王富申，劉秋禮，楊 新，張 軍，張 堯，蘭衛(wèi)華，王洛夫，江 軍

400042 重慶，陸軍特色醫(yī)學(xué)中心：泌尿外科1，病理科2

上尿路尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma，UTUC)是發(fā)生于腎盂或輸尿管尿路上皮的惡性腫瘤中最常見的一種病理類型，在歐美人群中其發(fā)病率占所有尿路上皮癌的5%～10%；而在國人中占9.3%～29.9%。雖然UTUC比膀胱癌發(fā)病率低，但由于其發(fā)生于腎盂或輸尿管的狹小腔道內(nèi)，加之部分病例又缺乏典型臨床表現(xiàn)，增加了UTUC發(fā)病早期的隱匿性，容易被忽視或漏診，導(dǎo)致在初次診斷時(shí)的臨床分期比膀胱癌晚，54.0%～65.9%已發(fā)展為肌層浸潤階段，手術(shù)治療后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高，影響患者長期生存。因此，早期發(fā)現(xiàn)與診斷對(duì)于UTUC的治療及預(yù)后至關(guān)重要。

目前UTUC的診斷主要是基于輸尿管鏡檢+活檢、影像學(xué)、尿液基細(xì)胞學(xué)。輸尿管鏡檢+活檢是治療前明確診斷的重要方式，不僅能在鏡下觀察上尿路的具體情況，還能取樣獲得組織病理學(xué)依據(jù)；但該方式存在以下問題：①有創(chuàng)，對(duì)于非癌患者術(shù)后可能導(dǎo)致粘連狹窄；②對(duì)于上尿路存在解剖變異或尿路重建史時(shí)鏡檢困難；③可能因活檢樣本較小而出現(xiàn)假陰性結(jié)果；④有增加根治性腎輸尿管切除術(shù)后膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，目前輸尿管鏡檢+活檢在UTUC診斷中的應(yīng)用有一定爭議。影像學(xué)主要包括CTU及MRU，盡管敏感性較高，但容易遺漏微小及扁平腫瘤，并且對(duì)于軟組織病變的定性診斷存在一定局限，也缺乏病理學(xué)依據(jù)。尿液基細(xì)胞學(xué)是基于細(xì)胞形態(tài)學(xué)的病理診斷，最大優(yōu)勢(shì)為相對(duì)簡單、無創(chuàng)，同時(shí)診斷特異性高(80%～100%)，但是其診斷敏感性受病理醫(yī)師主觀經(jīng)驗(yàn)等因素影響，在各個(gè)中心間存在差異，為21%～80%；因此，相當(dāng)一部分尿液基細(xì)胞學(xué)陰性患者存在漏診風(fēng)險(xiǎn)。

DNA倍體分析是通過測(cè)定細(xì)胞DNA含量或倍體來評(píng)估是否為腫瘤；既往已有較多研究將DNA倍體分析應(yīng)用于宮頸癌、肺癌、膀胱癌等腫瘤的診斷中，但DNA倍體應(yīng)用于UTUC檢測(cè)中研究較少，國內(nèi)3項(xiàng)小樣本研究報(bào)道的敏感性為60.0%～77.1%，特異性為95.5%～100.0%。熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)作為另外一種無創(chuàng)的檢查手段，是根據(jù)細(xì)胞染色體變異來判斷是否為腫瘤；在臨床應(yīng)用中表現(xiàn)出了可觀的敏感性(52%～100%)與特異性(33%～96%)；多數(shù)研究指出其敏感性優(yōu)于液基細(xì)胞學(xué)，特異性與液基細(xì)胞學(xué)相當(dāng)，國內(nèi)指南也將FISH列為在有條件單位可選擇的UTUC的輔助診斷手段?；谝陨蠁栴}，本研究采用本單中心UTUC患者數(shù)據(jù)，分析基于尿液無創(chuàng)的液基細(xì)胞學(xué)、DNA倍體及FISH在UTUC患者中單獨(dú)及聯(lián)合診斷的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

