張洪岐， 馬 沖， 劉 穎

(1.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所， 北京 100700；2.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥防治艾滋病研究中心， 北京 100700)

獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immune deficiency syndrome,AIDS)即艾滋病，由感染艾滋病病毒(human immunodeficiency virus,HIV)引起。有研究表明，在接受高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(antiretroviral therapy,ART)治療4周后，病人出現(xiàn)血脂升高的情況[1]，接受抗病毒方案治療的患者，其脂肪代謝綜合征的平均發(fā)病率高達(dá)50%[2]。核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(nucleotide reverse transcriptase inhibitors,NRTIs)、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTIs)、蛋白酶抑制劑(protease inhibitors,PIs)等抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物有升高血脂的副作用[3]，HIV/AIDS高脂血癥人群有更高的心血管疾病患病率[4]。西醫(yī)通過臨床調(diào)整抗病毒藥物應(yīng)用種類、應(yīng)用降脂藥以治療ART后高脂血癥，他汀類降脂藥雖降脂效果顯著，但其與蛋白酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用會(huì)增加橫紋肌溶解癥等不良反應(yīng)的發(fā)生率，許多抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物對(duì)他汀類藥物的主要代謝途徑有抑制或誘導(dǎo)作用[5]，長(zhǎng)期使用貝特類降脂藥能夠引起腎功能下降和轉(zhuǎn)氨酶升高[6]。中醫(yī)學(xué)尚無高脂血癥病名，但傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為高脂血癥病位屬肝、脾、腎，其病因病機(jī)屬于“痰濁”“血瘀”范疇[7]，臨床多采取化痰、祛瘀的治法組方辨證治療高脂血癥。臨床研究發(fā)現(xiàn)，柴胡桂枝干姜湯合當(dāng)歸芍藥散加減[8]、血脂康[9]中藥復(fù)方干預(yù)治療高脂血癥患者后降血脂效果明顯；此外，實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，中藥提取物人參皂苷、人參多糖、黃連素等有很好的降脂作用[10]。鑒于目前中醫(yī)治療艾滋病ART后高脂血癥方面缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，因此對(duì)中醫(yī)治療ART后高脂血癥進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為進(jìn)一步的臨床研究提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊、PubMed、Embase、Cochrane圖書館等中英文數(shù)據(jù)庫公開發(fā)表的中醫(yī)治療ART后高脂血癥的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為建庫至2021年7月。中文檢索詞包括“獲得性免疫缺陷綜合征”“人類免疫缺陷病毒”“高脂血癥”“中醫(yī)藥”，英文檢索詞主要包括“HIV”“AIDS”“Hyperlipidemia”“Traditional Chinese Medicine”；英文數(shù)據(jù)庫檢索使用MeSH主題詞，在題目與摘要中檢索，語種限制為中文與英文。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)；研究對(duì)象為HIV抗體陽性，已接受ART治療的高脂血癥患者，對(duì)性別與種族不設(shè)限制；研究對(duì)象繼續(xù)使用參與研究前的ART治療方案；研究有明確的HIV/AIDS及高脂血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；干預(yù)措施中，試驗(yàn)組中醫(yī)治療包括單味藥、中藥制劑、中藥顆粒劑、復(fù)方湯劑等，對(duì)照組為安慰劑或血脂康或非諾貝特膠囊治療，不限制2組的療程與劑量；結(jié)局指標(biāo)中必備指標(biāo)包括總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL -C)、低密度脂蛋白(Low-Density Lipoprotein Cholesterol,LDL -C)，非必備指標(biāo)包括中醫(yī)癥狀有效率。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整；研究設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.4.1 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由兩位研究者獨(dú)立利用EndNote X9軟件對(duì)檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選；閱讀標(biāo)題、摘要進(jìn)行初篩，之后閱讀全文將不符合要求的文獻(xiàn)剔除，確定最終納入文獻(xiàn)，如意見不一由第三位研究者進(jìn)行裁決。利用Excel對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取并交叉核對(duì)，提取信息主要包括第一作者、發(fā)表年份、研究的樣本量、診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施、療程、療效指標(biāo)及評(píng)估時(shí)間等。

