蔡慧君，湯正好

上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院，上海 200233

腸桿菌科細菌是醫(yī)院感染的主要病原體之一。2019年中國細菌耐藥監(jiān)測網(China Antimicrobial Surveillance Network ，CHINET)三級醫(yī)院細菌耐藥監(jiān)測表明，腸桿菌科細菌占所有分離菌株的43.1%(107 575/249 758)，最多見者依次為大腸埃希菌(44.2%)、肺炎克雷伯菌(33.4%)、陰溝腸桿菌(5.9%)、奇異變形桿菌(3.0%)[1]。腸桿菌科細菌對碳青霉烯類抗生素以外的大多數藥物耐藥率高，故碳青霉烯類抗生素是其主要治療藥物。

近年來，由于碳青霉烯類抗生素的臨床使用量和強度逐年增加，耐碳青霉烯類腸桿菌(carbapenem-resistantEnterobacteriaceae，CRE)日益增多。美國疾病預防控制中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)將CRE定義為對任何碳青霉烯類抗生素均不敏感的腸桿菌[即多利培南、美羅培南或亞胺培南的最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)為4 mg/L，厄他培南的MIC為2 mg/L]，或記錄為產碳青霉烯酶的腸桿菌[2]。分析2005—2019年肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥變遷，結果顯示其耐藥率呈持續(xù)上升趨勢，對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別從2005年的3.0%和2.9%迅速上升至2019年的25.3%和26.8%[1]。

2019年CHINET監(jiān)測數據表明，除耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistantKlebsiellapneumoniae，CRKP)外，多數臨床常見耐藥細菌的檢出率呈下降趨勢或持平。2019年歐洲一項耐藥菌感染所致死亡率的調查結果表明，雖然耐第三代頭孢菌素大腸埃希菌是致人死亡最多的病原菌，但CRKP感染所致死亡率上升最快，其次是耐碳青霉烯類大腸埃希菌(carbapenem-resistantEscherichiacoli，CREC)[3]。因此，了解CRE的流行病學并探索其治療新方案迫在眉睫。

1 流行病學

CRE在不同國家和地區(qū)的感染發(fā)病率不同，在醫(yī)院不同科室的檢出率亦有差別，其感染部位、細菌種類以及感染危險因素有相應的特點。

1.1 發(fā)病率

美國一項針對2012—2013年7個大城市的CRE監(jiān)測表明，其感染總體年發(fā)病率為2.93/10萬人[4]。泰國曼谷一家擁有2 300張床位的大學附屬醫(yī)院對12 741株腸桿菌科細菌進行CRE監(jiān)測，季度CRE感染發(fā)病率由2011年第4季度的3.37/10萬住院天數顯著上升至2016年第4季度的32.49/10萬住院天數[5]。我國南方某學術型醫(yī)學中心在2015—2017年CRE感染的病例對照研究中發(fā)現，該中心的CRE定植和感染總發(fā)病率為3.6/10萬住院天數(47/1 319 427)[6]。我國另一項針對14個省的25家三級醫(yī)院的多中心研究發(fā)現，我國CRE感染的發(fā)生率為4.0/10 000出院人次[7]。

1.2 病區(qū)分布

回顧性分析7項關于CRE流行病學的研究發(fā)現，除一項研究提示肝膽外科的CRE檢出率最高[33.6%(135/402)][8]外，其余研究均提示重癥監(jiān)護室(intensive care unit，ICU)的CRE檢出率最高。有文獻報道，美國部分地區(qū)的三級重癥專科醫(yī)院ICU的CRE感染率為1.5%～8.7%，明顯高于非CRE菌株的感染率(0.9%～4.9%)[9]。此外，神經外科、呼吸內科、急診科、血液科也是 CRE 感染的高風險科室[10-15]。這可能與以上科室患者基礎疾病嚴重、抵抗力低下、碳青霉烯類等抗菌藥物使用增加有關。如患者本身基礎疾病嚴重，合并CRE感染無疑給治療帶來了更大困難，很可能導致死亡[12]。因此，以上科室須加強對CRE的監(jiān)測，進行針對性抗菌治療，從源頭上降低患者死亡風險。