連續(xù)納入本中心2013年1月至2021年6月影像學(xué)可疑UTUC的患者，排除合并膀胱癌、術(shù)前3個(gè)月內(nèi)無尿液基細(xì)胞學(xué)、無組織病理檢測(cè)結(jié)果者。共納入246例患者，其中組織病理證實(shí)為UTUC 190例、非腫瘤病變43例、其他類型腫瘤13例；246例均有自然排尿標(biāo)本的液基細(xì)胞學(xué)結(jié)果，其中178例有DNA倍體分析結(jié)果、167例有FISH結(jié)果，11例同時(shí)有腎盂輸尿管沖洗尿的液基細(xì)胞學(xué)結(jié)果；納入患者均行CT、MRI或膀胱鏡排除膀胱癌。本研究經(jīng)本單位倫理委員會(huì)審核通過[醫(yī)研倫審(2018)第96號(hào)]。

1.2 診斷方法及結(jié)果判定

1.2.1 標(biāo)本制作 收集患者清晨清潔中段尿液約100 mL,將尿液倒入離心管內(nèi)，將尿樣離心后棄上清液，在沉淀內(nèi)加入適量緩沖液后得到細(xì)胞懸液；取部分細(xì)胞懸液，采用沉降式液基薄層技術(shù)制成1張薄層細(xì)胞片，用于HE染色進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查；另取部分細(xì)胞懸液采用涂片離心機(jī)制成1張薄層細(xì)胞片，用于DNA染色程序(Feulgen 染色法)，然后用細(xì)胞DNA定量自動(dòng)分析系統(tǒng)(武漢蘭丁醫(yī)學(xué)高科技有限公司)對(duì)玻片進(jìn)行掃描。收集患者清晨清潔中段尿約200 mL，經(jīng)反復(fù)離心、沖洗及固定液固定后，采用北京金普嘉醫(yī)療科技有限公司提供的FISH DNA探針和DAPI復(fù)染劑進(jìn)行原位雜交及復(fù)染后在熒光顯微鏡下進(jìn)行觀察。

1.2.2 液基細(xì)胞學(xué)診斷結(jié)果分為4類，Ⅰ類：未見腫瘤細(xì)胞，Ⅱ類：查見少量異型細(xì)胞，Ⅲ類：查見可疑癌細(xì)胞，Ⅳ類：查見癌細(xì)胞，其中以Ⅳ類為陽性，Ⅰ類、Ⅱ類和Ⅲ類為陰性。

1.2.3 DNA倍體分析所有Feulgen染色片用DNA定量自動(dòng)分析系統(tǒng)進(jìn)行掃描處理，系統(tǒng)可對(duì)每張玻片上6 000個(gè)以上細(xì)胞核進(jìn)行掃描測(cè)定，經(jīng)掃描后的每個(gè)細(xì)胞核均有123個(gè)特征值，系統(tǒng)根據(jù)不同細(xì)胞成分所具有的不同特征來完成自動(dòng)細(xì)胞分類和計(jì)數(shù)。以正常尿路上皮細(xì)胞為對(duì)照，所測(cè)出的平均光密度為2C的參考值，計(jì)算各個(gè)細(xì)胞的DNA含量，并以DNA指數(shù)(DI)表示，DI=DNA含量/2。正常細(xì)胞DI值多為1左右，增生細(xì)胞或疑似癌變細(xì)胞1

1.2.4 FISH計(jì)數(shù)信號(hào)包括CSP3(綠色)、CSP7(紅色)、CSP17(綠色)、GLP16(紅色)，計(jì)數(shù)100個(gè)細(xì)胞，正常細(xì)胞各個(gè)探針均可見2個(gè)信號(hào)，異常信號(hào)在3號(hào)、7號(hào)、17號(hào)染色體主要表現(xiàn)為多體(CSP3、CSP7及CSP17信號(hào)≥3個(gè))，在GLP16主要表現(xiàn)為缺失(GLP16信號(hào)≤1個(gè))，檢測(cè)指標(biāo)大于等于閾值(CSP3、CSP7、CSP17、GLP16≥15%)，則認(rèn)為該單項(xiàng)探針陽性；在CSP3、CSP7及CSP17中出現(xiàn)至少2個(gè)探針陽性、或者出現(xiàn)單獨(dú)GLP16陽性則判定為FISH陽性，否則視為陰性。

