徐保平，楊浩，徐慶，方無杰，彭懷文

(安徽中醫(yī)藥大學(xué)附屬六安市中醫(yī)院1.重癥醫(yī)學(xué)科；2.腦病科，六安 237000)

1 病例資料

患者，男，82歲。2020年7月19日18：00因“突發(fā)右側(cè)肢體無力2 h余”就診于我院神經(jīng)內(nèi)科。患者于當(dāng)日約16：00突發(fā)口角歪斜，言語不利，右側(cè)肢體無力，伴惡心嘔吐，無意識(shí)喪失?；颊呒韧懈哐獕?0年，最高血壓180/110 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，長(zhǎng)期口服尼群地平(10 mg，po，qd)控制血壓，自訴血壓控制尚可；既往有冠心病史10年余，長(zhǎng)期口服氯吡格雷(75 mg，po，qd)治療，有聽力下降病史10年余，需帶助聽器交流；否認(rèn)其他病史及藥食過敏史。

入院體檢：體溫 36.3 ℃，脈搏78次·min-1，呼吸率20次·min-1，血壓139/77 mmHg。神清，精神差，體檢配合差，聽力下降明顯，言語尚可，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3 mm，光反射靈敏，雙眼球運(yùn)動(dòng)靈活，鼻唇溝對(duì)稱，伸舌居中，咽反射正常。雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音，心率78次·min-1，律齊，各心臟瓣膜區(qū)未聞及明顯雜音，腹軟，全腹無壓痛，肝脾肋下未及，雙下肢不腫。右側(cè)肢肌力約Ⅲ級(jí)，左側(cè)肢體肌力V級(jí)，肌張力正常，腱反射對(duì)稱(++)，右側(cè)巴士征陽性，感覺及共濟(jì)運(yùn)動(dòng)不能配合，腦膜刺激征陰性。入院檢查：血常規(guī)和凝血功能正常，腎功能：尿素氮(BUN)18.17 mmol·L-1，血清肌酐(Scr)161.29 μmol·L-1，其余正常。肌酸激酶(CK)125.00 U·L-1，肌酸激酶同工酶(CK-MB)24.00 U·L-1。頭顱MRI平掃：右側(cè)側(cè)腦室旁急性梗死。入院診斷：①急性腦梗死；②原發(fā)性高血壓Ⅲ級(jí)(很高危)；③冠心病。予尿激酶120萬U靜脈溶栓，丁苯酞(100 mL，qd)改善神經(jīng)功能，瑞舒伐他汀(南京正大天晴制藥有限公司，批號(hào)：H20080670，規(guī)格：每片10 mg)(20 mg，qd)穩(wěn)定斑塊，氯吡格雷(75 mg，qd)抗血小板聚集，胞磷膽堿(0.5 g，靜脈滴注，qd)改善腦代謝等治療。

2020年7月29日，患者訴四肢酸痛，無力，小便呈醬油色。急查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)10.18×109·L-1， 中性粒細(xì)胞比例(N)88%，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)4.13×1012·L-1，血紅蛋白(Hb)131.00 g·L-1，血小板(PLT)80.30×109·L-1，BUN 21.23 mmol·L-1，Scr 218.23 μmol·L-1，尿酸(UA)321.12 μmol·L-1，K+5.81 mmol·L-1，Cl-114.24 mmol·L-1，Ca2+1.96 mmol·L-1。酶學(xué)指標(biāo)：清蛋白(albumin，ALB) 30.41 g·L-1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT) 145.00 U·L-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)130.00 U·L-1，乳酸脫氫酶(LDH) 641.24 U·L-1，肌酸激酶(creatine kinase，CK)2 029.43 U·L-1，肌酸激酶同工酶(CK-MB)107.15 U·L-1，肌鈣蛋白(cTn-I)41.60 pg·mL-1，肌紅蛋白(Myo)>12 000.0 ng·mL-1，B型利鈉肽(BNP)198.41 pg·mL-1?？紤]橫紋肌溶解，急性腎功能損傷，立即停用瑞舒伐他汀，予大量補(bǔ)液(>3000 mL·d-1)，碳酸氫鈉堿化尿液(125 mL，靜脈滴注，q12h)，呋塞米利尿(20 mg，iv，q12h)以及支持對(duì)癥處理。同時(shí)密切觀察生命體征和小便情況。

2020年8月1日，患者訴劇烈腹痛。體檢：體溫37.9 ℃，心率131次·min-1，WBC13.91×109·L-1，中性粒細(xì)胞數(shù)(NEU)12.13×109·L-1，RBC 3.96×1012·L-1，Hb 122.00 g·L-1，PLT 41.21×109·L-1，C反應(yīng)蛋白(CRP)144.31 mg·L-1，BUN 19.17 mmol·L-1，Scr 198.04 μmol·L-1，UA 275.41 μmol·L-1，K+5.21 mmol·L-1，Cl-102.41 mmol·L-1，Ca2+2.12 mmol·L-1，淀粉酶(AMY)221.23 U·L-1， ALB 25.21 g·L-1，ALT 153.10 U·L-1，AST 420.00 U·L-1，LDH 841.12 U·L-1，CK 2 516.23 U·L-1，CK-MB 112.34 U·L-1， cTn-I51.20 pg·mL-1，Myo>12 000.0 ng·mL-1，BNP201.31 pg·mL-1。心電圖提示：陣發(fā)性心房顫動(dòng)(房顫)。全腹CT平掃：腹腔腸管多發(fā)擴(kuò)張積液、積氣伴多個(gè)氣-液平。外科會(huì)診后考慮麻痹性腸梗阻、腸道感染。予美羅培南(1.0 g，靜脈滴注，q8h)抗感染，奧美拉唑(60 mg，靜脈滴注，qd)護(hù)胃，開塞露(60 mL，q12h)灌腸，胺碘酮(0.2 g，po，tid)控制心律失常以及內(nèi)科降鉀等措施，考慮患者CK和Scr較前無明顯上升，患者24 h小便量>2000 mL，繼續(xù)大量補(bǔ)液，堿化尿液以及利尿等對(duì)癥處理。

