胡華燕，但揚(yáng)華，黎娟娟，黃淑萍，劉燕清

（九江市婦幼保健院兒科，江西 九江 332000）

隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)水平的發(fā)展，人民生活水平不斷提高，環(huán)境雌激素影響較大，導(dǎo)致性早熟發(fā)生率不斷升高。中樞性性早熟是指以下丘腦性腺軸提前啟動(dòng)的情況，可造成性征提前顯示，女孩中樞性性早熟主要的表現(xiàn)是月經(jīng)初潮提前、陰毛早現(xiàn)、乳房早現(xiàn)等。由于女童年齡較小，心智尚未成熟，極易發(fā)生煩躁、沖動(dòng)、不合群、焦慮等嚴(yán)重心理問題，甚至出現(xiàn)早戀、早育情況，不利于身心健康。性激素的過早暴露，可導(dǎo)致骨齡增加，最終損害成年終身高，進(jìn)而影響成年后的擇偶與就業(yè)[1]。因而，如何治療中樞性性早熟一直是兒科內(nèi)分泌醫(yī)生研究的課題。亮丙瑞林[促性腺激素釋放激素（GnRHa）]是治療中樞性性早熟最有效的藥物之一，但中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組《中樞性性早熟診斷與治療共識(shí)（2015）》GnRHa治療方案中[2]，關(guān)于其用藥劑量和用藥方案，目前尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)?；诖耍狙芯恐荚谔接懖捎昧帘鹆治⑶蚓忈寗﹥煞N給藥方案在中樞性性早熟女童治療中的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014 至2020年于本院確診并接受至少6 個(gè)月治療的68 例中樞性性早熟女童作為研究對(duì)象，根據(jù)女童體質(zhì)量分為研究組（體質(zhì)量＜30 kg）和參照組（體質(zhì)量≥30 kg），各34例。研究組平均年齡（6.57±0.87）歲；參照組平均年齡（8.53±1.79）歲?；颊呒覍賹?duì)本研究知情同意并簽署知情同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)內(nèi)分泌代謝學(xué)組2007年《中樞性性早熟診治指南》及2015年中樞性性早熟診斷與治療共識(shí)[3]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②線性生長(zhǎng)速率高于正常兒童；③第二性征提前出現(xiàn)：女童8歲前出現(xiàn)第二性征，表現(xiàn)為乳房結(jié)節(jié)，10歲前月經(jīng)初潮；④性腺增大：盆腔B 超顯示子宮，卵巢容積增大，且卵巢內(nèi)可見多個(gè)直徑＞4 mm的卵泡；⑤HPGA功能啟動(dòng)，血清促性腺激素和性激素達(dá)青春期水平；⑥骨齡增速2年以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①顱內(nèi)占位性疾??；②性腺、腎上腺疾??；③非GnRHa依賴性性早熟；④醫(yī)源性或外源性甾體類激素接觸引起的性早熟。

1.2 方法 兩組均進(jìn)行體格檢查，詳細(xì)記錄體質(zhì)量、身高（專人在同一個(gè)測(cè)量工具同一個(gè)時(shí)間段連續(xù)測(cè)量3次，取平均值）等，檢查外陰（根據(jù)Turner分期進(jìn)行記錄）及乳房發(fā)育情況，左手X線正位攝片（GP圖法）了解骨齡，B 超檢查子宮、卵巢容積、卵泡直徑。LHRH 激發(fā)試驗(yàn)，2.5 μg/kg 加2 ml NS 靜推，用藥前抽血查L(zhǎng)H、FSH、E2，用藥后30、60、90 min再分別抽血檢查L(zhǎng)H、FSH水平。LH＞5 U/L，LU/FSH＞0.6考慮性腺軸啟動(dòng)。

