鄭文 黃鑫 趙雪東

冠狀動(dòng)脈樹(shù)由作為容量血管的心外膜動(dòng)脈和作為阻力血管并調(diào)節(jié)冠狀動(dòng)脈血流和營(yíng)養(yǎng)代謝的微循環(huán)（包括前微動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管和微靜脈，直徑＜500 μm）組成［1］，所以即使心外膜動(dòng)脈通暢，冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的中斷仍會(huì)導(dǎo)致心肌灌注受損［2］。目前，越來(lái)越多的研究認(rèn)識(shí)到冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙（coronary microvascular dysfunction，CMD）在心肌缺血和心絞痛中起著關(guān)鍵致病作用，與負(fù)性預(yù)后顯著相關(guān)［3-4］。因此，準(zhǔn)確識(shí)別CMD和定量評(píng)估微循環(huán)功能對(duì)疾病嚴(yán)重程度分層和治療指導(dǎo)有重要意義。

由于微循環(huán)尺寸小和成像技術(shù)空間分辨率所限，對(duì)CMD的直接評(píng)估具有一定困難，臨床上多通過(guò)測(cè)量冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備（coronary flow reserve，CFR）、微循環(huán)阻力指數(shù)（index of microcirculatory，IMR）等指標(biāo)來(lái)評(píng)估微循環(huán)功能。CFR是基于壓力或多普勒血流測(cè)定的功能學(xué)定量指標(biāo)，受到心外膜動(dòng)脈和微循環(huán)的共同影響，任何部位造成的血流緩慢均可表現(xiàn)為該指標(biāo)降低，且重復(fù)測(cè)量性差。僅在無(wú)心外膜動(dòng)脈阻塞時(shí)，CFR降低是存在CMD的標(biāo)志。與CFR不同，IMR僅為反映微循環(huán)阻力高低的“指數(shù)”，與冠狀動(dòng)脈真實(shí)微循環(huán)阻力有良好的相關(guān)性，內(nèi)在變異性和受血流動(dòng)力學(xué)影響小，測(cè)量重復(fù)性高，且不受心外膜動(dòng)脈狹窄程度影響，可用于獨(dú)立評(píng)估冠狀動(dòng)脈微循環(huán)阻力大小［5］，是目前使用侵入性技術(shù)評(píng)估CMD的最客觀的指標(biāo)。但常規(guī)實(shí)踐中，應(yīng)用壓力導(dǎo)絲測(cè)定IMR仍非常有限，這是由于需要額外的操作時(shí)間、成本和技術(shù)復(fù)雜性，且與充血?jiǎng)┑牟涣挤磻?yīng)相關(guān)。因此，近期多項(xiàng)研究使用基于冠狀動(dòng)脈造影計(jì)算的IMR（本文稱(chēng)為IMRangio）以替代壓力導(dǎo)絲測(cè)量［6-8］。本文將對(duì)這一技術(shù)原理和進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 IMRangio的計(jì)算原理

1.1 定量血流分?jǐn)?shù)（quantitative flow ratio，QFR）的測(cè)定

缺血是冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的最佳指標(biāo)［9］，血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）是導(dǎo)管室中進(jìn)行冠狀動(dòng)脈生理病變?cè)u(píng)估和缺血檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)。盡管有大量的指南推薦和證據(jù)支持，F(xiàn)FR在冠狀動(dòng)脈疾病診斷評(píng)估中使用率很低。隨著計(jì)算流體力學(xué)的發(fā)展，多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了基于冠狀動(dòng)脈造影計(jì)算FFR的方法，即QFR，無(wú)需使用壓力導(dǎo)絲和充血?jiǎng)?，彌補(bǔ)了FFR應(yīng)用中的不足［10］。QFR是基于三維定量冠狀動(dòng)脈造影分析，通過(guò)計(jì)算機(jī)快速計(jì)算得到冠狀動(dòng)脈壓力差，其已被證明與FFR具有良好的相關(guān)性，且在評(píng)估冠狀動(dòng)脈狹窄的缺血性能方面似乎優(yōu)于血管造影［11］。QFR測(cè)定方法包括離線(xiàn)和實(shí)時(shí)在線(xiàn)兩種，以預(yù)設(shè)速度（如15幀/s或30幀/s）注射對(duì)比劑，獲得病變部位兩幅投射角度≥25°的圖像，對(duì)該病變進(jìn)行三維定量分析，計(jì)算管腔的狹窄百分比、病變長(zhǎng)度、最小管腔直徑、參考血管近端和遠(yuǎn)端直徑以及面積狹窄百分比，再用相應(yīng)的計(jì)算機(jī)軟件模擬測(cè)定壓力曲線(xiàn)，根據(jù)選取的管腔兩端的壓力，即冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端壓力（Pd）與冠狀動(dòng)脈近端壓力（Pa）的比值來(lái)計(jì)算QFR的數(shù)值［10］。QFR是評(píng)估心外膜血管段缺血的一個(gè)指標(biāo)，不能直接評(píng)估冠狀動(dòng)脈微循環(huán)。