1.3 感染部位

泌尿系統(tǒng)是CRE感染最常見的部位。在一項納入599例CRE感染患者的研究中，尿路感染占86.8%，血流感染占11.4%[4]。另一項病例對照研究顯示，病例組的94例CRE感染患者中，最常見的是呼吸道感染(49%)，其次是血流感染(19%)、泌尿系統(tǒng)感染(14%)、腹腔感染(14%)、傷口和軟組織感染(4%)[16]。

關于CRE菌株的分離部位，雖然各研究不盡相同，但大多數研究表明，尿液、痰液、血液是其主要來源[6,10,13,17-18]。這也證明 CRE的感染部位主要為泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)以及血液系統(tǒng)，可能與留置導尿管、使用呼吸機以及深靜脈置管等有創(chuàng)操作有關[13]。

1.4 細菌種類

在15項關于CRE感染的研究中，除日本一項包含28株CRE的研究提示陰溝腸桿菌最常見[32%(9/28)][18]外，其余研究中最常見的細菌均為肺炎克雷伯菌，大多數研究中其占比超過50%，其次分別是大腸埃希菌、陰溝腸桿菌、產氣腸桿菌、產酸克雷伯菌、黏質沙雷菌、弗氏梭菌、弗氏檸檬酸桿菌等。除一項研究中陰溝腸桿菌為第2常見菌[占8.5%(4/47)][6]外，其他研究中第2常見菌均為大腸埃希菌[4,7-8,10-14,16-17,19-21]。

2019年CHINET報告中CRKP的檢出率為10.9%，較2018年有所上升(10.1%)，與2013年的4.9%相比更是增長迅速；CREC的檢出率為1.7%，較2018年也有所上升(1.5%)。因此，肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌是最常見的2種CRE。

1.5 感染危險因素

研究顯示，CRE感染為患者死亡獨立危險因素[22]。因此，關注具有CRE感染危險因素的患者可以從源頭降低死亡率。

多項研究表明，CRE感染或定植的危險因素包括：使用抗菌藥物史(特別是β-內酰胺類和碳青霉烯類抗生素[7])；使用激素或免疫抑制劑[10]；接觸醫(yī)療機構(住院或定期去門診)；各種侵入性操作(如導尿管插入術、留置中心靜脈導管、使用呼吸機等)；高齡；長期臥床；合并其他病原菌感染；手術；放化療；近期器官或干細胞移植；分離出耐多藥微生物[23]；CRE定植壓力等[4-6,14-16,18,24-32]。其中，抗菌藥物的使用是引起CRE感染的最常見因素。一項泊松回歸研究顯示，碳青霉烯類抗生素用量每增加1限定日劑量，CRE感染發(fā)病率預計增加1.02/10萬住院天數[5]。CRE定植壓力指病房內CRE定植率，定植率每增加1%，感染風險增加15%，所以主動監(jiān)測CRE十分必要[9]。

此外，擁有潛在合并癥的患者更容易感染CRE。美國一項納入599例CRE感染患者的研究發(fā)現，91.4%的患者至少有1種潛在合并癥，最常報道的疾病包括糖尿病(44.3%)和神經障礙(40.7%)[4]。我國一項納入664例CRE感染患者的多中心研究表明，83.8%的患者存在潛在合并癥，包括高血壓(42.3%)、肺部疾病(35.8%)、神經系統(tǒng)疾病(29.3%)和心臟病(25.2%)[7]。其他常見的合并癥還包括腎臟疾病、腦血管疾病、惡性腫瘤、艾滋病[5,17-18,33]，因為此類患者病情危重，免疫力低下，需要長期住院治療。

針對以上CRE感染的危險因素，可進行一系列預防和阻斷措施。主動監(jiān)測培養(yǎng)并對培養(yǎng)出CRE的患者進行隔離，可有效切斷細菌傳播途徑，從而降低感染率。限制使用侵入性器械也是預防CRE感染的重要措施[27]。此外，醫(yī)護人員加強手衛(wèi)生可有效降低醫(yī)院感染。

