考，進(jìn)一步推廣精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在精神疾病診療中的應(yīng)用。