參照組給予亮丙瑞林（上海麗珠制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093852）3.75 mg，每4 周皮下注射1次；研究組給予亮丙瑞林3.75 mg，連用3個(gè)月復(fù)查性軸得到控制后，延長(zhǎng)給藥時(shí)間，按3.75 mg/6 周皮下注射，觀察6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效：根據(jù)雌激素水平、B超檢查情況、性征變化等判定臨床療效。顯效：乳房回縮，乳核消失，雌激素下降至青春期前水平，卵泡直徑＜4 mm，卵泡個(gè)數(shù)＜6 個(gè)，卵巢容積＜1 ml，子宮長(zhǎng)徑＜2.5 m，骨齡無增速；有效：乳房乳核縮小，雌激素下降至青春期前水平，卵巢容積＜1 ml，卵泡個(gè)數(shù)＜6 個(gè)，子宮長(zhǎng)徑＜2 ml，骨齡有輕度增速，但未超過年齡增長(zhǎng)速度；無效：性激素水平無變化，卵巢有增大情況，乳房無回縮，骨齡增速明顯?？傆行?顯效率+有效率。②雌性激素檢測(cè)：每3 個(gè)月注射后30 min 采集靜脈血3 ml 檢查L(zhǎng)H、FSH、E2水平。③B超檢查情況：每3個(gè)月檢查盆腔B超，比較卵巢容積、子宮容積及卵泡直徑及個(gè)數(shù)。④生長(zhǎng)指標(biāo)：檢測(cè)兩組治療前后的體質(zhì)量、身高、骨齡（GP圖譜）、生長(zhǎng)速度及成熟度（BA/CA）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以“±s”表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組顯效24 例，有效10例，無效0例；參照物顯效26例，有效8例，無效0例。兩組治療總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 兩組雌性激素水平比較 兩組治療前后FSH、LH及E2水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 兩組雌性激素水平比較（±s）

表1 兩組雌性激素水平比較（±s）

注：FSH，卵泡刺激素；LH，促黃體素；E2，雌二醇

組別研究組（n=34）參照組（n=34）t值P值FSH（μl/ml）治療前14.07±4.19 14.26±4.07 0.189 6 0.850 2治療后5.07±2.61 5.05±2.37 0.033 0 0.973 7 LH（μl/ml）治療前14.57±7.26 14.75±7.13 0.103 1 0.918 2治療后4.79±2.63 4.72±2.75 0.107 2 0.914 9 E2（pg/ml）治療前33.06±17.23 33.28±16.99 0.053 0 0.957 9治療后15.82±10.28 15.78±9.12 0.016 9 0.986 5

2.3 兩組B 超檢查情況比較 兩組治療前及后卵巢容積、子宮容積及卵泡直徑比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表2 兩組B超檢查情況比較（±s）

表2 兩組B超檢查情況比較（±s）

組別研究組（n=34）參照組（n=34）t值P值卵泡直徑（mm）治療前6.25±1.58 6.36±1.69 0.277 2 0.782 5治療后4.12±2.26 4.11±2.63 0.016 8 0.986 6卵巢容積（ml）治療前2.58±1.07 2.62±1.04 0.156 3 0.876 3治療后1.53±0.89 1.52±0.87 0.046 8 0.962 8子宮容積（ml）治療前3.08±1.13 3.15±1.17 0.250 9 0.802 6治療后2.12±0.96 2.10±1.03 0.082 8 0.934 2

2.4 兩組生長(zhǎng)指標(biāo)比較 兩組治療前后生長(zhǎng)速度、骨齡控制情況、骨成熟度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

表3 兩組生長(zhǎng)指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組生長(zhǎng)指標(biāo)比較（±s）

