陳艷坤 李慧 吳延芝 張友生 張宏丹 顧黎明

[摘要] 目的 探討丁苯酞對(duì)遲發(fā)性腦病患者精神、行為和認(rèn)知的影響。 方法 選取2017年1月至2019年5月在菏澤市立醫(yī)院就診的120例一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病患者，隨機(jī)分為兩組。所有患者均置于絕對(duì)壓力為0.25 MPa的高壓氧室中，每天80 min，持續(xù)90 d;同時(shí)每天給予地塞米松5 mg，每周5 d，連續(xù)4周。另外，試驗(yàn)組前14 d給予丁苯酞注射液100 ml，每天2次;后76 d每天給予丁苯酞軟膠囊200 mg，每天3次。治療第14天、3個(gè)月、1年分別采用MMSE、MoCA、ADL對(duì)患者的行為和認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估。在第3個(gè)月和1年后，用HAMA和HAMD評(píng)估患者的精神狀態(tài)變化。 結(jié)果 治療第14 d、3個(gè)月、1年，試驗(yàn)組的MMSE、MoCA、ADL評(píng)分均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。在治療后3個(gè)月和1年，試驗(yàn)組的HAMA和HAMD評(píng)分均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。 結(jié)論 丁苯酞序貫療法聯(lián)合地塞米松、高壓氧能明顯改善一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病患者的精神、行為和認(rèn)知功能，且無明顯副作用。

[關(guān)鍵詞] 丁苯酞;遲發(fā)性腦病;精神;高壓氧;一氧化碳中毒

[中圖分類號(hào)] R827.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2022）05-0022-04

[Abstract] Objective To explore the effects of butylphthalide on mental state， behavior and cognition of patients with delayed encephalopathy. Methods In this experiment， a total of 120 patients with DEACMP who attended Heze Municipal Hospital from January 2017 to May 2019 were randomly divided into two groups （all patients were arranged in a hyperbaric room with an absolute pressure of 0.25 MPa for 80 minutes per day for 90 days. Dexamethasone 5 mg was also given daily for 5 days per week for 4 weeks）. In addition， the experimental group was given butylphthalide injection 100 ml twice a day for the first 14 days and butylphthalide softgels 200 mg three times a day for the last 76 days. The behavioral and cognitive functions of the patients were assessed using Mini-mental State Examination （MMSE） scale， montreal cognitive assessment （MoCA） scale，and activity of daily living （ADL） scale at 14 days，3 months，and 1 year of treatment， respectively.Changes in the mental state of patients were assessed by hamilton anxiety scale （HAMA） and hamilton cepression scale （HAMD） at 3 months and 1 year of treatment. Results At 14 days， 3 months， and 1 year of treatment，the MMSE，MoCA，and ADL scores in the experimental group were significantly higher than those in the control group， with statistically significant differences（P<0.001）.At 3 months and 1 year after treatment， the HAMA and HAMD scores in the experimental group were significantly lower than those in the control group， with statistically significant differences（P<0.001）. Conclusion Sequential butylphthalide therapy combined with dexamethasone and hyperbaric oxygen can significantly improve the mental， behavioral and cognitive functions of patients with DEACMP without significant side effects.

[Key words] Butylphthalide; Delayed encephalopathy; Mental state; Hyperbaric oxygen; Carbon monoxide poisoning

一氧化碳（carbon monoxide，CO）中毒的主要危害是其嚴(yán)重的臨床影響、較高的毒性發(fā)生率和死亡率[1]。而急性腦損傷和CO中毒后遲發(fā)性腦病（delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning，DEACMP）是最常見的神經(jīng)并發(fā)癥[2-3]。CO中毒可導(dǎo)致神經(jīng)、精神、行為和認(rèn)知障礙，對(duì)患者的康復(fù)、功能恢復(fù)、生活質(zhì)量甚至生存率都有顯著的負(fù)面影響，給家庭和社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)和情感負(fù)擔(dān)。既往研究報(bào)道高壓氧（hyperbaric oxygen chamber，HBO）對(duì)DEACMP有顯著療效[4-5]，但僅使用HBO很難及時(shí)有效地控制DEACMP的進(jìn)展。因此，探索更有效的藥物治療仍是當(dāng)前研究的重點(diǎn)。