2 治療現狀

目前，臨床上用于治療CRE感染的藥物主要有多黏菌素、替加環(huán)素、磷霉素、氨基糖苷類抗生素。一些新藥也被研發(fā)并逐漸用于臨床，如頭孢他啶-阿維巴坦、plazomicin。碳青霉烯類抗生素在CRE感染的治療中發(fā)揮著重要作用。在一些臨床觀察中，聯(lián)用碳青霉烯類藥物和雙碳青霉烯類藥物進行高劑量持續(xù)輸注已取得不錯的療效。此外，大量研究表明，聯(lián)合治療相較于單藥治療具有更好的效果，且能在一定程度上減少單藥治療導致的并發(fā)癥。

2.1 頭孢他啶-阿維巴坦

頭孢他啶-阿維巴坦是一種新型β-內酰胺酶抑制劑，能抑制肺炎克雷伯菌產生的碳青霉烯酶(Klebsiellapneumoniaecarbapenemase，KPC)、 超廣譜 β-內酰胺酶(extended-spectrum β-lactamase，ESBL)、AmpC和苯唑西林酶48(oxacillinase 48，OXA-48)，對產KPC的肺炎克雷伯菌(KPC-producingKlebsiellapneumoniae，KPC-KP)感染有較好的療效[34]。

國外一項納入37例CRE感染患者的回顧性研究提示，采用頭孢他啶-阿維巴坦治療后，患者30 d生存率為76%(28/37)[35]。另一項前瞻性觀察性研究表明，開始治療30 d后，38例用頭孢他啶-阿維巴坦治療的患者的死亡率為9%，明顯低于99例用黏菌素治療的患者(32%)。與黏菌素治療相比，使用頭孢他啶-阿維巴坦治療的患者獲得更好預后的概率為64%[36]。因此，接受頭孢他啶-維巴坦治療的患者，其死亡的可能性較小，治療后30 d內出院的可能性較大。

現有觀察數據表明，頭孢他啶-阿維巴坦每日靜脈給藥3次，每8 h注射2.5 g，每次至少持續(xù)2 h，是治療CRE感染的有效方案。此外，對CRE引起的呼吸機相關性肺炎和血流感染，高劑量給藥(即200 mg負荷后每12 h加100 mg)可能比標準劑量更有效，且沒有額外毒性[2]。

2.2 多黏菌素

過去十多年里，多黏菌素在控制CRE感染暴發(fā)中發(fā)揮著關鍵作用。雖然該藥突出的毒性(腎毒性和神經毒性)曾限制了其臨床應用，但近年來，隨著耐碳青霉烯類細菌的大面積擴散，具有廣譜活性的多黏菌素被廣泛用于治療此類細菌引起的感染。

關于多黏菌素的治療方式，國外一項多黏菌素單藥或聯(lián)合用藥治療CRE感染的系統(tǒng)性回顧性分析表明，排除具有嚴重偏倚風險的研究后，多黏菌素與碳青霉烯類抗生素、替加環(huán)素、氨基糖苷類抗生素聯(lián)合用藥的療效與生存率之間沒有明確關聯(lián)。相反，不必要地聯(lián)用其他抗菌藥物可能會促使CRE出現地方性流行[37]。而一項小規(guī)模回顧性研究發(fā)現，厄他培南和美羅培南中添加多黏菌素可獲得快速殺菌活性，并可維持24 h，即使在亞抑菌濃度下也能觀察到這種組合的活性[38]。國內一項臨床試驗證明，多黏菌素與美羅培南或利福平聯(lián)用均對CRKP具有良好的抑菌效果，且療效相似[39]。一項多黏菌素治療CRE感染的Meta分析顯示，當碳青霉烯類抗生素對CRE的MIC≤8 mg/L時，多黏菌素與碳青霉烯類藥物聯(lián)用的效果優(yōu)于其他方案；當碳青霉烯類藥物對CRE的MIC>8 mg/L時，多黏菌素與高劑量的替加環(huán)素、氨基糖苷類抗生素和磷霉素聯(lián)用更能降低死亡率[40]。因此，雖然對多黏菌素的治療方式仍有分歧，但臨床上多采用聯(lián)合用藥。

