吳娟 蘇吉梅 葉笑味 徐衛(wèi)群

1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院口腔科 國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，杭州 310052；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院血液科 國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，杭州310052

血友病假性腫瘤（hemophilic pseudotumor，HP）是血友病一種嚴(yán)重的并發(fā)癥，最早由Stalker于1918 年報(bào)道，發(fā)病率約為血友病患者的1%～2%。該病發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，其特征是反復(fù)出血引起慢性、包裹性、生長(zhǎng)緩慢的血腫，最常發(fā)生在股骨、脛骨、盆骨、髂骨[1]，較少發(fā)生在顱骨或頜骨。本文報(bào)道1 例11 歲男性血友病A 型患者右下頜骨HP，通過單純凝血因子Ⅷ替代治療痊愈，隨訪10年無(wú)復(fù)發(fā)。

1 病例報(bào)告

1.1 病例資料

患 者，男性，11 歲6 個(gè)月，2011 年3 月12 日因“右下后牙牙齦出血1 周，加重1 d”就診于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院口腔科?；純貉巡病史（凝血因子Ⅷ活性1.1%），1 周前右下后牙牙齦無(wú)明顯誘因出血，當(dāng)?shù)赜枰阅蜃英a(bǔ)充治療后好轉(zhuǎn)，1 d 前用右下后牙咬山核桃后出血不止。否認(rèn)家族其他遺傳病及傳染病史。

臨床檢查：身高141.5 cm，體重30 kg，雙側(cè)面部基本對(duì)稱，無(wú)明顯腫脹，口內(nèi)檢查：46 牙無(wú)明顯齲壞，松動(dòng)Ⅲ度，頰側(cè)牙齦無(wú)明顯紅腫，舌側(cè)牙齦區(qū)紫黑色凝血塊，滲血明顯，47牙未萌。

血常規(guī)檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)8.35×109·L?1，血紅蛋白95 g·L?1，活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）113.2 s（正常對(duì)照25.1 s），凝血因子Ⅷ活性1.1%（正常對(duì)照104.2%）。

全景片檢查：46 牙根周及根尖區(qū)見牙槽骨廣泛性低密度影，呈囊狀，大小約20.0 mm×30.0 mm，病變范圍由46 牙根尖區(qū)波及47 牙近中根，向下延伸至下頜骨下緣，46 牙近遠(yuǎn)中牙槽骨吸收至根中二分之一；47 牙牙根發(fā)育1/3，根尖孔未閉（圖1）。

圖1 初次就診全景片F(xiàn)ig 1 Panoramic radiograph of the first visit

初步診斷：1）血友病A（中度）；2）右下頜骨HP？

1.2 治療

靜脈推注Ⅷ因子400 IU，去除口內(nèi)凝血塊，凝血酶粉棉球壓迫止血。囑進(jìn)行牙科錐形束CT（cone beam computed tomography，CBCT）進(jìn)一步檢查，患者未執(zhí)行，自行用Ⅷ因子400 IU（每日一次靜推），連續(xù)用2 d后，牙齦不出血。

半月后患者口腔再次出血不止。臨床檢查：右下頜體部稍腫脹，口內(nèi)見46 牙Ⅲ度松動(dòng)，頰側(cè)牙齦膨隆，舌側(cè)牙齦見紫黑色不良凝血塊，滲血明顯，CBCT 提示46 牙根周及根尖區(qū)見大小約為24.8 mm×28.8 mm 低密度影，波及47 牙近中根，皮質(zhì)破裂，頰舌側(cè)骨板不連續(xù)，下頜骨下緣尚存（圖2）。給予Ⅷ因子400 IU 每日一次靜推，連續(xù)1周，右下面部腫脹消退，46 牙松動(dòng)略好轉(zhuǎn)，頰側(cè)牙齦腫脹消退，無(wú)出血，建議手術(shù)治療，患兒家長(zhǎng)擔(dān)心出血問題，拒絕手術(shù)，電話隨訪，患者口腔無(wú)異常表現(xiàn)。

圖2 患者口腔頜面CBCT示右下頜骨頰舌側(cè)骨板均有溶骨性破壞，大小約24.8 mm×28.8 mmFig 2 CBCT showing a radiolucent lesion (about 24.8 mm×28.8 mm in size) of the right mandible with marked expansion of buccal and lin‐gual cortices