1.2.5 組織病理 以組織病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，活檢或外科切除手術(shù)中所獲取的組織標(biāo)本行HE染色觀察，以尿路上皮癌為陽性，非腫瘤病變?yōu)殛幮浴TUC分級(jí)參考WHO2004版標(biāo)準(zhǔn)，分期參考UICC2017版標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

分別計(jì)算液基細(xì)胞學(xué)、DNA倍體及FISH三者單獨(dú)及聯(lián)合后的敏感性、特異性、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值。敏感性=真陽性/(真陽性+假陰性)，是在組織病理診斷為UTUC的患者中，經(jīng)診斷試驗(yàn)檢測(cè)為陽性者所占的比例；特異性=真陰性/(真陰性+假陽性)，是在組織病理診斷為非腫瘤病變的患者中，經(jīng)診斷試驗(yàn)檢測(cè)為陰性者所占的比例；陽性預(yù)測(cè)值=真陽性/(真陽性+假陽性)，是在診斷試驗(yàn)檢測(cè)為陽性的患者中，經(jīng)組織病理診斷為UTUC者所占的比例；陰性預(yù)測(cè)值=真陰性/(真陰性+假陰性)，是在診斷試驗(yàn)檢測(cè)為陰性的患者中，經(jīng)組織病理診斷為非腫瘤病變者所占的比例。采用χ檢驗(yàn)比較不同檢測(cè)方法敏感性差異，采用χ檢驗(yàn)比較三者聯(lián)合(任一陽性)與細(xì)胞學(xué)單獨(dú)診斷的特異性差異；采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC曲線)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。使用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)M(Q1～Q3)表示，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 246例患者臨床特征

共納入246例影像學(xué)可疑UTUC患者，包含190例尿路上皮癌、43例非腫瘤和13例其他類型腫瘤；各組患者臨床特點(diǎn)見表1。在43例非腫瘤患者中，以輸尿管炎性狹窄最為多見，有26例；在13例其他類型腫瘤中以原發(fā)于腎盂的腫瘤多見，有6例；見表2。

表1 246例患者一般臨床資料[M(Q1～Q3)，例數(shù)(%)]

臨床特征尿路上皮癌(n=190)非腫瘤(n=43)其他類型腫瘤(n=13)年齡/歲67(58～75)45(38～61)63(48～68)性別 男126(66.3)13(30.2)9(69.2) 女64(33.7)30(69.8)4(30.8)臨床癥狀 無痛肉眼血尿127(66.8)8(18.6)5(38.5) 血尿伴腰腹部疼痛20(10.6)4(9.3)0(0.0) 腰腹部疼痛26(13.7)24(55.8)5(38.5) 無/其他17(8.9)7(16.3)3(23.0)腎積水 有127(66.8)36(83.7)11(84.6) 無63(33.2)7(16.3)3(15.4)腫瘤/病變位置 腎盂/腎臟107(56.3)7(16.3)8(61.5) 腎盂及輸尿管15(7.9)2(4.7)a0(0.0) 輸尿管68(35.8)34(79.0)5(38.5)病理分級(jí) 低級(jí)別28(14.7) 高級(jí)別162(85.3)病理分期 Ta17(8.9) T157(30.0) T234(17.9) T375(39.5) T47(3.7)

a:2例為腎盂輸尿管連接部梗阻(ureteropelvic junction obstruction，UPJO)

