韓金寶 余夢楠 劉鋼 李廣 曹劍英 段煉 黃柳明

1 中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學中心兒科醫(yī)學部新生兒外科，北京 100700；2 出生缺陷防控關(guān)鍵技術(shù)國家工程實驗室，北京 100700；3兒童器官功能衰竭北京市重點實驗室，北京 100700

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是一種新生兒常見急腹癥，在早產(chǎn)兒和低出生體重兒中發(fā)病率較高。 約40%的新生兒NEC需要手術(shù)治療，且死亡風險高［1］。 目前，NEC 腸穿孔是手術(shù)治療的絕對指征，而腸未穿孔患兒的手術(shù)指征及手術(shù)時機尚存在爭議。 在經(jīng)典Bell 分期中，腸穿孔被列為ⅢB 期，是疾病最嚴重階段，治療結(jié)局差。 但臨床實踐中NEC 腸穿孔患兒手術(shù)治療后結(jié)局并不差于腸未穿孔患兒。 本研究旨在總結(jié)分析作者近10 年來采取手術(shù)治療的NEC 腸未穿孔與腸穿孔患兒的恢復情況及治療結(jié)局，為臨床醫(yī)生選擇NEC 手術(shù)干預及時機提供參考。

材料與方法

一、研究對象

以2009 年8 月至2019 年8 月中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學中心兒科醫(yī)學部新生兒外科實施手術(shù)治療的所有NEC 患兒為研究對象。 排除標準：①特發(fā)性腸穿孔及其他疾病所致繼發(fā)性腸壞死、腸穿孔； ②單純實施引流或局部修補的NEC； ③合并其他先天性消化道畸形及遺傳代謝性疾病。 NEC分期參考《實用新生兒學（第五版）》中“新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎修正Bell 分期標準”。

本研究共納入NEC 手術(shù)治療患兒237 例，其中男149 例，女88 例。 術(shù)前診斷腸未穿孔172 例，為腸未穿孔組，其中ⅡA 期14 例，ⅡB 期110 例，ⅢA期48 例［2］。 術(shù)前診斷腸穿孔65 例，按照Bell 分期為ⅢB 期，為腸穿孔組。

兩組患兒胎齡、出生體重、宮內(nèi)感染、合并動脈導管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）、術(shù)前白細胞計數(shù)及C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 術(shù)前膽汁淤積情況比較，腸未穿孔組132 例（132／172，76.7%），腸穿孔組38 例（38／65，58.5%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 術(shù)前血小板下降人數(shù)比較，腸未穿孔組146 例（146／172，84. 9%），腸穿孔組46 例（46／65，70.8%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表1。 本研究通過中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學中心倫理委員會審查并批準（編號：2021-97）。

表1 腸未穿孔組與腸穿孔組新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎患兒術(shù)前情況比較Table 1 Comparison of preoperative status of neonatal necrotizing enterocolitis between two groups

二、治療方法

腸穿孔組患兒于明確穿孔后6 h 內(nèi)完成手術(shù)治療，均采取腸切除腸造瘺術(shù)。

腸未穿孔組患兒手術(shù)指征如下： ①內(nèi)科保守治療無好轉(zhuǎn)，存在持續(xù)腹脹、明顯腹膜炎癥狀、腹壁靜脈曲張、腹壁皮膚顏色發(fā)紅等； ②Duke 腹部X 線評分（≥7 分）及立位腹平片提示存在明顯腸壁間積氣、門靜脈積氣及固定腸袢表現(xiàn)等指征之一［3］； ③七項代謝紊亂指標≥4 項，實驗室檢查存在感染指標變化（白細胞、血小板、CRP、血生化中結(jié)合膽紅素等）［4-5］； ④白細胞／血小板變化水平（取P≥0.55）為手術(shù)參考依據(jù)［6］。 腸未穿孔組中，136 例行腸切除+腸造瘺術(shù)，16 例行腸切除曠置后再次探查術(shù)，20 例行腸切除+腸吻合+腸造瘺術(shù)。

三、觀察指標

收集兩組患兒術(shù)中壞死腸管長度、術(shù)后病死率、術(shù)后嚴重并發(fā)癥情況（急性呼吸窘迫綜合征、顱內(nèi)出血、急性腎功能不全）、術(shù)后感染持續(xù)時間、腸外營養(yǎng)時間、腸內(nèi)營養(yǎng)時間、NICU 入住時間及呼吸機使用時間等。

