林后進

(福建省連江縣醫(yī)院兒科,福建 福州 350500)

特發(fā)性中樞性性早熟是因HPG軸整體的激活所致,軀體的發(fā)育和實驗輔助檢查顯現(xiàn)HPG軸改變與正常青春發(fā)育相同,其成熟過程星進行性直至最后發(fā)育為具有生殖能的個體[1]。Tanner于1969年及1970年報道,CPP在一般人群中發(fā)生率為0.6%[2];中樞性性早熟多發(fā)生于女性,女性與男性之比約為23:1。對于特發(fā)性中樞性性早熟,雖然發(fā)病機制并不明確,但是有研究發(fā)現(xiàn)和基因的遺傳異常有關,但是經(jīng)過全面的檢查沒有發(fā)現(xiàn)任何導致青春期提前發(fā)育的器質性疾病,中樞性性早熟指出現(xiàn)于下丘腦-垂體-性腺軸激活太早,提早使促性腺激素釋放激素的分泌和釋放量增加,出現(xiàn)垂體的黃體生成素,卵泡刺激素升高并有脈沖分泌,引起性的發(fā)育與性激素的分泌,使得內外生殖器發(fā)育和第二性征出現(xiàn),它的發(fā)展歷程屬于進行性,致使生殖系統(tǒng)發(fā)育成熟,往往沒有發(fā)現(xiàn)顱內有嚴重的病變。由于現(xiàn)在生活、飲食等的改變,性早熟的發(fā)病率不斷的在提升,因為兒童性發(fā)育提早,心理并未同步發(fā)育,對兒童與家長產(chǎn)生了一定的不良影響,因此應該重點關注。

1 特發(fā)性中樞性性早熟的藥物治療原則

臨床中治療特發(fā)性中樞性性早熟,選擇的藥物主要目的是為了幫助患兒改善最終身高,抑制第二性征成熟的速度,有效的改善性早熟誘發(fā)的不良社會及心理問題[3]。診斷特發(fā)性中樞性性早熟的相關指標:開展激發(fā)試驗,在注射GnRH之后采集三次血液,采集時間分別為注射后、半小時及一小時,對患者的LH值進行檢測,激發(fā)峰值LH超出3.3-5.0IU/L的范圍,且LH/FSH比值應該大于0.6;且雌激素與睪酮水平明顯上升,在青春發(fā)育階段,子宮卵巢B超已經(jīng)有非常廣泛的應用,MRI檢測除器質性病變且骨齡檢測顯示超前、骺端并未進行融合,骨齡超過年齡2歲及以上;男性骨齡小于12.5歲,女性小于11.5歲;評估男患兒成年身高低于160cm,女性低于150cm,根據(jù)骨齡對照身高來對SD值進行判斷,性發(fā)育快的患兒骨齡增長與年齡增長的比值大于1;若存在以上相關指征就表明需要通過藥物治療[4]。若為了將最終身高改變,其療程比較長,一般需要治療3年左右;同時要進行定期隨訪,以患兒的狀況調整藥劑量。若貼合以下指征的特發(fā)性中樞性性早熟患兒需要慎用:檢測骨齡顯示男性患兒>12.5歲,女性患兒>11.5歲;靶身高較同齡低,正常同性別兒童相差2個標準;女孩初潮和男孩遺精后>1年;部分特發(fā)性中樞性性早熟患兒的病情發(fā)展比較慢,也會影響最終身高,其不需要用藥。

2 治療特發(fā)性中樞性性早熟的藥物

2.1 激素類藥物

該類型的藥物為性早熟常用藥物,但是該類藥物僅僅能幫助抑制促性腺激素,對性腺發(fā)育進行控制,無法減緩骨骺的閉合,并不能治療身高異常,并且還可能會導致患兒身高下降,現(xiàn)在臨床中應用比較少[5]。

2.1.1 達那唑

達那唑是一種雄激素抑制藥,具有明顯的抗促性腺激素的作用,主要對垂體-卵巢軸產(chǎn)生作用,且能夠在一定程度上阻斷促性腺激素的生成,能夠降低卵泡刺激素和LH釋放,也可以對卵巢的甾體激素生成產(chǎn)生抑制效果,作用于子宮內膜細胞的雌激素受體部位,進而引起第二性征消退。

2.1.2 甲羥孕酮

該藥是一種孕激素類藥物,沒有雌激素活性,能夠減少垂體導致的性激素,促使卵泡成熟時間延緩,第二性征撤退,停止月經(jīng)來潮。

2.2 重組人生長激素(rhCH)

rhCH能促進機體合蛋白質,進一步加強攝取和利用各種重要元素,例如鈉、鈣、鉀等,再通過不同方式對骨產(chǎn)生作用[6]。rhGH能夠正性對破骨細胞生產(chǎn)作用,加速骨吸收;出現(xiàn)長時間骨骺軟骨,軟骨可快速生長,此外可經(jīng)胰島素樣生長因子1、2間接促使骨細胞的脫氧核糖核酸、合成膠原及非膠原蛋白質,加速復刻骨皮質形與骨細胞,進而使身體增高。在為GnRHa導致生長慢的特發(fā)性中樞性早熟患兒的治療中,常應用到GnRHa,及青春期將要結束,骨骺要閉合,但是身高依然增長緩慢的患者[7]。