1.4.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 兩位研究者采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)中的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具”進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法實(shí)施、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告以及其他偏倚，每項(xiàng)均可評(píng)為“偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定”“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)”，通過RevMan5.4.1軟件進(jìn)行圖形化展示。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan5.4進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，主要包括異質(zhì)性評(píng)價(jià)。若P≥0.1，I2≤50%，表示結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P≤0.1，I2≥50%，表示結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。異質(zhì)性較大時(shí)進(jìn)行亞組分析或敏感性分析，對(duì)不符合分析要求研究的結(jié)果進(jìn)行一般的統(tǒng)計(jì)描述并合并統(tǒng)計(jì)量。二分類變量使用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)進(jìn)行合并，連續(xù)性變量使用加權(quán)均數(shù)差(mean difference, MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)表示，不同研究間測(cè)量單位相同、均數(shù)差異不大時(shí)使用MD，測(cè)量單位不同、均數(shù)差異較大時(shí)使用SMD，合并統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)。95%可信區(qū)間(95% confidence interval，95%CI)進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)并進(jìn)行偏倚評(píng)價(jià)。若結(jié)局指標(biāo)所納入文獻(xiàn)>10篇，可用漏斗圖(Funnel plots)評(píng)估有無發(fā)表偏倚存在。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索文獻(xiàn)64篇(中文64篇，英文0篇)，重復(fù)文獻(xiàn)5篇；初步閱讀標(biāo)題和摘要剔除30篇重復(fù)和不相關(guān)文獻(xiàn)；閱讀全文、交叉核對(duì)后剔除21篇因研究類型等原因不相關(guān)的文獻(xiàn)，最終確定符合納入標(biāo)準(zhǔn)的8篇RCT研究，均為中文文獻(xiàn)，8篇[2，3，4,6,11，12，13，14]研究報(bào)告共計(jì)包括656名受試者(見圖1表1)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)基本特征比較

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

共納入8[2，3，4,6,11，12，13，14]項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(結(jié)果見表2、圖2、3)，其中2篇[4,14]文獻(xiàn)質(zhì)量較高，其余6篇質(zhì)量較低。

表2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)比較

圖2 對(duì)納入研究中產(chǎn)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目所占百分比判斷比較

圖3 對(duì)納入研究中每個(gè)偏倚風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目的判斷

2.3 結(jié)局指標(biāo)分析結(jié)果

2.3.1 TC 對(duì)6項(xiàng)[3，4,11，12，13，14]研究治療12周后TC變化情況進(jìn)行分析，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.81，I2=0%)，提示各項(xiàng)研究間具有同質(zhì)性(I2≤50%，P≥0.10)，采用固定效應(yīng)分析模型。合并效應(yīng)量MD=0.22，95%CI=[-0.04,0.48 ],合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)(Z=1.68,P=0.09>0.05)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

對(duì)4項(xiàng)[2，3，4,14]研究治療24周后TC變化的情況進(jìn)行分析，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.88，I2=0%)，提示各項(xiàng)研究間具有同質(zhì)性(I2≤50%，P≥0.10)，采用固定效應(yīng)分析模型。合并效應(yīng)量MD= 0.03，95%CI=[-0.18,0.25],合并效應(yīng)量檢驗(yàn)(Z=0.29,P=0.77>0.05)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.2 TG 對(duì)6項(xiàng)[3，4,11，12，13，14]研究治療12周后TG變化情況進(jìn)行分析，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.78，I2=0%)，提示各項(xiàng)研究間具有同質(zhì)性(I2≤50%，P≥0.10)，采用固定效應(yīng)分析模型。合并效應(yīng)量MD= -0.10，95%CI=[-0.51,0.31],合并效應(yīng)量檢驗(yàn)(Z=0.49,P=0.63>0.05)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

對(duì)4項(xiàng)[2，3，4,14]研究治療24周后TG變化情況進(jìn)行分析，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.09，I2=53%)，提示各項(xiàng)研究間具有異質(zhì)性(I2≤50%，P≥0.10)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量MD=-0.67，95%CI=[-1.16,-0.18]，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)(Z=2.70,P=0.007<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)意義。提示試驗(yàn)組治療24周后TG治療效果試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，且4項(xiàng)研究均采用降脂顆粒治療(見圖4)。