四、統(tǒng)計學處理

采用SPSS 19.0 進行統(tǒng)計學分析，對于服從正態(tài)分布的計量資料采用±s表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不服從正態(tài)分布的計量資料采用M（Q1，Q3）表示，組間比較采用獨立樣本W(wǎng)ilcoxon秩和檢驗。 計數(shù)資料的組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、治療結(jié)局

腸未穿孔組治愈124 例（124／172，72.1%），死亡48 例（48／172，27. 9%）；腸穿孔組治愈48 例（48／65，73.8%），死亡17 例（17／65，26.2%）；差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 術(shù)后出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥情況：腸未穿孔組42 例（42／172，24.4%），腸穿孔組11 例（11／65，16. 9%），差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 兩組腸外營養(yǎng)時間、腸內(nèi)營養(yǎng)時間、NICU入住時間、呼吸機使用時間以及壞死腸管長度差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 詳見表2。

表2 腸未穿孔組與腸穿孔組新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎術(shù)后情況比較Table 2 Comparison of postoperative status of neonatal necrotizing enterocolitis between two groups

二、不同Bell 分期NEC 患兒死亡率情況

本研究237 例患兒按照Bell 分期，ⅡA 期14 例中死亡3 例（3／14，21.4%）； ⅡB 期110 例中死亡23 例（23／110，20.9%）；ⅢA 期48 例中死亡22 例（22／48，45.8%）；ⅢB 期（NEC 腸穿孔患兒）65 例中死亡17 例（17／65，26.2%）。 不同Bell 分期NEC 患兒死亡率比較，ⅢA 期患兒死亡率最高，詳見表3。

表3 不同Bell 分期NEC 患兒死亡率比較Table 3 Comparison of mortality in different Bell stages

討 論

NEC 的主要病理特征是小腸、結(jié)腸廣泛缺血壞死。 盡管目前治療技術(shù)不斷提高，但NEC 仍是嚴重威脅早產(chǎn)兒生命的胃腸道疾病［7］。 隨著圍產(chǎn)期醫(yī)學和兒科學的發(fā)展，越來越多的早產(chǎn)兒、極低出生體重兒得以存活，但NEC 發(fā)病率始終未見明顯下降［8］。 早期診斷、及時給予合理治療，是降低NEC病死率、提高存活率的關(guān)鍵［9］。 國內(nèi)外一些學者通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)，20%～60%的NEC 患兒需要接受手術(shù)治療［10-12］。

由于NEC 病情進展迅速，病死率始終排在新生兒監(jiān)護室第一位，一項多中心研究顯示，美國超低出生體重NEC 手術(shù)患兒8 935 例，病死率為35%［13］。 本研究納入的237 例手術(shù)患兒總病死率為27.4%（65／237），略低于國外文獻報道的平均水平。 目前腸穿孔仍是NEC 的絕對手術(shù)指征，對于腸未穿孔患兒的手術(shù)指征依然存在爭議，缺乏更加明確的手術(shù)時機評價體系。 關(guān)于手術(shù)前腸未穿孔和腸穿孔NEC 患兒的結(jié)局是否存在差異，國內(nèi)外尚缺少相關(guān)文獻報道。

分析本研究中腸未穿孔組NEC 患兒較腸穿孔組患兒病情嚴重的原因發(fā)現(xiàn)，術(shù)中壞死腸管長度可能是重要因素。 NEC 腸穿孔患兒由于局部腸管破裂穿孔，腸腔內(nèi)壓力釋放至腹腔內(nèi)，因而腸管壓力減輕，腸管局部缺血、水腫及壞死情況明顯得到改善，壞死近端腸管不至于持續(xù)處于高張力狀態(tài)，不會導致腸壁進一步缺血壞死，故腸管壞死不會持續(xù)發(fā)展；而腸未穿孔患兒情況相反，近端腸壁壓力明顯升高，導致腸壁進一步缺血缺氧，微血栓范圍擴大，壞死腸管持續(xù)延長并形成惡性循環(huán)。 此外，相比于腸穿孔患兒，腸未穿孔患兒因缺血腸管出現(xiàn)壞疽，導致更多毒素吸收入血，因而全身炎癥反應綜合征更嚴重，感染性休克更難糾正。 其病理過程類似于壞疽性闌尾炎和穿孔性闌尾炎，顯然壞疽性病變的病理生理改變更為嚴重。