表2 非UTUC患者組織病理類型

組織病理類型例數(shù)非腫瘤病例43 輸尿管炎性狹窄26 輸尿管子宮內(nèi)膜異位癥2 輸尿管息肉5 UPJO2 腎囊腫伴出血3 輸尿管結(jié)核1 腎海綿狀血管瘤1 節(jié)段性腎埂死1 腎積膿1 腎盂黏膜炎性增生1其他類型腫瘤病例13 腎盂鱗癌2 腎盂/輸尿管腺癌2a 腎盂肉瘤化癌1 腎盂軟組織肌上皮癌1 輸尿管平滑肌肉瘤1 輸尿管轉(zhuǎn)移性腺癌3 腎盂黏膜下平滑肌瘤1 腎細(xì)胞癌2

a:腎盂及輸尿管腺癌各1例

2.2 三種診斷方法單獨(dú)及聯(lián)用的準(zhǔn)確性評(píng)價(jià)及比較

自然排尿標(biāo)本的液基細(xì)胞學(xué)、DNA倍體及FISH的敏感性分別為：44.7%、82.2%、57.9%，特異性分別為97.7%、82.4%、92.3%，陽性預(yù)測(cè)值分別為：98.8%、94.9%、97.5%，陰性預(yù)測(cè)值分別：28.6%、53.9%、30.0%。將液基細(xì)胞學(xué)與FISH聯(lián)合診斷(兩者任一陽性)，敏感性為75.2%；將液基細(xì)胞學(xué)與DNA倍體聯(lián)合診斷(兩者任一陽性)，敏感性為85.9%；將DNA倍體與FISH聯(lián)合診斷(兩者任一陽性)，敏感性為92.8%；再將三種方法聯(lián)合診斷(三者任一陽性)，敏感性為93.8%，見表3。三者聯(lián)合后的敏感性與單獨(dú)液基細(xì)胞學(xué)比較，χ=65.214，

P

<0.001，與單獨(dú)DNA倍體比較，χ=6.737，

P

=0.009，與單獨(dú)FISH比較，χ=36.755，

P

<0.001，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三種方法對(duì)不同病理分級(jí)的UTUC的敏感性比較，液基細(xì)胞學(xué)、DNA倍體及FISH對(duì)于高級(jí)別UTUC的敏感性分別為：48.1%、87.7%、60.7%，均高于低級(jí)別UTUC，對(duì)應(yīng)P值分別為：0.023、

P

<0.001、0.078，見表4。UTUC患者中有7例自然排尿的液基細(xì)胞學(xué)結(jié)果雖為陰性，但通過取腎盂輸尿管沖洗尿樣，再次行液基細(xì)胞學(xué)檢查，其中2例結(jié)果為陽性；在我們非腫瘤病例中有4例自然排尿的液基細(xì)胞學(xué)結(jié)果為陰性，但因結(jié)合影像仍懷疑UTUC，也采集了腎盂輸尿管沖洗尿樣再次行液基細(xì)胞學(xué)檢查，結(jié)果均為陰性。盡管三者聯(lián)合(任一陽性)可提高診斷敏感性，但同時(shí)導(dǎo)致其診斷特異性下降至76.2%,與液基細(xì)胞學(xué)單獨(dú)使用時(shí)比較，χ=5.345，

P

=0.021。我們將任意兩者同時(shí)陽性作為診斷UTUC的標(biāo)準(zhǔn)(兩者均陰性或僅一者陽性視為陰性)時(shí)，這種聯(lián)合診斷方法的陽性預(yù)測(cè)值及特異性均為100%。詳見表5。

表3 三種檢查方法單獨(dú)及聯(lián)合(任一陽性)診斷的準(zhǔn)確性評(píng)價(jià)及比較

檢查方法敏感性特異性陽性預(yù)測(cè)值陰性預(yù)測(cè)值液基細(xì)胞學(xué)44.7%(85/190)a97.7%(42/43)a98.8%(85/86)28.6%(42/147)FISH57.9%(77/133)a92.3%(24/26)97.5%(77/79)30.0%(24/80)DNA倍體82.2%(111/135)a82.4%(28/34)94.9%(111/117)53.9%(28/52)液基細(xì)胞學(xué)+FISH75.2%(100/133)88.5%(23/26)97.1%(100/103)41.1%(23/56)液基細(xì)胞學(xué)+DNA倍體85.9%(116/135)79.4%(27/34)94.3%(116/123)58.7%(27/46)FISH+DNA倍體92.8%(90/97)81.0%(17/21)95.7%(90/94)70.8%(17/24)液基細(xì)胞學(xué)+FISH+ DNA倍體93.8%(91/97)76.2%(16/21)94.8%(91/96)72.7%(16/22)