近年來，許多國家報道了耐黏菌素CRE感染的暴發(fā)，這些感染與之前接觸黏菌素和質粒介導的mcr基因轉移有關，其死亡率比對黏菌素敏感的CRE感染更高[41]。如果同時存在碳青霉烯酶，那么大多數甚至所有抗生素可能都將束手無策[42]。

2.3 替加環(huán)素

在過去十多年中，替加環(huán)素被廣泛用作CRE和其他耐多藥革蘭陰性菌嚴重感染的最后選擇。美國食品藥物管理局(Food and Drug Administration，FDA)批準其用于治療復雜的皮膚結構感染、復雜的腹腔內感染和社區(qū)獲得性肺炎[43]。目前的系統(tǒng)性回顧性分析顯示，CRE感染最常見的表現是菌血癥，其次是尿路感染和醫(yī)院獲得性肺炎，故使用替加環(huán)素治療CRE感染為超說明書用藥[44]。

替加環(huán)素是一種組織滲透性好但血清濃度較低的藥物，故使用其治療CRE感染的主要問題在于感染部位的藥物濃度常不夠理想[43]。因此，除碳青霉烯類抗生素外，臨床上使用替加環(huán)素時最常采用高劑量方案。與其他抗CRE感染藥物(如多黏菌素和氨基糖苷類抗生素)相比，替加環(huán)素沒有腎毒性[28]。一項針對健康志愿者的研究表明，增加替加環(huán)素劑量可改善藥代動力學/藥效學特性。雖然隨著藥物劑量的增加，不良反應如惡心、嘔吐、腹瀉也增加，但高劑量用藥帶來的收益大于風險[45]。一項隨機對照臨床試驗顯示，采用100 mg替加環(huán)素治愈了85.0%(17/20)的醫(yī)院獲得性肺炎患者，而采用75 mg替加環(huán)素僅治愈了69.6%(16/23)的病例[46]。一項納入21項研究的Meta分析發(fā)現，高劑量替加環(huán)素(200 mg負荷劑量后每12 h 100 mg維持劑量)的治療效果優(yōu)于標準劑量(100 mg負荷劑量后每12 h 50 mg維持劑量)的療效[44]。

對398例CRKP血流感染患者的研究顯示，替加環(huán)素治療組死亡率明顯低于對照組[47]。另有研究發(fā)現，雖然替加環(huán)素單藥治療CRE感染患者組與其他抗菌藥物治療組之間的死亡率沒有顯著差異，但與單藥或對照組相比，替加環(huán)素聯(lián)合其他抗菌藥物治療可顯著降低治療后30 d死亡率；此外，三聯(lián)用藥組的死亡率明顯低于二聯(lián)用藥組[44]。國內一項隨機臨床試驗表明，采用替加環(huán)素聯(lián)合美羅培南、磷霉素治療CRE感染患者，觀察組白細胞(white blood cell，WBC)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)水平均低于對照組，提示替加環(huán)素聯(lián)合用藥可提高療效，減輕炎性反應，改善病情[48]。因此，與黏菌素一樣，替加環(huán)素在治療CRE感染時主要采用聯(lián)合治療，不但可提高療效，還可減少其引起的胃腸道不良事件。

2.4 碳青霉烯類抗生素

近年來出現了一些抗CRE感染新藥，但臨床治療選擇仍然有限。長期以來，碳青霉烯類抗生素在CRE感染的治療中，特別是作為聯(lián)合治療方案的主藥，發(fā)揮了關鍵作用。在低風險感染中，單藥治療似乎是一種合適的選擇，但在感染性休克、高死亡率評分或有快速致命的基礎疾病的患者中，美羅培南(MIC≤8 mg/L)與慶大霉素、替加環(huán)素或黏菌素聯(lián)用可顯著降低死亡率[49]。許多研究報道，在提供生存收益方面，2種或2種以上藥物聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療。一項針對889例CRE感染患者臨床轉歸的系統(tǒng)性回顧性分析提示，單藥治療的死亡率分別是：碳青霉烯類抗生素40.1%，替加環(huán)素41.1%，黏菌素42.8%，非活性治療46.1%，且含碳青霉烯類藥物聯(lián)合治療的死亡率明顯低于其他聯(lián)合治療(18.8%vs30.7%)[34]。