1.2 IMRangio的測(cè)定

微循環(huán)阻力可以用微循環(huán)兩端的壓力差與微循環(huán)血流之比表示，當(dāng)靜脈端壓力低，近似為零，當(dāng)微循環(huán)血流約等于心外膜冠狀動(dòng)脈血流條件成立時(shí)，可以簡(jiǎn)化為心外膜（Pd）和心外膜血流的比，且心外膜血流速率與流經(jīng)固定距離的耗時(shí)成反比，即微循環(huán)阻力與心外膜（Pd）和指示劑平均通過(guò)時(shí)間（Tmean）的乘積成正比。該乘積可作為反映微循環(huán)阻力高低的指數(shù)，即IMR。臨床上通常采用冠狀動(dòng)脈內(nèi)熱稀釋技術(shù)測(cè)定IMR，即在基礎(chǔ)狀態(tài)和最大充血狀態(tài)下，分別向冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射3 ml室溫生理鹽水作為指示劑獲得相應(yīng)熱稀釋曲線(xiàn)，根據(jù)曲線(xiàn)記錄液體兩溫敏感受器之間的時(shí)間（Tmean）；導(dǎo)絲送達(dá)心外膜冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端，記錄壓力感受器讀數(shù)（Pd），即可得到IMR［12］。

2 IMRangio與IMR

2.1 相關(guān)性評(píng)估

在接受直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（p r i m a r y percutaneous coronary intervention，PPCI）的ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者中，IMR的評(píng)估可預(yù)測(cè)微血管損傷和左心室重構(gòu)的程度［14］。De Maria等［7］納入45例接受PPCI的STEMI患者。在支架置入前和PPCI完成時(shí)，測(cè)量梗死相關(guān)動(dòng)脈（infarction related artery，IRA）病變段的IMR。同時(shí)，留取充血期間兩幅投射角度≥25°的病變血管造影，以測(cè)量QFR并計(jì)算IMRangio。其中的15例患者，在非IRA中也測(cè)量了IMR和IMRangio。在總共92處病變中，IMR測(cè)量值與IMRangio計(jì)算值顯著相關(guān)（r=0.85，P＜0.001）。分別分析37個(gè)PPCI前的IRA（r=0.73，P＜0.001）、40個(gè)PPCI后的IRA（r=0.88，P＜0.001）及15個(gè)非IRA（r=0.64，P=0.009）病變時(shí)，IMR與IMRangio兩者均顯著相關(guān)。Scarsini等［6］在后續(xù)研究中入選了145例冠心病患者，包括STEMI 66例、非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征（non-ST-segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS）43例及穩(wěn)定性冠心?。╯table chronic coronary syndrome，CCS）36例，對(duì)其189支冠狀動(dòng)脈血管中進(jìn)行了246次基于壓力導(dǎo)絲的IMR測(cè)量，并測(cè)量QFR計(jì)算IMRangio，結(jié)果顯示，IMRangio與IMR顯著相關(guān)（總體r=0.78，P＜0.0001；STEMIr=0.85，P＜0.0001；NSTEACSr=0.72，P＜0.0001；CCSr=0.70，P＜0.0001）。Ai等［8］從三家中心入選了56例冠狀動(dòng)脈造影提示冠狀動(dòng)脈無(wú)顯著狹窄的心絞痛患者（ischemia with no obstructive CAD，INOCA），對(duì)其57支冠狀動(dòng)脈血管進(jìn)行了基于壓力導(dǎo)絲的IMR測(cè)量和IMRangio計(jì)算，結(jié)果顯示，IMR與IMRangio線(xiàn)性相關(guān)，IMRangio=0.590·IMR+13.4（r=0.746）。