a: <0.05，與液基細(xì)胞學(xué)+FISH+DNA倍體比較

表4 三種方法對(duì)不同分級(jí)UTUC的敏感性及比較

檢查方法低級(jí)別高級(jí)別χ2值P值液基細(xì)胞學(xué)25.0%(7/28)48.1%(78/162)5.1740.023FISH37.5%(6/16)60.7%(71/117)3.1030.078DNA倍體52.4%(11/21)87.7%(100/114)12.829<0.001

表5 任意兩種方法聯(lián)合診斷(同時(shí)陽性)的準(zhǔn)確性評(píng)價(jià)

檢查方法敏感性特異性陽性預(yù)測(cè)值陰性預(yù)測(cè)值液基細(xì)胞學(xué)+FISH30.8%(41/133)100.0%(26/26)100.0%(41/41)22.0%(26/118)液基細(xì)胞學(xué)+DNA倍體48.9%(66/135)100.0%(34/34)100.0%(66/66)33.0%(34/103)FISH+DNA倍體49.5%(48/97)100.0%(21/21)100.0%(48/48)30.0%(21/70)

本研究86例液基細(xì)胞學(xué)檢查陽性患者中有1例假陽性，組織病理為輸尿管炎性狹窄，DNA倍體及FISH均陰性；79例FISH陽性患者中有2例假陽性，組織病理分別為左腎節(jié)段性梗死、右腎海綿狀血管瘤，均為單獨(dú)P16缺失，液基細(xì)胞學(xué)及DNA倍體均陰性。117例DNA倍體陽性患者中有6例假陽性，組織病理分別為2例輸尿管息肉、2例輸尿管炎性狹窄、1例腎盂黏膜炎性增生、1例UPJO，異倍體細(xì)胞數(shù)目均較少(1～8個(gè))，6例患者液基細(xì)胞學(xué)均陰性，2例患者FISH陰性，另外4例缺乏FISH結(jié)果。將DNA異倍體細(xì)胞數(shù)目與是否為UTUC進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，采用ROC曲線取最佳閾值，曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.876，見圖1，最大約登指數(shù)(66.0%)對(duì)應(yīng)的閾值≥2.5個(gè)異倍體細(xì)胞，敏感性為74.8%，特異性為91.2%。

2.3 其他類型腫瘤的檢出情況

在其他類型的上尿路腫瘤中有3例液基細(xì)胞學(xué)陽性，組織病理證實(shí)為2例腎細(xì)胞癌和1例輸尿管轉(zhuǎn)移性腺癌；有6例DNA倍體陽性，組織病理證實(shí)為2例輸尿管轉(zhuǎn)移性腺癌、1例腎盂鱗癌、1例腎盂軟組織肌上皮癌、1例腎細(xì)胞癌及1例腎盂黏膜下平滑肌瘤；有1例FISH陽性，組織病理證實(shí)為黏膜下平滑肌瘤。

3 討論

尿液基細(xì)胞學(xué)作為一種液態(tài)活檢方式，因無創(chuàng)便捷及特異性高的特點(diǎn)，是診斷UTUC的基石性檢查之一，但是其敏感性較低；如何增加UTUC診斷敏感性一直是臨床研究熱點(diǎn)。本研究采用液基細(xì)胞學(xué)、DNA倍體及FISH三種方法分別從細(xì)胞的形態(tài)學(xué)、生物學(xué)行為和分子學(xué)特征等方面多角度綜合評(píng)估，擬探討增加診斷UTUC的敏感性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)三種方法對(duì)UTUC的特異性均較高，敏感性均較低，對(duì)UTUC均有一定診斷價(jià)值；將三者聯(lián)合(任一陽性)后，對(duì)UTUC的檢測(cè)敏感性提升至93.8%，相較于三者單獨(dú)使用均得到了顯著提高，有助于降低漏診率。此外，將任意兩者同時(shí)陽性作為診斷UTUC的標(biāo)準(zhǔn)(兩者均陰性或僅一者陽性視為陰性)時(shí)，其陽性預(yù)測(cè)值及特異性均為100%。說明采用三者中同時(shí)有兩者陽性的標(biāo)準(zhǔn)去確診UTUC有助于降低誤診率。通過三者的聯(lián)合能提高UTUC診斷的準(zhǔn)確性，這對(duì)于指導(dǎo)UTUC的臨床治療有重要意義。