有研究證明，碳青霉烯類抗生素治療CRE感染的效果與其MIC相關[41]。當碳青霉烯類藥物對CRE分離株的MIC>8 mg/L時，其與其他活性藥物聯(lián)用可能無效[50]。當美羅培南對86%的CRE分離株的MIC>16 mg/L時，研究者沒有觀察到碳青霉烯類藥物聯(lián)合治療產生收益[51]。而當碳青霉烯類抗生素對CRE分離株的MIC≤8 mg/L時，在沒有其他治療方案可供選擇的情況下，可采用大劑量長時間輸注含碳青霉烯類抗生素的聯(lián)合用藥方案[28]。但值得注意的是，意大利的一項隊列研究納入了661例不同來源的CRKP感染病例和595例血流感染病例，研究結果提示高劑量美羅培南聯(lián)合用藥可獲得令人滿意的臨床療效，即使其中美羅培南的MIC高達16 mg/L[49]。此外，當美羅培南對菌株的MIC高達32 mg/L時，使用高劑量美羅培南(每8 h 2 g，連續(xù)注射3 h)仍可獲得有效的血藥濃度[51]。

雙碳青霉烯類藥物治療的機制是：先給予高親和力的碳青霉烯類藥物(厄他培南)結合并排出病原體的碳青霉烯酶，從而使第二種碳青霉烯類藥物具有殺菌效果。但關于該治療方案的爭論也一直存在。一項非病例對照研究結果表明，兩種碳青霉烯類藥物(厄他培南+美羅培南或多利培南)聯(lián)合治療CRKP感染的臨床治愈率為39.0%～77.8%；一項病例對照研究顯示，未使用碳青霉烯類藥物的患者的死亡率明顯高于使用雙碳青霉烯類藥物的患者(47.9%vs29.2%)[51]。目前研究最充分的雙碳青霉烯類藥物療法是在美羅培南或多利培南持續(xù)輸注(3～4 h)之前聯(lián)合使用厄他培南(標準輸注時間為30～60 min)。

因此，對高劑量持續(xù)輸注碳青霉烯類藥物和雙碳青霉烯類藥物療法仍須作進一步探索。此外，治療的最佳維持時間也須確定，目前為止沒有證據表明延長治療維持時間比使用更加敏感的藥物更能改善患者預后。

2.5 磷霉素

磷霉素能夠阻止細菌合成細胞壁，從而幫助藥物進入細菌發(fā)揮抗菌作用。因其抗菌機制獨特，故臨床上少見耐藥菌。有文獻記載，磷霉素對大部分CRE(約80%)有抗菌活性，特別是對KPC-KP有效，包括耐黏菌素的菌株[2]。同時，磷霉素獨特的作用方式使其避免了與其他抗生素產生交叉耐藥性，因此在與其他抗菌藥物聯(lián)用時基本存在協(xié)同效應[52]。

磷霉素單獨用藥時主要用于泌尿系統(tǒng)感染和腸道局部感染，治療全身感染時常達不到預期療效，且治療期間可能出現耐藥，聯(lián)合其他抗菌藥物則會起到保護作用，磷霉素聯(lián)合慶大霉素的體外應用證明了這一點[52]。一項納入60例CRE感染患者的小型觀察性研究表明，在接受磷霉素聯(lián)合治療后，55%的患者獲到了滿意的臨床治療效果，且病原體檢查呈陰性[2]。對15例多重耐藥CRKP感染患者使用磷霉素進行治療后，9例患者臨床治愈且實驗室檢測病原體呈陰性，其中6例患者是在接受其他抗生素治療的基礎上，加用磷霉素后獲得臨床治愈的[52]。