圖4 降脂顆粒治療24周后TG變化情況比較

2.3.3 HDL-C 對(duì)7項(xiàng)[3，4,6,11，12，13，14]研究治療12周后HDL-C變化情況進(jìn)行分析，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn)(P<0.00001，I2=83%)，提示各項(xiàng)研究間具有高度異質(zhì)性(I2≤50%，P≥0.10)，剔除質(zhì)量相對(duì)較差的文獻(xiàn)[3，4]后重新進(jìn)行分析。經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.37，I2=6%)，提示各項(xiàng)研究間具有同質(zhì)性(I2≤50%，P≥0.10)，采用固定效應(yīng)分析模型。合并效應(yīng)量MD= 0.04，95%CI=[-0.01,0.09],合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)(Z=1.62,P=0.10>0.05)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

對(duì)4項(xiàng)[2，3，4,14]研究治療24周后HDL-C變化情況進(jìn)行分析，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.38，I2=2%)，提示各項(xiàng)研究間具有同質(zhì)性(I2≤50%，P≥0.10)，采用固定效應(yīng)分析模型。合并效應(yīng)量MD= 0.08，95%CI=[0.03,0.13],合并效應(yīng)量檢驗(yàn)(Z=3.19,P=0.001<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示試驗(yàn)組中醫(yī)治療24周后，HDL-C治療效果優(yōu)于對(duì)照組(見圖5)。

圖5 降脂顆粒治療24周后 HDL-C變化情況比較

2.3.4 LDL-C 對(duì)7項(xiàng)[3，4,6,11，12，13，14]研究治療12周后LDL-C變化情況分析結(jié)果顯示，其異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.28，I2=20%)，提示各項(xiàng)研究間具有同質(zhì)性(I2≤50%，P≥0.10)，采用固定效應(yīng)分析模型。合并效應(yīng)量MD=0.10，95%CI=[-0.05,0.24 ],合并效應(yīng)量檢驗(yàn)(Z=1.26,P=0.21>0.05)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

對(duì)4項(xiàng)[2，3，4,14]研究治療24周后LDL-C變化情況進(jìn)行分析，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.50，I2=0%)，提示各項(xiàng)研究間具有同質(zhì)性(I2≤50%，P≥0.10)，采用固定效應(yīng)分析模型。合并效應(yīng)量MD=0.07，95%CI=[-0.09,0.23 ],合并效應(yīng)量檢驗(yàn)(Z=0.86,P=0.39>0.05)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.5 中醫(yī)癥狀有效率 2項(xiàng)[3，4]研究指標(biāo)描述了中醫(yī)癥狀有效率前后的變化，共納入98名受試者，對(duì)治療24周后中醫(yī)證候有效率分析，其異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.13，I2=57%)，提示各項(xiàng)研究間具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。RR=2.12，95%CI=[1.04,4.35]，P=0.04<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示試驗(yàn)組治療24周后，其中醫(yī)癥狀改善優(yōu)于對(duì)照組(見圖6)。

圖6 中醫(yī)癥狀有效率森林圖

3 討論

根據(jù)分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)治療艾滋病患者ART后高脂血癥24周，對(duì)TG、HDL-C、中醫(yī)癥狀有效率治療效果比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢哉J(rèn)為，試驗(yàn)組治療效果優(yōu)于對(duì)照組，試驗(yàn)組干預(yù)措施中都含有降脂顆粒，認(rèn)為中醫(yī)治療在降低TG、升高HDL-C、改善中醫(yī)癥狀方面有所療效。對(duì)于接受ART治療后以TG升高、HDL-C降低的高脂血癥患者，可選用降脂顆粒長(zhǎng)時(shí)間干預(yù)治療。