UTUC術(shù)前獲得準(zhǔn)確的病理診斷是目前臨床面臨的難點(diǎn)，雖然輸尿管鏡活檢可為診斷提供幫助，但受限于其敏感性及術(shù)后易導(dǎo)致種植轉(zhuǎn)移等問題，其在UTUC診斷中的應(yīng)用仍受爭議。目前國內(nèi)外各大指南均強(qiáng)烈推薦所有可疑UTUC常規(guī)行尿液基細(xì)胞學(xué)檢查，多數(shù)研究報(bào)道的敏感性較低，為25.9%～59.0%。導(dǎo)致敏感性較低的可能原因如下：①診斷時(shí)脫離了組織背景，形態(tài)學(xué)上較難客觀判斷，敏感性受病理醫(yī)師的主觀經(jīng)驗(yàn)影響較大。本研究將DNA倍體和FISH與液基細(xì)胞學(xué)有機(jī)整合，減少形態(tài)學(xué)主觀判斷影響，發(fā)現(xiàn)可明顯提高UTUC診斷敏感性。SUN等研究發(fā)現(xiàn)將液基細(xì)胞學(xué)與FISH聯(lián)合后檢測(cè)UTUC的敏感性可達(dá)85.2%；SASSA等的研究也提示FISH可提高液基細(xì)胞學(xué)對(duì)UTUC的診斷敏感性，提升至65.9%。此外，蘇杰等、趙雪等研究指出：DNA倍體分析在診斷UTUC時(shí)的敏感性高于液基細(xì)胞學(xué)，兩者任一陽性的聯(lián)合方式能提高液基細(xì)胞學(xué)對(duì)UTUC診斷的敏感性，但并不明顯優(yōu)于DNA倍體單獨(dú)診斷敏感性。上述研究僅探討了DNA倍體和FISH分別聯(lián)合液基細(xì)胞學(xué)對(duì)UTUC診斷敏感性影響，而本研究通過回顧性分析將3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合診斷(任一陽性)，評(píng)估其在UTUC診斷中意義，其將UTUC診斷敏感性提升至93.8%，明顯高于液基細(xì)胞學(xué)與其中一者聯(lián)合結(jié)果。②低級(jí)別腫瘤的粘附性較好不易脫落、分化高異型性較小不易鑒別導(dǎo)致其敏感性較低，與既往研究一致，本研究也發(fā)現(xiàn)無論液基細(xì)胞學(xué)、DNA倍體還是FISH，對(duì)高級(jí)別UTUC的診斷敏感性均更高。③由UTUC病灶導(dǎo)致的上尿路梗阻可能會(huì)限制癌細(xì)胞隨尿液排出；本研究發(fā)現(xiàn)腎盂輸尿管沖洗尿行細(xì)胞學(xué)檢查可增加敏感性，其中7例自然排尿樣本液基細(xì)胞學(xué)陰性的UTUC患者采集了腎盂輸尿管沖洗尿樣行液基細(xì)胞學(xué)檢查后，發(fā)現(xiàn)其中2例陽性。研究也證實(shí)通過膀胱鏡下輸尿管插管或者輸尿管鏡檢過程中沖洗取樣的方式有利于增加UTUC的檢出。