注：BA/CA，成熟度

生長(zhǎng)指標(biāo)骨齡（歲）生長(zhǎng)速度（cm/6個(gè)月）BA/CA身高（cm）體質(zhì)量（kg）時(shí)間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后研究組（n=34）9.18±0.53 8.71±0.47 4.27±0.68 2.27±0.47 1.39±0.26 1.22±0.09 126.52±3.16 130.26±3.64 23.47±2.86 24.72±2.79參照組（n=34）9.21±0.52 8.72±0.46 4.26±0.73 2.26±0.53 1.37±0.25 1.25±0.11 126.57±3.18 130.27±3.49 23.29±2.91 24.69±2.68 t值0.235 5 0.088 6 0.058 4 0.082 3 0.323 3 1.230 7 0.065 0 0.011 5 0.257 2 0.045 2 P值0.814 5 0.929 6 0.953 6 0.934 6 0.747 5 0.222 8 0.948 3 0.990 8 0.797 8 0.964 1

2.5 兩組藥物劑量和治療費(fèi)用比較 研究組藥物劑量為（2.71±0.93）kg/d，參照物為（4.74±1.30）kg/d；研究組治療費(fèi)用為（5 437.26±462.26）元，參照物為（6 124.29±471.25）元。研究組平均藥物劑量、治療費(fèi)用均低于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

中樞性性早熟為常見的內(nèi)分泌兒科疾病，自計(jì)劃生育實(shí)施以來，我國(guó)獨(dú)生子女人數(shù)不斷增加，兒童過度補(bǔ)鈣或飲食不節(jié)直接增加了的該疾病的發(fā)生率[4]。根據(jù)不完全抽樣統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)兒童中約有15%存在中樞性性早熟情況，其中女童為男童的4～5 倍[5]。臨床認(rèn)為下丘腦促進(jìn)雌性激素等分泌，從而造成中樞性性早熟，嚴(yán)重影響兒童正常的生長(zhǎng)發(fā)育。

促性腺激素釋放激素是國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的治療中樞性性早熟的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，其作用機(jī)制是與垂體前葉促性腺細(xì)胞的GnRH受體結(jié)合，開始可短暫促進(jìn)LH、FSH一過性釋放增多，繼而使垂體靶細(xì)胞相應(yīng)受體發(fā)生下降調(diào)節(jié)，抑制垂體-性腺軸，減少LH、FSH和性激素分泌，從而控制性發(fā)育進(jìn)程，延緩骨骼成熟[6]。亮丙瑞林緩釋微球治療劑量為30～180 μg/（kg·4周），甚至可以達(dá)350 μg/（kg·4 周）。因此，對(duì)于＜30 kg 女童，按照常規(guī)方案，80～100 μg/（kg·4周），每周用藥量＜2.4～3 mg，存在藥物浪費(fèi)情況，而采用通常劑量3.75 mg，每4 周注射一次，性軸控制較好，但存在抑制過度導(dǎo)致生長(zhǎng)速度受限，不利于身高的增長(zhǎng)[7-9]。為了控制性軸，同時(shí)不抑制生長(zhǎng)速度，使患兒在控制性發(fā)育的同時(shí)使身高獲益，本研究嘗試對(duì)于體質(zhì)量＜30 kg 女童亮丙瑞林3.75 mg/4 周，連用3 個(gè)月復(fù)查性軸得到控制后，延長(zhǎng)給藥時(shí)間，按3.75 mg/6 周皮下注射，體質(zhì)量＞30 kg 女童按常規(guī)治療方案亮丙瑞林3.75 mg/4 周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組治療效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，為進(jìn)一步確定療效，可擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究。此外，本研究在有效治療基礎(chǔ)上延長(zhǎng)治療周期，可減少注射次數(shù)，對(duì)減輕患兒注射痛苦及家屬經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和心理負(fù)擔(dān)，具有積極意義。

綜上所述，亮丙瑞林緩釋劑能夠有效控制中樞性性早熟女童的性腺發(fā)育，避免因性早熟導(dǎo)致心智不成熟情況，尤其對(duì)于體質(zhì)量＜30 kg的女童延長(zhǎng)給藥時(shí)間，同樣能控制性征、抑制雌激素分泌，子宮卵巢回縮，控制骨齡，減少身高受損。同時(shí)還可減少注射次數(shù)，減輕患兒注射痛苦及家屬經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，社會(huì)效益較理想。