2.3 促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)

2.3.1 亮丙瑞林

亮丙瑞林和GnRH 受體有很強的親和力,在第一次為患者用藥之后,常具有一過性的垂體-性腺系統(tǒng)的興奮作用,有利于垂體的生成以及粗性腺激素的釋放;該藥物還可以抑制卵巢及睪丸對于促性腺激素的反應,有利于睪丸酮及雌二醇生成的下降[8]。在性激素水平降低后,兒童第二性征的發(fā)育會有所減慢及退縮;促使骨齡的增長減緩,實際年齡與骨齡相差比較大,導致其最終身高被改變[9]。

2.3.2 曲普瑞林

該藥物是現(xiàn)在臨床中對中樞性性早熟效果很高的藥物,對于患兒身體直線生長速度以及第二性征成熟速度都具有良好的控制作用,體外停藥不會對青春期兒童發(fā)育產(chǎn)生直接的影響,此外,作為一種人工合成物,其由D-色氨酸替換天然GnRH分子中第6位L-甘氨酸變成新GnRHa,生物學效能是原型GnRH的35倍,具有提升抗酶水解效果的作用,當處于血漿當中時,是可以延緩其半衰期的,通過應用曲普瑞林開展治療,在短時間內機體對于垂體粗性腺激素的釋放及合成都具有良好的興奮作用,垂體可能會產(chǎn)生失敏感效果,會在一定程度上降低促性腺激素的分泌量,從而達到去勢的低水平,據(jù)有關研究顯示,還有另外的一種作用機制:可以促使外周GnRH受體的敏感性下降,出現(xiàn)直接的性腺阻斷效果[10]。經(jīng)曲普瑞林緩釋注射劑1次可保證30d的治療狀態(tài),停藥會促使垂體失敏感性快速轉變,不出現(xiàn)長期抑制效應。

3 常見藥品不良反應

3.1 激素類藥物

使用后患兒體內會出現(xiàn)各種副反應,例如男性化、體重增加、多毛等。

3.2 重組生長激素(rhCH)

很多患兒的使用過程中會出現(xiàn)抗生長激素抗體,促使療效降低;并且,也有患兒的白血病發(fā)病率會增加,還會發(fā)生甲狀腺機能減退、感覺異常、代謝紊亂、高血壓、血液淋巴系統(tǒng)障礙等[11]。

3.3 促性腺激素釋放激素類似物

根據(jù)相關研究顯示使用GnRHa后會促使一些患兒生長緩慢,分析原因應該是因為特發(fā)性中樞性性早熟患兒HPGA提早發(fā)動、激素暴露促使其老化,用藥后生長速度和初期治療的年齡骨齡、治療完成的骨齡呈負關系。也有研究顯示[12],使用GnRHa會抑制生長激素,并且發(fā)生機制不明確的可逆性骨質損失及體重增加。

曲普瑞林屬于治療該病的常用藥,此藥治療效果理想,它抑制第二性征的成熟速度比較快,停用對青春期發(fā)育也無負面影響,該藥是一種人工合成藥,其生物效能非常高,生物效率是GnRH原型的幾十倍,具有很強的水解抗酶能力,且其在血漿當中具有較長的半衰期,其主要是通過刺激垂體促性腺激素的釋放與合成,使得垂體進入到失敏期當中,降低促性腺激素的分泌量,達到較低的去勢水平,但也經(jīng)外周GnRH受體敏感性下降,抑制性腺,單次注射可維持治療水平30天,停藥后無永久性抑制的產(chǎn)生。初期使用曲普瑞林可能會導致女性患兒陰道少量出血,但隨著治療時間的延長該癥狀會消失,若之后長時間應用藥物依舊出現(xiàn)該情況則應排除有其他病變,應該進行深入檢查。和成人相同,兒童同樣有過敏反應,包含瘙癢、水腫、蕁麻疹等;也可能會發(fā)生腹痛、惡心嘔吐、潮熱、視覺模糊等。應用亮丙瑞林的不良反應有肩背疼痛、骨痛、骨質下降;心電圖異常、心胸比率增大;間質性肺炎、過敏癥狀、肝功能異常、谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶值上升、黃疸;貧血、食欲差、惡心嘔吐、腹瀉;用藥部位疼痛;寒戰(zhàn)、感覺異常、耳鳴、耳聾、發(fā)熱、高鉀血癥、血糖升高等。

多數(shù)家長對于特發(fā)性中樞性性早熟有一些了解,但是比較片面,若女童在8歲前,男童在9歲前表現(xiàn)出第二性征應該盡早展開治療[13]。通常特發(fā)性中樞性性早熟的治療時間比較長,通?；颊咝枰委?年左右,應該幫助患兒提升依從性,定期進行復查,及時調節(jié)藥物劑量,并且注意監(jiān)測不良反應。并且,也要注意幫助患者調節(jié)飲食、增加運動鍛煉,進一步保證治療的效果。