雖然三者在診斷UTUC時(shí)特異性均較高，但每種方法均存在假陽性發(fā)生。首先，本研究發(fā)現(xiàn)液基細(xì)胞學(xué)診斷特異性為97.7%，與葉烈夫等的研究結(jié)果相近；本研究中液基細(xì)胞學(xué)含有1例假陽性，組織病理為輸尿管炎性狹窄，該患者術(shù)前合并尿膿毒血癥，影像學(xué)查見右側(cè)輸尿管上段管壁明顯增厚伴強(qiáng)化，導(dǎo)致管腔明顯狹窄，輸尿管鏡檢+活檢后行尿液基細(xì)胞學(xué)發(fā)現(xiàn)陽性；導(dǎo)致假陽性原因可能與輸尿管鏡機(jī)械操作或感染相關(guān)，BIER等也有相關(guān)報(bào)道。其次，本研究發(fā)現(xiàn)DNA倍體特異性為82.4%，與蘇杰等研究結(jié)果相比較低。本研究DNA倍體分析存在6例假陽性病例，這些病例異倍體細(xì)胞數(shù)目均較少，僅1～8個(gè)，因而異倍體細(xì)胞數(shù)目較少可能與DNA倍體假陽性密切相關(guān)。本研究對(duì)異倍體細(xì)胞數(shù)目與UTUC診斷敏感性和特異性進(jìn)行ROC曲線分析，發(fā)現(xiàn)在異倍體細(xì)胞數(shù)目為3個(gè)時(shí)的約登指數(shù)最大，對(duì)應(yīng)的敏感性為74.8%，特異性為91.2%；而佘東立等研究指出將DNA倍體分析陽性閾值設(shè)定為DNA指數(shù)(DI值)2.3，異倍體細(xì)胞比例9‰或10‰時(shí)診斷效果最好，敏感性為59%，特異性為95%。最后，本研究發(fā)現(xiàn)FISH診斷特異性是92.3%，較SASSA等研究報(bào)道的特異性高。本研究中2例FISH假陽性患者均表現(xiàn)為單獨(dú)P16缺失，與SASSA等研究結(jié)論一致，單獨(dú)P16缺失與FISH假陽性密切相關(guān)，主要因?yàn)镻16缺失也可能出現(xiàn)在正常的尿路上皮細(xì)胞中。此外，發(fā)病年齡也與假陽性密切相關(guān)，在本研究9例假陽性患者中，8例患者較年輕(27～55歲)，不在UTUC的高發(fā)年齡段內(nèi)(60歲以上)?？傊?，在面對(duì)異倍體細(xì)胞數(shù)目少、FISH為單獨(dú)P16缺失、患者較年輕等情況時(shí)，假陽性的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較大；為避免假陽性發(fā)生，本研究也發(fā)現(xiàn)將液基細(xì)胞學(xué)、DNA倍體和FISH中任意兩者同時(shí)陽性作為診斷UTUC的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，陽性預(yù)測(cè)值及特異性均為100%。與趙雪等、SASSA等結(jié)果一致。

除了本研究分析的3個(gè)因素外，其他基于尿液的檢測(cè)方式還包括膀胱腫瘤抗原(BTA)、核基質(zhì)蛋白22(NMP22)、免疫細(xì)胞檢查(ImmunoCyt)、DNA甲基化修飾、尿液游離DNA的基因突變等。既往研究也顯示這些方法單獨(dú)或綜合檢測(cè)都能對(duì)UTUC的診斷有所幫助，但確切的臨床應(yīng)用價(jià)值尚存爭議，這些也值得我們下一步進(jìn)行探討。

綜上所述，尿液基細(xì)胞學(xué)、DNA倍體和FISH對(duì)UTUC均有一定診斷價(jià)值，三者結(jié)合可有效提高診斷的敏感性或特異性，但具體臨床應(yīng)用需結(jié)合患者臨床特點(diǎn)、影像特征等多因素綜合評(píng)估，從而給出個(gè)性化診治，降低漏診或誤診風(fēng)險(xiǎn)。因本研究屬于回顧性，并且樣本量有限，所得結(jié)論有待于前瞻性、大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。