丁苯酞作為中國(guó)第一種神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域的國(guó)家一類新藥，是目前唯一獲國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)治療腦梗死的新藥，是繼青蒿素和雙環(huán)醇之后中國(guó)第三個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的原創(chuàng)新藥，國(guó)內(nèi)第一個(gè)順利進(jìn)入美國(guó)FDAⅡ腦血管領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)藥物。2010年和2014年，NBP（恩儀普，丁苯酞軟膠囊）被列入中國(guó)預(yù)防腦卒中指南推薦藥物，很快成為中國(guó)腦卒中一線治療的重要輔助藥物。經(jīng)過對(duì)其應(yīng)用的進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)其有益作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了卒中的治療范圍[6-7]。最新研究表明，地塞米松（dexamethasone，DXM）和HBO[8]、NBP和HBO[9]對(duì)DEACMP認(rèn)知功能的恢復(fù)有顯著影響;此外，筆者課題組過去的研究[10]發(fā)現(xiàn)，NBP和DXM聯(lián)合HBO治療DEACMP可以改善患者的認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能。因此，筆者進(jìn)一步研究NBP和DXM聯(lián)合HBO對(duì)DEACMP患者的精神、行為和認(rèn)知功能治療的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

本試驗(yàn)于2017年1月至2019年5月在菏澤市立醫(yī)院進(jìn)行;所有參與者均正式獲得書面知情同意書，經(jīng)過菏澤市立醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)：ChiCTR2000030608。納入標(biāo)準(zhǔn)：①CO暴露2～60 d后發(fā)生DEACMP的臨床癥狀;②雙側(cè)腦白質(zhì)脫髓鞘病變的神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)丁苯酞過敏者;②簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（the mini-mental state examination，MMSE）>24分[11];③慢性肝或腎功能不全者;④遺傳病;⑤短暫性腦缺血發(fā)作或中風(fēng)者;⑥系統(tǒng)性或嚴(yán)重局部感染者;⑦胃腸道出血或凝血障礙者;⑧艾滋病毒感染、梅毒或其他傳染病者;⑨妊娠或哺乳婦女。

患者被隨機(jī)分配到兩組，使用雙盲、雙假設(shè)計(jì)。所有患者置于絕對(duì)壓為0.25 MPa的高壓氧艙中，每天80 min，持續(xù)90 d;每天給予地塞米松5 mg，每周5 d，持續(xù)4周。另外，試驗(yàn)組給予NBP注射液100 ml，每日2次，連續(xù)14 d;隨后給予軟膠囊200 mg，每日3次，連續(xù)76 d。對(duì)照組在前14 d給予NBP注射安慰劑100 ml，每日2次;在接下來的76 d給予丁苯酞軟膠囊安慰劑200 mg，每日3次。

所有患者都接受常規(guī)治療（使用抗生素、調(diào)節(jié)水電解質(zhì)和預(yù)防尿路感染等）。90 d后，治療由臨床醫(yī)生或患者自己選擇。

1.3? 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

主要結(jié)果：治療后第14天、3個(gè)月、1年通過MMSE、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估（the montreal cognitive assessment，MoCA）、巴特爾日常生活活動(dòng)指數(shù)（the barthel index of activities of daily living，ADL）評(píng)估患者認(rèn)知和行為功能變化。治療后3個(gè)月和1年用漢密爾頓焦慮量表（hamilton anxiety scale，HAMA）和漢密爾頓抑郁量表（hamilton depression scale，HAMD）評(píng)估患者精神病學(xué)狀況。

次要結(jié)果：記錄潛在不良事件，分析NBP序貫療法聯(lián)合DXM、HBO治療DEACMP的安全性。

1.4? 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示。研究的人口和基線臨床變量用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。進(jìn)行協(xié)方差分析（ANCOVA）以評(píng)估治療后MMSE、MoCA、ADL和HAMA、HAMD的差異。所有程序均為雙尾檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 兩組患者的基線特征和臨床資料比較

共招募120例DEACMP患者，對(duì)照組失訪1例，試驗(yàn)組失訪7例;最終112例完成了整個(gè)治療。兩組患者在相關(guān)基線數(shù)據(jù)等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2? 兩組患者M(jìn)MSE、MoCA、ADL、HAMA、HAMD比較