4 中醫(yī)對兒童特發(fā)性中樞性性早熟的認知

4.1 古代中醫(yī)認知

兒童特發(fā)性中樞性早熟雖然在古代中醫(yī)中沒有病名,但對其性特征的發(fā)展有許多記載?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗分幸灿杏涊d:“女子七歲腎氣盛,發(fā)長……月事以時下,故……夫八歲腎氣實……二八歲腎氣盛,精氣溢瀉……故能有子。認為性特征的發(fā)育與沖任二脈和腎精有著密切的關系,早期若是腎氣充盈,那么天癸早至,就可能會出現(xiàn)性腺發(fā)育,也就是我們所說的早熟。肝腎靜脈與與沖二脈相錯,肝腎同源,發(fā)揮相互協(xié)調的作用。在女性中,肝臟為天,陰部和乳房是足厥陰肝經(jīng)的側支通道[14]。因此,人的正常發(fā)育與性腺成熟從肝腎功能和發(fā)育階段到相互關系。兒童通常肝足、腎不足,腎陰虛、水不涵木、肝失疏泄,或由肝郁、郁化火、通便障礙,天癸早發(fā)等情緒因素引起。乳房是肝經(jīng)行走處,陰器,喉嚨被肝經(jīng)所繞,因此,性早熟兒童最明顯的特點是女孩乳房的隆起早,內生硬結,這是肝火旺盛引起的。氣機升降紊亂,乳房脹痛,流注于下,白帶黏稠,相火觸發(fā),氣血浮動,則月經(jīng)來潮。

4.2 現(xiàn)代中醫(yī)認知

現(xiàn)代中醫(yī)認為,兒童性早熟的發(fā)生涉及多種因素,包括飲食、環(huán)境、社會心理因素、不合理藥物使用、過度滋補有關,將此病分為陰虛火旺、脾虛痰結、肝郁化火、肝郁痰結、痰火互結等五種證型,不同地區(qū)的證型存在一定程度的差異,而在東北地區(qū)的女童以肝郁化火型最多,南方多為陰虛火旺型。

5 中醫(yī)治療

5.1 滋陰降火

對于陰虛火旺型,多采用知柏地黃丸、六味地黃丸、大補陰丸或加減方治療。滋陰降火中藥方劑是中醫(yī)經(jīng)驗方,由地骨皮10g、生白芍10g、澤瀉10g、墨旱蓮10g、寒水石10g、烏梅6g、蓮子3g;易激惹加百合6g、浮小麥10g;干便加瓜蔞12g;出血過多者加小薊15g、茜草10g,有研究將此方用于治療早熟62例女童性早熟中,治療后,女童第二性征無進展和消退,骨齡增長減緩,子宮卵巢縮小,乳房縮小,激素水平下降,有效率90%[15]。

5.2 健脾化痰利濕

對于脾虛痰結的采用此方法,治療原則為運脾化痰,有研究應用[16](茯苓、絲瓜絡、生米仁、山慈菇、生山楂)等治療30例女性特發(fā)性性早熟患兒,治療后患兒血清LH、FSH、E2都沒有明顯升高,能夠在一定程度上改善乳腺組織增生,有不同程度的縮小,有效率83.33%。

5.3 疏肝瀉火法

對于肝郁化火型應用此方法,有研究應用性早熟合劑(太子參、柴胡、白芍、牡丹皮、炒黃芩、生地黃、炙香附、郁金、炒荔枝核、炒橘核、甘草、紫花地丁)等,用上述組方治療特發(fā)性中樞性性早熟女童,共接受治療的有25例,治療后,患兒的性激素水平均有的得到改善[17]。

5.4 化痰泄火法

對于痰火互結的患兒采用此方法,以化痰瀉火為主,輔以滋補腎陰、行氣散結治療。此類型的患兒給予自制方抗早顆粒劑,此方由知柏地黃湯合二陳湯化裁治療,經(jīng)治療,有效率85%,患兒的中醫(yī)證候明顯改善[18],患兒乳房縮小,部分患兒顯著縮小,性激素水平如FSH、LH水平顯著降低,子宮、卵巢體積縮小,靶器官E2含量降低。

5.5 軟堅散結法

對肝郁痰結型患兒采用此方法,治療原則為降肝火、滋腎陰、軟堅散結。有研究應用丹梔逍遙丸加味合梔早湯(牡丹皮、梔子、白芍)等,該藥方有清火、散結、解肝郁的功效,臨床分析治療55例女童特發(fā)性中樞性性早熟患兒,接受治療后,多數(shù)患兒早發(fā)育性征有所控制,癥狀改善,卵巢、子宮回縮。

6 結語

治療兒童特發(fā)性中樞性性早熟藥較多,西藥與中藥都是常用治療方法,西藥以降低激素水平而延緩患兒性特征發(fā)育;中醫(yī)通過辨證分型進行治療,以滋腎陰、散結。本文就論述了中西醫(yī)治療兒童特發(fā)性中樞性性早熟藥物,以為臨床治療提供一定的參考。