磷霉素氨丁三醇口服給藥方案(每48～72 h服用3 g，持續(xù)數周)已被證明對治療包括CRE在內的耐藥革蘭陰性菌引起的尿路感染有效。磷霉素靜脈制劑也可與碳青霉烯類抗生素、多黏菌素、替加環(huán)素以及氨基糖苷類抗生素聯(lián)合使用治療CRE感染。

2.6 氨基糖苷類抗生素

氨基糖苷類抗生素對CRE具有快速殺菌活性，并與其他治療CRE感染的抗菌藥物如碳青霉烯類抗生素、多黏菌素具有協(xié)同作用[53]。氨基糖苷類抗生素多采用聯(lián)合用藥，只有在治療泌尿系統(tǒng)感染時才單獨用藥。這是因為其與多黏菌素和替加環(huán)素不同，幾乎完全由腎臟排泄，在尿液中濃度較高，對CRKP引起的尿路感染有效，故FDA批準其用于治療尿路感染[54]。有研究表明，氨基糖苷類抗生素單藥治療尿路感染的有效率為88%，而多黏菌素僅為64%[49]。

一項納入大量KPC-KP感染患者的觀察性隊列研究表明，碳青霉烯類和氨基糖苷類抗生素聯(lián)合用藥的死亡率最低，前提是美羅培南對病原體的MIC≤8 mg/L[49]。CRE通常對氨基糖苷類抗生素高度敏感，且對不同藥物顯示出不同的敏感性。對于CRE所致敗血癥，含慶大霉素的治療方案可能比含其他氨基糖苷類抗生素的聯(lián)合用藥方案更有效[55]。

氨基糖苷類抗生素都有不同程度的耳毒性、腎毒性和神經肌肉阻滯作用，這在一定程度上限制了其臨床應用。研究表明，與每日多次給藥相比，氨基糖苷類短療程(5～7 d)、每日1次給藥造成的腎毒性更小[49]。

2.7 Plazomicin

Plazomicin是新一代氨基糖苷類抗生素，是在西梭霉素(sisomicin)基礎上通過化學改造而來，能避免被氨基糖苷類抗生素鈍化酶破壞而失去活性。2018年，FDA批準plazomicin用于某些腸桿菌科細菌感染引起的治療選擇非常有限或無治療選擇的復雜性尿路感染(包括腎盂腎炎)患者，采用靜脈輸注，每日1次。

與黏菌素相比，plazomicin不但可降低患者病死率，還可降低并發(fā)癥的發(fā)生率。一項多中心隨機開放臨床試驗表明，plazomicin組發(fā)生嚴重不良事件的頻率低于黏菌素組[9/18(50%)vs17/21(81%)]，且引起腎臟損害的概率更低[56]。

3 結語

CRE是主要的醫(yī)療衛(wèi)生機構感染相關病原體，也是全球醫(yī)院感染疫情暴發(fā)的罪魁禍首之一。近年來，由于碳青霉烯類抗菌藥物的不合理使用，臨床上CRE的檢出率不斷升高，導致抗感染治療面臨極大困難，感染嚴重時常常出現無藥可用的現象，患者生命受到極大的威脅。

了解CRE的流行病學對防止其進一步播散、改進感染預防策略十分重要。ICU、神經外科、呼吸內科、急診科、血液科等CRE 感染的高風險科室須加強CRE監(jiān)測，進行針對性抗菌治療。對于具有高危因素(如經常接觸醫(yī)療機構、接受各種侵入性操作、有抗生素使用史等)的患者要給予高度關注。在日常醫(yī)療活動中，醫(yī)務人員也應加強手衛(wèi)生，防止傳播細菌。

在CRE感染治療方面，各種臨床數據已證明頭孢他啶-阿維巴坦、磷霉素、多黏菌素以及plazomicin等藥物有效。多藥聯(lián)合是目前治療CRE感染的主要手段，常常能取得1+1>2的效果。

總之，臨床醫(yī)師須進一步加強抗菌藥物合理應用的管理，減少抗菌藥物的過度使用，做好醫(yī)院感染防控，防止耐藥菌在醫(yī)院和地區(qū)間傳播擴散。