羅楊婧婷,鄧 玲,麥露絲,?；荻Y

(1. 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院/清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院藥學(xué)部,廣東 清遠(yuǎn) 511518; 2. 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院/清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院腫瘤化療科,廣東 清遠(yuǎn) 511518)

近年來,免疫治療被認(rèn)為是腫瘤治療的最有前景的手段之一,尤其是檢查點(diǎn)抑制劑(immunecheckpoint inhibitors, ICIs)引入臨床治療后,為晚期惡性腫瘤的治療模式帶來了巨大變革[1]。隨著該類藥物不斷運(yùn)用在臨床中,其不良反應(yīng)的報(bào)道也隨之增多。ICI通過增強(qiáng)免疫系統(tǒng)引起T細(xì)胞活化從而攻擊腫瘤細(xì)胞,但過度激活的T細(xì)胞同時(shí)攻擊體內(nèi)正常的細(xì)胞,從而引起的自身免疫性相關(guān)的疾病,臨床統(tǒng)稱為免疫相關(guān)性不良反應(yīng)(immune-related adverse events,irAEs)[1]。本文介紹1例使用信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療的患者不良反應(yīng)的診療經(jīng)過,旨在為臨床治療提供思路。

1 病歷摘要

患者,男性,53歲,體重54kg,因“皮膚鱗狀細(xì)胞癌多發(fā)轉(zhuǎn)移3年余,反復(fù)腹瀉2月余,加重10天”,于2021年12月25日入院。

患者約20年前診斷為“皮膚鱗狀細(xì)胞癌”,于上腹部行“皮膚鱗癌手術(shù)切除術(shù)”(具體不詳)。2018年2月、2019年4月因“皮膚鱗癌多發(fā)轉(zhuǎn)移”分別行左側(cè)股部、右季肋區(qū)行手術(shù)切除、右股部行手術(shù)切除。2020年8月復(fù)查提示復(fù)發(fā),開始規(guī)律行順鉑+氟尿嘧啶化療7個(gè)周期,患者于2020年12月16日第7周期化療中出現(xiàn)胸悶、胸痛,遂停止化療,查心電圖提示ST段改變,暫?；?診斷:急性前間壁+前壁ST段抬高型心肌梗死 Killip Ⅰ級(jí),經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。2021年2月4日行第8療程姑息化療,化療方案為順鉑+雷替曲賽,療效評(píng)價(jià)為進(jìn)展。遂自2021年2月起改用二線方案姑息治療,化療方案為白蛋白紫杉醇+環(huán)磷酰胺,第2療程化療后患者出現(xiàn)持續(xù)性四肢麻木疼痛感,影響睡眠,患者拒絕繼續(xù)化療,經(jīng)與患者溝通后改用紫杉醇脂質(zhì)體+環(huán)磷酰胺繼續(xù)行4療程化療,療效評(píng)價(jià)為病情穩(wěn)定?？紤]患者目前仍有較多病灶,經(jīng)討論并征得患方同意后,自2021年7月起予信迪利單抗[商品名:達(dá)伯舒,規(guī)格:100mg∶10mL,批號(hào):DP2106017//P2107006,信達(dá)生物制藥(蘇州)有限公司生產(chǎn)]200mg靜脈滴注,每3周一次免疫治療。2021年9月29日復(fù)查MR提示腦轉(zhuǎn)移瘤,考慮患者病情進(jìn)展,經(jīng)充分溝通后分別于 2021年9月30日、10月21日、11月30日行信迪利單抗 200mg靜脈滴注聯(lián)合貝伐珠單抗400mg靜脈滴注治療,返院期間患者均未訴不適。2021年12月25日因“嚴(yán)重腹瀉”入院,詢問病史,患者在使用信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療后15天左右出現(xiàn)排便次數(shù)增多,為黃色水樣便,每日5～6次,每次量少,便中可見少許黏液,無血絲及膜狀物,偶伴有下腹部隱痛,疼痛于排便后可緩解,自行服用蒙脫石散后腹瀉可緩解,停藥后癥狀反復(fù),此次因上訴癥狀加重返院就診。

2 治療經(jīng)過

入院查體:體溫 36.5℃,脈搏 94次/min,呼吸 20次/min,血壓 96/68 mmHg。近期患者體重降低7kg。實(shí)驗(yàn)室檢查:CEA 1.31ng/mL,SCC 1.1μg/mL,白細(xì)胞計(jì)數(shù) 12.92×109/L,嗜中性粒細(xì)胞絕對(duì)值 11.64×109/L,淋巴細(xì)胞絕對(duì)值 0.48×109/L,血紅蛋白濃度 112g/L,鈉 132.5 mmol/L,鉀 3.30 mmol/L,氯 101.2 mmol/L,降鈣素原 0.28 ng/mL,白蛋白 29.7g/L,C反應(yīng)蛋白 44.14 mg/L,對(duì)患者大便做出常規(guī)檢查,為黃褐色軟便;尿常規(guī)檢查未見異常,患者拒絕CT、腸鏡等檢查。入院檢查時(shí),患者當(dāng)日大便次數(shù)超過10次。