本次研究的局限性：①納入文獻(xiàn)數(shù)量少，質(zhì)量高的文獻(xiàn)也少，部分研究納入患者過少；②隨機(jī)序列產(chǎn)生和分配隱藏、盲法未詳盡描述，未使用安慰劑的研究，無法確定其盲法的實(shí)施性；③中醫(yī)療效判定標(biāo)準(zhǔn)存在差異，未來需要有完善、標(biāo)準(zhǔn)的中醫(yī)療效判定標(biāo)準(zhǔn)；④有研究未描述基線情況[11，12，13]；⑤有研究根據(jù)試驗(yàn)組、對(duì)照組數(shù)據(jù)的不同分布形式采取不同的統(tǒng)計(jì)描述[6]；⑥干預(yù)措施存在差異；⑦療程不統(tǒng)一。

ART療法中常用藥物NRTIs、PIs，長(zhǎng)期使用會(huì)引起HIV/AIDS患者脂代謝紊亂，是最常見的毒副作用[15]。常見的脂代謝紊亂包括脂肪重新分布、高脂血癥、胰島素抵抗。研究發(fā)現(xiàn)，艾滋病ART后高脂血癥患者以高TG、高TC為特點(diǎn)且最為常見[16]。西藥用于調(diào)節(jié)脂代謝的西藥以他汀類藥物最為常用，但其可能導(dǎo)致肌肉疼痛、炎癥、橫紋肌溶解等不良反應(yīng)[17]，與抗病毒藥物聯(lián)合應(yīng)用會(huì)互相影響，可導(dǎo)致藥物劑量難以控制、藥物毒副作用增加[4]。采取中醫(yī)干預(yù)治療艾滋病抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法后的高脂血癥更具有優(yōu)勢(shì)，中藥作用靶點(diǎn)多、作用廣泛、非單一調(diào)節(jié)一個(gè)臨床指標(biāo)，具有整體調(diào)節(jié)作用。根據(jù)患者體質(zhì)辨證用藥特點(diǎn)，能夠改善患者中醫(yī)癥狀體征，更好地提高患者生活質(zhì)量和治療依從性。研究表明，中成藥血脂康治療高脂血癥效果優(yōu)于他汀類[18]；丹田降脂丸、脂康顆粒聯(lián)合他汀類調(diào)節(jié)血脂療效顯著[19]；活血降脂湯聯(lián)合辛伐他汀治療高脂血癥不會(huì)增加患者不良反應(yīng)[20]。結(jié)合現(xiàn)代藥理研究和分子生物學(xué)，挖掘具有有效降脂作用的單味藥、中藥復(fù)方湯劑中的作用機(jī)制和單一有效成分，山楂中山楂黃酮[21]、黃芪多糖、當(dāng)歸揮發(fā)油[22]、烏藥醇提取物[23]等中藥成分有調(diào)節(jié)血脂的作用；大黃炮制品中以九蒸九曬大黃的降血脂藥效最強(qiáng)[24]；孟嘉偉等研究發(fā)現(xiàn)，其課題組前期專利化瘀祛痰方防治高脂血癥的作用機(jī)制，是通過調(diào)控Lnc-NEAT1、miR-27b、PPARγ、LXR等基因表達(dá)水平發(fā)揮作用[25]。中醫(yī)認(rèn)為血脂屬于膏脂范疇，脾胃化生人體精微、膏脂堆積、脂代謝紊亂的發(fā)病機(jī)制與五臟都有著相關(guān)性[26]，不能局限于肝、脾、腎三臟的治療研究。

本研究干預(yù)措施中的降脂顆粒主要由半夏、澤瀉、茵陳、淫羊藿、黃芪、川芎、郁金、赤芍等藥物組成，既往研究有補(bǔ)腎、化痰、祛瘀、健脾的功效，降脂顆粒聯(lián)合ART治療HIV/AIDS高脂血癥患者，可改善TG水平[3]。中醫(yī)藥臨床治療安全性高、不良反應(yīng)少、作用靶點(diǎn)多、療效全面，建議開展長(zhǎng)時(shí)間、多中心、高質(zhì)量、大樣本的臨床RCT試驗(yàn)，充分證實(shí)中醫(yī)治療艾滋病ART后高脂血癥患者的療效性和準(zhǔn)確性。