2.2 IMRangio診斷性能

2019年歐洲心臟病學(xué)會(huì)慢性冠狀動(dòng)脈綜合征專(zhuān)家共識(shí)認(rèn)為IMR≥25 U是診斷CMD的標(biāo)準(zhǔn)之一［15］，而無(wú)動(dòng)脈粥樣硬化患者的IMR常小于25 U［16］。IMRangio在預(yù)測(cè)IMR≥25 U方面具有良好的診斷性能，受試者工作特征曲線(xiàn)分析顯示曲線(xiàn)下面積為0.919，最佳預(yù)測(cè)切點(diǎn)為IMRangio≥25 U（敏感度86.1%，特異度81.0%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值88.6%，陰性預(yù)測(cè)值77.3%，診斷準(zhǔn)確率84.2%）［8］。IMR＞40 U與心力衰竭再住院及死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［17］，且PPCI時(shí)IMR＞40 U與負(fù)性預(yù)后相關(guān)［18］。IMRangio在預(yù)測(cè)IMR＞40 U方面具有良好的診斷性能［7］，曲線(xiàn)下面積為0.96（95%CI0.92～1.00，P＜0.001），最佳預(yù)測(cè)切點(diǎn)為40 U（敏感度83.0%，特異度100%，陰性預(yù)測(cè)值90.2%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值96.8%，診斷準(zhǔn)確率92.4%）。Choi等［13］發(fā)現(xiàn)Angio-IMR與IMR相關(guān)性良好（r=0.778，P＜0.001），預(yù)測(cè)IMR＞40 U的敏感度、特異度、準(zhǔn)確性和曲線(xiàn)下面積分別為75.0%、84.2%、80.6%和0.899（95%CI0.786～0.949）。

3 IMRangio與微血管阻塞

對(duì)比劑延遲增強(qiáng)（late gadolinium enhancement，LGE）心臟核磁成像（cardiac magnetic resonance，CMR）通過(guò)釓對(duì)比劑流入及流出組織間隙過(guò)程中的對(duì)比度變化，對(duì)心肌組織定征，辨識(shí)CMD病理學(xué)進(jìn)程中的微循環(huán)阻塞（microvascular obstruction，MVO）和心肌內(nèi)出血［19］。MVO為L(zhǎng)GE中高增強(qiáng)區(qū)域內(nèi)的低信號(hào)區(qū)域，MVO＞左心室質(zhì)量的1.55%對(duì)預(yù)后有影響［20］。IMR能夠預(yù)測(cè)晚期MVO，且隨著IMR的增加，MVO指數(shù)增加［21］。在110例STEMI患者中，約三分之二患者的IMR與MVO一致［22］。49例接受PPCI的STEMI患者在出院前完善LGE，發(fā)現(xiàn)MVO＞1.55%的患者較≤1.55%的患者IMRangio（41.0 U比27.4 U，P=0.008）更高，使用IMRangio預(yù)測(cè)MVO＞1.55%的曲線(xiàn)下面積為0.76（95%CI0.61～0.91，P=0.007），具有可靠的診斷準(zhǔn)確性［6］。

4 NH-IMRangio

4.1 NH-IMRangio與IMR的相關(guān)性

測(cè)量 IMR的過(guò)程中需要注射藥物以達(dá)最大充血狀態(tài)，為評(píng)估冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的血管舒張能力及對(duì)藥物的反應(yīng)，Layland等［23］定義了一項(xiàng)描述冠狀動(dòng)脈微循環(huán)擴(kuò)張能力的指標(biāo)RRR（resistive reserve ratio），其計(jì)算方法為靜息狀態(tài)下的IMR/充血狀態(tài)下的IMR。該研究發(fā)現(xiàn)STEMI患者的RRR顯著低于穩(wěn)定型心絞痛患者或非ST段抬高型心肌梗死患者，表明其血管擴(kuò)張能力及對(duì)藥物反應(yīng)性更差。既然STEMI患者對(duì)腺苷等藥物擴(kuò)張反應(yīng)差，是否可以在非充血狀態(tài)下評(píng)估IMR？因此，Scarsini等［6］評(píng)估了NH-IMRangio與IMR的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)NH-IMRangio與IMR，在STEMI患者的IRA中顯著相關(guān)（r=0.64，P＜0.0001），在CCS患者中中度相關(guān)（r=0.33，P=0.018），在NSTE-ACS中無(wú)關(guān)（r=0.23，P=0.121）。在低RRR組（＜2.18）中，NH-IMRangio與IMR具有良好的相關(guān)性（r=0.66，P＜0.001），但在高RRR組中，兩者相關(guān)性較低（r=0.36，P＜0.001），而IMRangio與IMR在高、低RRR組中均保持良好的相關(guān)性。Kotronias等［24］在262例接受PPCI的STEMI患者中評(píng)估了NH-IMRangio（對(duì)比IMR＞40 U）對(duì)CMD的診斷效應(yīng)，曲線(xiàn)下面積為0.78（95%CI0.72～0.84，P＜0.0001），最佳切點(diǎn)為43 U。Tebaldi等［25］評(píng)估的A-IMR的曲線(xiàn)下面積為0.76（95%CI0.61～0.88，P=0.0003）。見(jiàn)表1。