臨床初步考慮為感染性腹瀉,不排除藥物相關(guān)性腹瀉可能,入院給予頭孢他啶2g,靜脈注射,每12小時(shí)/次抗感染;口服羅哌丁胺膠囊2mg,2次/d、蒙脫石散3g,3次/d止瀉;并給藥420mg雙歧桿菌三聯(lián)活菌,2次/d調(diào)節(jié)腸道菌群。2021年12月27日糞便培養(yǎng)提示無致病菌生長(zhǎng),初步排除腸道感染可能,目前患者大便次數(shù)可<3次/d,較前明顯好轉(zhuǎn),考慮患者使用貝伐珠單抗與腹瀉時(shí)間相關(guān)性,診斷為非感染性腹瀉(靶向藥相關(guān))。因考慮為貝伐珠單抗導(dǎo)致的不良反應(yīng),暫予停止使用貝伐珠單抗治療。2022年1月12日患者癥狀再次加重,大便次數(shù)>10次/d。1月13復(fù)查WBC 9.09×109/L,中性粒細(xì)胞數(shù) 8.29×109/L,CRP 16 mg/L,結(jié)合之前患者反復(fù)多次糞便培養(yǎng)結(jié)果,均未培養(yǎng)出致病菌,考慮患者可能為免疫相關(guān)性腹瀉。1月13日開始予甲潑尼龍琥珀酸鈉500mg沖擊治療,同時(shí)予人免疫球蛋白5g治療,1月14日患者大便次數(shù)可<3次/d,考慮患者癥狀明顯好轉(zhuǎn),1月14日開始甲潑尼龍琥珀酸鈉逐漸減量,患者大便次數(shù)可保持<3次/d,1月18日甲潑尼龍琥珀酸鈉減量至300mg/天,當(dāng)天患者腹瀉增至4次,予暫緩甲潑尼龍琥珀酸鈉的減量,至1月20日患者腹瀉次數(shù)未繼續(xù)增加,1月21日減量至200mg/d,患者大便次數(shù)可保持2次/d,繼續(xù)以80mg/d減量,1月24日減量至40mg,考慮患者腹瀉癥狀明顯好轉(zhuǎn),予停用甲潑尼龍琥珀酸鈉,調(diào)整為口服潑尼龍10mg/d,1月25日患者病情平穩(wěn),予出院,囑其繼續(xù)服用潑尼龍10mg/d維持一周。

3 討論

3.1 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

本例患者因皮膚鱗狀細(xì)胞癌使用信迪利單抗注射液聯(lián)合貝伐珠單抗進(jìn)行治療,此前患者無腹瀉病史。采用上述方案治療第1個(gè)周期后約15天,患者出現(xiàn)大便次數(shù)增多,患者未予重視,繼續(xù)行2周期治療后癥狀加重,給予對(duì)癥治療后癥狀好轉(zhuǎn)。考慮患者腹瀉情況,暫停貝伐珠單抗治療。隨后患者腹瀉癥狀不斷加劇,給予激素沖擊、止瀉等對(duì)癥治療后,腹瀉次數(shù)減少至2次/d。以下針對(duì)治療中產(chǎn)生的臨床不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性展開系統(tǒng)評(píng)價(jià):①PD-1抑制劑相關(guān)性結(jié)腸炎的中位發(fā)生時(shí)間為用藥后的 1～2個(gè)月,甚至也偶爾發(fā)生于給藥開始或治療結(jié)束后的數(shù)月期間[2-3]。該患者臨床不良反應(yīng)的產(chǎn)生和藥物存在時(shí)間相關(guān)性;②在信迪利單抗藥物的使用說明中,明確提到了患者可能引發(fā)的腹瀉反應(yīng),因此不良反應(yīng)屬于已知現(xiàn)象;③患者在使用貝伐珠單抗和信迪利單抗后出現(xiàn)腹瀉,止瀉并調(diào)節(jié)腸道菌群后稍有好轉(zhuǎn),停止使用貝伐珠單抗后癥狀仍有加重,而經(jīng)免疫相關(guān)性腸炎對(duì)癥治療,即激素聯(lián)合免疫球蛋白對(duì)癥治療后癥狀好轉(zhuǎn);④未繼續(xù)使用信迪利單抗;⑤患者大便培養(yǎng)多次均沒發(fā)現(xiàn)病菌,且原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移病灶均未涉及腸道,可排除原發(fā)疾病產(chǎn)生的腹瀉癥狀。因此判斷出本案例患者產(chǎn)生的不良反應(yīng)與藥物存在關(guān)聯(lián)為很可能。結(jié)合美國不良事件標(biāo)準(zhǔn),患者腹瀉超過7次/日,即為3級(jí)腹瀉,患者入院時(shí)腹瀉>10次/天,為“嚴(yán)重不良反應(yīng)”。