2 年半后復(fù)診。臨床檢查：雙側(cè)頜面部對(duì)稱，口內(nèi)46 牙無(wú)松動(dòng)，47 牙萌出無(wú)松動(dòng)，牙齦無(wú)異常（圖3 左）。全景片示：右下頜骨骨質(zhì)影像密度均勻，46 牙根尖區(qū)低密度影像消失，47 牙近中根發(fā)育不良，根尖二分之一形態(tài)不完整（圖3 右）。追問病史，患者近2年半期間平均每半年會(huì)因腳踝或大腿腫脹、血尿、腹痛等原因進(jìn)行Ⅷ因子替代治療，共用5 次（每次400 IU）。囑半年定期復(fù)查。患者未如約復(fù)診，電話隨訪，口腔無(wú)異常表現(xiàn)。

圖3 2.5年后口內(nèi)照及全景片F(xiàn)ig 3 Intraoral photograph and panoramic radiograph after 2.5 years

10 年后復(fù)診。臨床檢查：雙側(cè)面部對(duì)稱，口內(nèi)檢查46、47牙無(wú)松動(dòng)、牙齦無(wú)異常。全景片示：右下頜骨骨質(zhì)影像密度均勻，原低密度影像消失，47 牙近中根短小，根尖二分之一根管閉鎖，48 牙近中水平阻生（圖4）。

圖4 10年后全景片F(xiàn)ig 4 Panoramic radiograph after 10 years

2 討論

HP 是血友病的一種罕見而嚴(yán)重的并發(fā)癥，治療不當(dāng)易導(dǎo)致出血、骨破壞、瘺管形成、功能喪失，嚴(yán)重者甚至死亡[1]。HP 臨床表現(xiàn)多為慢性、無(wú)痛、擴(kuò)張的囊性包塊，其纖維膜含有豐富血管，提示有繼續(xù)增長(zhǎng)的趨勢(shì)[1-3]，但缺乏特征性臨床表現(xiàn)，易被誤診或漏診。盲目活檢或手術(shù)可能會(huì)造成感染、出血甚至危及生命。部分較小的HP 可無(wú)癥狀，并在幾年內(nèi)自行消失；部分HP 前期無(wú)任何癥狀，幾十年沒有變化然后突然迅速生長(zhǎng)，導(dǎo)致疼痛、出血或功能障礙[4]。根據(jù)發(fā)生的部位不同HP 可分為肌間型、骨膜下型和骨內(nèi)型，其中下頜骨HP多為骨內(nèi)型[5]。下頜骨HP在臨床上多表現(xiàn)為頜面部無(wú)痛性腫脹及口內(nèi)出血；在X 線上通常表現(xiàn)為膨脹性、囊狀、侵蝕性破壞或壓迫改變，出血量少時(shí)以單囊狀或多囊狀破壞為主，出血量多時(shí)以膨脹性破壞為主，骨皮質(zhì)變薄，甚至吸收消失，形成軟組織腫塊[6]；隨著時(shí)間的推移，可以看到鈣化和反應(yīng)性周圍骨增生[3]。本病例臨床上表現(xiàn)為右下第一磨牙松動(dòng)、出血，右下頜部出現(xiàn)腫脹，X 線表現(xiàn)為下頜骨侵蝕性囊狀破壞，CBCT提示下頜骨頰舌側(cè)骨皮質(zhì)有吸收破壞，結(jié)合患者的多年血友病病史作出診斷。類似骨破壞要與中央巨細(xì)胞病變、動(dòng)脈瘤性骨囊腫、骨化纖維瘤、硬纖維瘤和其他可能發(fā)生在頜骨的良惡性軟組織腫瘤以及頜骨囊腫相鑒別[3-4,7]。本病例凝血因子替代治療后骨破壞修復(fù)，也證實(shí)了HP 的診斷。此外，HP 病理切片可見肉芽組織、含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞、纖維蛋白—白細(xì)胞物質(zhì)和巨細(xì)胞等[4]，可輔助確診。

發(fā)生于下頜骨的HP 病變較少見，目前為止查到的中英文文獻(xiàn)報(bào)道有29 例[3,5,8-28]，加上本病例共30 例，發(fā)病年齡在1 歲4 個(gè)月～34 歲之間，平均年齡10.8 歲；其中A 型25 例，B 型5 例；重度10 例，中度7例，輕度10例，未明確分度者3例；有外傷史者10 例，拔牙史者3 例；手術(shù)治療21 例，單純凝血因子替代治療4 例，栓塞治療2 例，拔牙引流、栓塞治療及抽吸減壓各1例。未查到有關(guān)下頜骨HP影響牙根發(fā)育病例。