兩組組內(nèi)比較：兩組均在治療14 d、3個(gè)月、1年的MMSE、MoCA、ADL評(píng)分均顯著高于治療前或上次評(píng)分結(jié)果，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。同時(shí)，試驗(yàn)組只在治療的第3個(gè)月的HAMA評(píng)分略高于治療前評(píng)估結(jié)果，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。對(duì)照組在治療的第3個(gè)月、1年的HAMA和HAMD評(píng)分均顯著高于上次評(píng)估結(jié)果，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

兩組組間比較：在治療14 d、3個(gè)月、1年，試驗(yàn)組的MMSE、MoCA、ADL評(píng)分均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。此外，在治療第3個(gè)月和1年，試驗(yàn)組的HAMA和HAMD評(píng)分均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。見表2。

2.3? 兩組不良事件比較

試驗(yàn)過程中所有患者的血糖、血脂、肝腎功能均無明顯變化，可能是DXM使用劑量小、時(shí)間短。試驗(yàn)組出現(xiàn)食欲不振2例，輕度頭痛2例，輕度皮膚刺激1例。對(duì)照組出現(xiàn)食欲減退1例，輕度頭痛1例。兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。然而，這些患者均自行康復(fù)，并沒有使用額外藥物或特殊治療。

3? 討論

本研究發(fā)現(xiàn)該療法可顯著提高患者的MMSE、MoCA、ADL分值，降低HAMA、HAMD評(píng)分，這意味著該療法可以顯著改善DEACMP的行為和認(rèn)知功能，降低心理障礙的發(fā)生。而ADL評(píng)分顯著升高，提示添加NBP和DXM可能具有更好地保護(hù)和恢復(fù)神經(jīng)功能的作用。結(jié)果表明，丁苯酞序貫療法聯(lián)合地塞米松、高壓氧能明顯改善CO中毒后遲發(fā)性腦病患者的精神、行為和認(rèn)知功能，且無明顯副作用。本研究應(yīng)該被視為一種潛在的新療法，但還需進(jìn)一步探索。

DEACMP的發(fā)生是多種因素相互作用的結(jié)果，雖然具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但認(rèn)為主要是CO中毒后海馬[12]萎縮和腦組織中[13]白質(zhì)廣泛脫髓鞘。海馬CA1亞區(qū)延遲協(xié)同介導(dǎo)的神經(jīng)病理學(xué)發(fā)病機(jī)制包括炎癥、線粒體功能抑制及氧化應(yīng)激、凋亡、神經(jīng)遞質(zhì)異常、興奮性氨基酸增加、脂質(zhì)過氧化和對(duì)化學(xué)修飾的髓鞘堿性蛋白的適應(yīng)性免疫反應(yīng)等[6-7]。腦組織廣泛白質(zhì)脫髓鞘病理機(jī)制包括細(xì)胞因子和炎癥分子在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中不平衡表達(dá)，氧自由基、過氧化物顯著增加，細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)和髓鞘基本蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能變化，髓鞘衍生軸突生長(zhǎng)抑制劑異常表達(dá)（如Nogo、NgR和Ogmp）[14-16]，導(dǎo)致脫髓鞘神經(jīng)細(xì)胞和繼發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞死亡。此外，Ischiropoulos等[17]報(bào)道CO中毒改變了一氧化氮（NO）水平和NO合酶活性，提示NO可能與腦組織破壞或損傷有關(guān)。NBP作用于DEACMP的機(jī)制可能與其獨(dú)特的藥理作用有關(guān)，抑制血小板聚集、減少血栓形成、改善微循環(huán)、減少腦梗死體積、抵抗氧化應(yīng)激、保護(hù)線粒體功能、減少神經(jīng)元凋亡、減輕炎癥反應(yīng)、介導(dǎo)神經(jīng)元自噬、促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生等多種病理生理機(jī)制上發(fā)揮多靶向作用，表現(xiàn)出明顯的神經(jīng)保護(hù)作用[18-24]。

本研究局限性：①樣本量相對(duì)較小;②所有患者來自同一城市;③僅考察了該療法的短期療效。因此，需要通過多中心、大樣本、長(zhǎng)期縱向隨訪的研究進(jìn)一步證實(shí)丁苯酞序貫療法聯(lián)合地塞米松、高壓氧治療CO中毒后遲發(fā)性腦病的療效和安全性。

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（收稿日期：2021-09-28）