表1 不同研究中基于冠狀動(dòng)脈造影測(cè)定的IMR（對(duì)比基于壓力導(dǎo)絲測(cè)定的IMR）的診斷效應(yīng)比較

4.2 NH-IMRangio與IMRangio的聯(lián)合評(píng)估

當(dāng)NH-IMRangio＜30 U時(shí)可排除IMR＞40 U，陰性預(yù)測(cè)值達(dá)92.3%；當(dāng)NH-IMRangio＞90 U時(shí)可確定IMR＞40 U，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值達(dá)93.3%。因此，可以使用NH-IMRangio與IMRangio聯(lián)合評(píng)估IMR，即僅對(duì)NH-IMRangio值為30～90 U的患者評(píng)估IMRangio，可減少62%的腺苷使用［6］。

5 無(wú)創(chuàng)評(píng)估CMD方法

除了基于壓力導(dǎo)絲的有創(chuàng)評(píng)估冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能方法，還可以通過(guò)無(wú)創(chuàng)方法（如核素、核磁、多普勒超聲等）來(lái)評(píng)估冠狀動(dòng)脈微血管擴(kuò)張功能，同時(shí)能夠相對(duì)準(zhǔn)確地測(cè)量心肌血流量（myocardial blood flow，MBF）。心臟正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像技術(shù)（positron emission tomography，PET）通過(guò)靜脈注射正電子示蹤劑對(duì)整體和局部心肌血流量進(jìn)行定量測(cè)量，示蹤劑由心肌細(xì)胞主動(dòng)提?。?3N-氨和82Rb等）或在心肌中擴(kuò)散（15O-水等），與血流量成比例。在CFR的測(cè)量中顯示出與冠狀動(dòng)脈多普勒導(dǎo)絲結(jié)果的高度相關(guān)性（r=0.82）［26］，但該技術(shù)存在空間分辨率低和輻射暴露等局限性。LGE-CMR使用釓作為對(duì)比劑測(cè)量MBF，可對(duì)整體和局部冠狀動(dòng)脈微血管擴(kuò)張功能評(píng)估，與冠狀動(dòng)脈多普勒導(dǎo)絲測(cè)定結(jié)果高度相關(guān)（r=0.86）［27］。與PET相比，CMR無(wú)輻射，具有更高的空間分辨率，但數(shù)據(jù)處理較為復(fù)雜，因使用釓對(duì)比劑也不適于嚴(yán)重腎病患者。心臟PET和CMR是非侵入性CFR測(cè)量的最可靠方法，但由于耗時(shí)長(zhǎng)、花費(fèi)高，影響其臨床大規(guī)模使用。心肌聲學(xué)造影技術(shù)（myocardial contrast echocardiography，MCE）使用超聲對(duì)比劑的分布來(lái)評(píng)估冠狀動(dòng)脈微循環(huán)灌注和MBF，其測(cè)定CFR與冠狀動(dòng)脈多普勒導(dǎo)絲結(jié)果高度相關(guān)（r=0.91）［28］。但到目前為止，該技術(shù)僅用于少數(shù)研究［29］。

6 小結(jié)

IMRangio是一種基于造影的無(wú)導(dǎo)絲IMR評(píng)估方法，是對(duì)基于壓力導(dǎo)線(xiàn)測(cè)量IMR的一種可行替代，能夠顯著簡(jiǎn)化冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能評(píng)估流程，且在STEMI、NSTE-ACS及CCS患者中均與IMR具有較高的一致性和良好的診斷性能。對(duì)于STEMI的IRA，可以使用NH-IMRangio與IMRangio聯(lián)合評(píng)估，節(jié)約評(píng)估時(shí)間，減少術(shù)中用藥。對(duì)于INOCA患者，IMRangio可以作為一種可靠的評(píng)估診斷手段。

這種微創(chuàng)、可靠的微血管測(cè)量技術(shù)在缺血性心臟病的血運(yùn)重建治療策略選擇中具有重要的臨床意義和應(yīng)用價(jià)值。此外，可能有助于推動(dòng)CMD治療手段的發(fā)展。目前該技術(shù)多集中在評(píng)估與壓力導(dǎo)絲測(cè)量的一致性，缺乏預(yù)后研究，且多應(yīng)用于STEMI患者，對(duì)于CCS患者證據(jù)有限。未來(lái)研究將會(huì)關(guān)注IMRangio與不良事件預(yù)后的相關(guān)性及INOCA人群的適用性等方向。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突