目前，牙根發(fā)育異常的病因主要包括遺傳因素、全身性疾病、放化療、外傷、年輕恒牙牙髓病變等。本病例患者既往體健，頜面部無(wú)外傷史，HP發(fā)病時(shí)47牙發(fā)育至Ⅵ期，骨破壞波及其近中根區(qū)，導(dǎo)致近中根發(fā)育停止，對(duì)側(cè)37 牙牙根發(fā)育正常。因此，筆者推測(cè)47 牙近中根發(fā)育停止可能與該部位HP有關(guān)。

目前HP 尚無(wú)規(guī)范的最佳治療方案，臨床醫(yī)生需要根據(jù)患者的年齡、病變位置、凝血因子水平以及可操作性制定個(gè)性化治療方案。對(duì)發(fā)生于下頜骨的HP，主要的治療方案有手術(shù)治療、單純替代治療、無(wú)水乙醇栓塞術(shù)[21]、拔牙引流術(shù)[28]、放療[29]等。手術(shù)治療目前仍是頜骨HP 的主要治療手段，但術(shù)后感染率較高且有致命性出血可能，圍手術(shù)期需要充足凝血因子維持，需要多學(xué)科協(xié)作治療，文獻(xiàn)[3,9-12,14-16,18-20,22-25,27]報(bào)道下頜骨HP 手術(shù)治療者有21 例，平均隨訪時(shí)間約3.5年，治療后無(wú)復(fù)發(fā)。栓塞治療被認(rèn)為是一種術(shù)前優(yōu)化方案[2]。放療可用于難以進(jìn)行手術(shù)的病變部位，以及存在凝血因子抑制物或年齡較小的患者[30]。目前關(guān)于下頜骨HP 單純凝血因子治療病例較少，Brook 等[13]報(bào)道1 例16 個(gè)月齡重度血友病A 患者雙側(cè)下頜骨HP，經(jīng)持續(xù)單純凝血因子替代治療2 月，下頜骨腫脹明顯消退，1 年后復(fù)查下頜骨腫脹基本消退，破壞骨組織已修復(fù)。Doyle 等[2]通過回顧35 年間105 篇關(guān)于其他部位血友病假性腫瘤文獻(xiàn)，其中有29例早期診斷為HP的患者采用單純凝血因子替代治療，部分病例得到控制甚至痊愈，另外一部分病例無(wú)反應(yīng)或病情繼續(xù)進(jìn)展。此外，Caviglia 等[30]提出，針對(duì)無(wú)器官損害或骨損傷的早期診斷的HP并伴有抑制物的患者，治療前可進(jìn)行一段時(shí)間的凝血因子替代治療與反應(yīng)評(píng)估，可先進(jìn)行6周持續(xù)的單純凝血因子替代治療，6周后進(jìn)行影像學(xué)檢查評(píng)估，如果HP 縮小范圍小于50%，則應(yīng)考慮手術(shù)治療；如果縮小范圍大于50%，則可以繼續(xù)單純凝血因子治療。本病例患者因右下后牙區(qū)反復(fù)出血給予凝血因子Ⅷ替代治療后止血，因患者拒絕手術(shù)且后續(xù)無(wú)出血，因此沒有再進(jìn)行其他的治療。2 年半后復(fù)查X 線片HP 完全消失，隨訪10 年未見復(fù)發(fā)。因此，對(duì)于發(fā)生于頜骨的HP，尤其HP 范圍不是特別大、無(wú)明顯功能障礙及無(wú)反復(fù)大出血者，可以先嘗試單純的凝血因子替代治療，如果能控制出血，可繼續(xù)觀察直至HP 自行吸收；如果腫脹控制不明顯或有反復(fù)出血再考慮手術(shù)或其他治療方法。但是如果患者出現(xiàn)進(jìn)行性假性腫瘤增大、自發(fā)性穿孔、壓迫周圍神經(jīng)血管時(shí)，應(yīng)及時(shí)考慮手術(shù)治療。

綜上所述，雖然頜骨血友病假性腫瘤尚無(wú)統(tǒng)一治療方案，針對(duì)早期血友病假性腫瘤，充足的凝血因子替代治療是值得嘗試的，而且凝血因子替代治療后應(yīng)等待足夠長(zhǎng)的時(shí)間，來(lái)確定腫物是否縮小以及是否需要進(jìn)一步嘗試其他的治療方法，此外口腔科醫(yī)生尤其是兒童口腔科、頜面外科醫(yī)生應(yīng)提高對(duì)血友病假性腫瘤的認(rèn)識(shí)，盡量做到早期識(shí)別，及時(shí)管理并制定個(gè)性化治療方案，從而減少并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者的生活質(zhì)量。

利益沖突聲明：作者聲明本文無(wú)利益沖突。