臨床上腸未穿孔患兒往往由于手術(shù)指征不明確，手術(shù)時機的選擇多取決于外科醫(yī)生的認知，存在治療決策上的個體差異。 Gfroerer 等［14］在對57例超低出生體重NEC 患兒手術(shù)時發(fā)現(xiàn)，早期剖腹手術(shù)治療超低出生體重兒NEC 安全、有效。 目前對于腸未穿孔NEC 的手術(shù)指征國際上缺乏共識或指南可以參考，用于指導腸未穿孔NEC 手術(shù)決策的方法主要包括Duke 腹部X 線評分（Duke abdominal assessment scale，DAAS）及七項代謝紊亂（seven clinical metrics of metabolic derangement，MD7）發(fā)生頻數(shù)這兩個評價體系。 我們之前的研究也提示，血白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)和C 反應蛋白水平這一組合指標可作為早期腸未穿孔的新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的手術(shù)指征參考。 但在臨床實踐中還需要納入胎齡、體重、感染程度、異常細菌定植、腸道喂養(yǎng)情況、炎癥介質(zhì)釋放情況、有無影響腸道循環(huán)的心臟畸形等諸多因素綜合考量。 但以上用于判斷手術(shù)指征的方法證據(jù)等級還很不足，需要更多大樣本、多中心循證醫(yī)學證據(jù)來驗證。

Bell 分期是目前被廣泛接受、用以反映NEC 嚴重程度的分期方式，臨床醫(yī)生通常根據(jù)Bell 分期選擇治療方式；Ⅰ期可予內(nèi)科治療，Ⅱ期和Ⅲ期可能需要手術(shù)治療，但具體手術(shù)指征及手術(shù)時機一直存在爭議。 早期手術(shù)干預對于改善患兒的預后有一定幫助［15］。 依據(jù)Bell 分期標準，NEC 腸穿孔為ⅢB期，被認為病情更加嚴重。 但從臨床觀察來看，需要手術(shù)的NEC 患兒中腸未穿孔者往往病情進展更快，出現(xiàn)感染性休克等嚴重并發(fā)癥更早。 若過分依賴Bell 分期，一味地認為只有存在腸穿孔才考慮手術(shù)，則這些患兒將錯過適宜的手術(shù)時機，導致嚴重不良預后。

本研究發(fā)現(xiàn)，需要手術(shù)的腸未穿孔NEC 患兒中，ⅡA 期占5. 9%、ⅡB 期占46. 4%、ⅢA 期占20.3%，而腸穿孔患兒均為ⅢB 期，占27.4%。 腸穿孔與未穿孔NEC 患兒的病死率接近（27.9%比26.2%）。 按Bell 分期情況分析病死率，ⅢA 期的病死 率 最 高（45. 8%）， 其 余 依 次 為： ⅡA 期（21.4%）、ⅡB 期（20.9%）、ⅢB 期（26.1%）。

本研究中，腸穿孔組與腸未穿孔組NEC 患兒術(shù)前胎齡、出生體重、合并宮內(nèi)感染及心臟畸形、血白細胞計數(shù)及CRP 指標等差異均無統(tǒng)計學意義。 但分析兩組患兒術(shù)后恢復過程發(fā)現(xiàn)，腸未穿孔組患兒腸外營養(yǎng)時間、腸內(nèi)營養(yǎng)時間、NICU 入住時間、呼吸機使用時間、壞死腸管長度等，較腸穿孔組更長，提示腸未穿孔組患兒術(shù)后恢復更慢。 盡管在患兒未發(fā)生腸穿孔時就及時進行了手術(shù)干預，但術(shù)后恢復仍然需要更長時間。 因此我們認為，腸未穿孔NEC 患兒病情可能較腸穿孔NEC 患兒更嚴重。

綜上所述，腸未穿孔NEC 患兒容易出現(xiàn)更多腸管壞死，其病死率可能不低于腸穿孔NEC，且術(shù)后恢復需要更長時間，臨床對于需要手術(shù)干預的NEC患兒的病情評估與Bell 分期可能不一定完全符合，應提高對腸未穿孔NEC 患兒的重視，探索更合適的腸未穿孔NEC 手術(shù)指征，以改善患兒預后。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明文獻檢索韓金寶、曹劍英、李廣，論文調(diào)查設(shè)計為韓金寶、黃柳明、劉鋼，數(shù)據(jù)收集與分析為韓金寶、余夢楠、段煉、曹劍英、李廣，論文結(jié)果撰寫為韓金寶、黃柳明，論文討論分析為韓金寶、黃柳明、劉鋼