3.2 免疫相關(guān)性腸炎的發(fā)生機(jī)制和臨床表現(xiàn)

信迪利單抗是一種程序性死亡受體 1(programmed cell death protein-1,PD-1)抑制劑,PD-1抑制劑通過阻止T細(xì)胞表面的PD-1與程序性細(xì)胞死亡配體1(PD-L1)結(jié)合,減少T細(xì)胞的失活和凋亡,對(duì)免疫細(xì)胞抗腫瘤能力有效增強(qiáng),但同時(shí)容易引發(fā)免疫失衡,出現(xiàn)不良反應(yīng)[4-5]。irAEs可以累及人體的任何器官,尤其是在免疫細(xì)胞聚集較多的組織中,如胃腸道,激活的T細(xì)胞持續(xù)存在可能對(duì)健康組織的造成損害[6-7]。免疫介導(dǎo)性結(jié)腸炎(immune-mediated colitis,IMC)目前發(fā)病率與日俱增,IMC是抗 PD-1治療中常見的不良反應(yīng),臨床常伴有腹痛、腹瀉、血便、體重急劇降低等,還會(huì)存在關(guān)節(jié)炎、肝炎、心包炎等[8],其中腹瀉最為常見。雖然其發(fā)生率逐年上升,但發(fā)生比例小于2%[9-10],在信迪利單抗注射液說明書對(duì)不良反應(yīng)的記載中,其致3級(jí)及以上免疫相關(guān)性腹瀉的發(fā)生率為0.2%。在使用信迪利單抗治療食管鱗狀細(xì)胞癌的臨床實(shí)驗(yàn)中顯示,94例患者接受信迪利單抗治療,其中4例(4.3%)發(fā)生腹瀉,且均為1～2級(jí)不良反應(yīng)[11-12]。但在其他PD-1抑制劑中可見嚴(yán)重的免疫相關(guān)性結(jié)腸炎的個(gè)例報(bào)道[13-14]。對(duì)發(fā)生IMC患者的實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行分析,部分患者也可出現(xiàn)自身免疫性抗體陽性[10]?；颊吒篂a,有血便,伴有C反應(yīng)蛋白升高等,符合免疫相關(guān)性腸炎的臨床表現(xiàn)。

3.3 免疫相關(guān)性腹瀉的治療

免疫相關(guān)性胃腸道損傷必須及早治療。對(duì)于使用免疫治療的患者,當(dāng)患者發(fā)生腹痛腹瀉等相關(guān)癥狀時(shí),要最先排除感染引起的這一原因,對(duì)患者大便中的微生物做出全面檢查,包括細(xì)菌、微生物、真菌檢查等。據(jù)報(bào)道,沙門菌和巨細(xì)胞病毒的感染可能與IMC同時(shí)存在[15-16]。除感染相關(guān)因素外,還需鑒別是否與胃腸道轉(zhuǎn)移或病變相關(guān)。患者原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移病灶均未涉及腸道,出現(xiàn)腹瀉癥狀且伴有感染指標(biāo)升高時(shí),初步診斷為感染性腹瀉,并立即采取抗感染、止瀉并調(diào)節(jié)腸道菌群對(duì)癥治療,多次糞便培養(yǎng)未見致病菌后及時(shí)停止使用抗菌藥物。

免疫相關(guān)性胃腸道損傷的治療方案的選擇應(yīng)根據(jù)其嚴(yán)重程度決定。1級(jí)嚴(yán)重度的患者可暫不停用ICIs,予對(duì)癥治療并觀察;2級(jí)腹瀉的患者可暫停 ICIs治療,并開始激素治療,口服潑尼松;對(duì)于嚴(yán)重的3級(jí)或4級(jí)腹瀉的患者,應(yīng)立即停用ICIs,發(fā)生4級(jí)腹瀉的患者應(yīng)永久停用 ICIs,同時(shí)立即靜脈激素治療,如48小時(shí)未改善或加重應(yīng)考慮加用其他免疫抑制劑(如英夫利昔單抗)[17-18]。患者考慮為免疫相關(guān)性腸炎后未再繼續(xù)使用信迪利單抗,并予大劑量激素沖擊治療,48h腹瀉明顯好轉(zhuǎn),激素治療逐漸減量至停藥。

免疫治療給腫瘤患者帶來了福音,同時(shí)irAEs的報(bào)道也逐漸增多,嚴(yán)重irAEs的發(fā)生是導(dǎo)致停藥的重要原因之一。本例患者在免疫治療后出現(xiàn)腸道癥狀的早期未能引起足夠的重視,且未能及時(shí)識(shí)別IMC并進(jìn)一步對(duì)癥治療,導(dǎo)致腹瀉癥狀持續(xù)加重,影響了原發(fā)病的治療,且極可能導(dǎo)致PD-1永久停藥。因此,我們應(yīng)提高對(duì)irAEs的認(rèn)識(shí),尤其是對(duì)于聯(lián)合用藥的情況,更應(yīng)及時(shí)識(shí)別并對(duì)癥治療。