2020年8月7日，患者因肺部感染并發(fā)呼吸衰竭轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室，予無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸(FIO2：35%，PaO2：71 mmHg)。WBC 22.21×109·L-1，NEU 21.12×109·L-1，RBC 3.09×1012·L-1，Hb 102.00 g·L-1，PLT 22.00×109·L-1，CRP 25.26 mg·L-1，降鈣素原(PCT)3.51 ng·mL-1，ALB 23.21 g·L-1，ALT 256.45 U·L-1，AST 894.24 U·L-1，BUN 40.24 mmol·L-1，Scr 356.22 μmol·L-1，UA 321.80 μmol·L-1，K+5.00 mmol·L-1，Ca2+1.76 mmol·L-1，LDH 856.26 U·L-1，CK 20 025.37 U·L-1，CK-MB 199.04 U·L-1，Myo >12 000.0 ng·mL-1，BNP 420.25 pg·mL-1?；罨糠帜蠲笗r(shí)間(APTT)149.10 s、凝血酶時(shí)間(PT)14.3、纖維蛋白原(FIB)1.58 g·L-1。床邊纖支鏡檢查提示左肺下葉支氣管痰栓阻塞，灌洗液培養(yǎng)提示：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)?；颊咿D(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房，12 h小便量50 mL，結(jié)合患者相關(guān)檢查，考慮急性肝腎功能衰竭，肺部感染合并呼吸衰竭，凝血功能異常，低鈣血癥。予連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)，異甘草酸鎂(150 mg，靜脈滴注，qd)聯(lián)合谷胱甘肽(1.8 g，靜脈滴注，qd)保肝降酶，美羅培南(1.0 g，靜脈滴注，q8h)+萬古霉素(0.8 g，靜脈滴注，q12h)抗感染，新鮮冰凍血漿以及白蛋白等支持對(duì)癥治療。2020年8月11 日，復(fù)查AST1307.36 U·L-1、ALT 343.96 U·L-1、LDH 1250.67 U·L-1、ALP 124.63 U·L-1、Scr 64.21 μmol·L-1、CK >13 000.00 U·L-1、Myo >12 000.0 ng·mL-1，患者24 h尿量<200 mL，繼續(xù)行床邊CRRT。2020年8月12日，患者無創(chuàng)通氣(FIO2：60%)下SpO2持續(xù)下降至 約80%，予氣管插管，行有創(chuàng)機(jī)械通氣。復(fù)查WBC 11.47×109·L-1、NEU 10.86×109·L-1、RBC 2.10 ×1012·L-1、Hb 66.00 g·L-1、PLT 13.00×109·L-1、Scr 17.88 μmol·L-1、ALB 22.09 g·L-1、ALT 421.68 U·L-1、AST 1247.55 U·L-1、LDH 1 132.38 U·L-1、CK 44 957.00 U·L-1、CK-MB 759.97 U·L-1、cTn-I 45.30 pg·mL-1、Myo>12 000.0 ng·mL-1，CRP 58.53 mg·L-1，PCT 1.37 ng·mL-1，患者家屬要求放棄治療自動(dòng)出院。

2 討論

臨床上引起橫紋肌溶解的因素中以藥物相關(guān)因素居首位，包括調(diào)血脂藥，抗感染藥(如替比夫定、左氧氟沙星以及兩性霉素B等)，精神類藥物(奧氮平、左乙拉西坦、喹硫平等)，抗腫瘤藥(紫杉醇、環(huán)磷酰胺、納武單抗等)，非甾體類抗炎藥(對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬等)等，眾多藥物中以他汀類調(diào)脂藥最常見，包括辛伐他汀、阿托伐他汀及瑞舒伐他汀等[1]。與其他他汀類調(diào)脂藥比較，瑞舒伐他汀安全性和效價(jià)高，被廣泛用于血脂異?；颊遊2-3]。臨床上瑞舒伐他汀導(dǎo)致的橫紋肌溶解仍屬罕見藥物不良反應(yīng)，一項(xiàng)涉及12 569例接受瑞舒伐他汀(10～40 mg)治療的研究中，不足0.03%患者發(fā)生瑞舒伐他汀相關(guān)性肌病，無一例發(fā)生橫紋肌溶解[4]。但隨著瑞舒伐他汀臨床廣泛應(yīng)用，不良反應(yīng)包括罕見橫紋肌溶解見于臨床報(bào)道，應(yīng)當(dāng)引起臨床醫(yī)師重視[5]。

根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)的相關(guān)性評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)如下。①患者在應(yīng)用瑞舒伐他汀后出現(xiàn)橫紋肌溶解，藥物不良反應(yīng)與用藥具有時(shí)間關(guān)聯(lián)性。②瑞舒伐他汀藥品說明書明確提及橫紋肌溶解是其不良反應(yīng)之一，相關(guān)文獻(xiàn)也有瑞舒伐他汀致橫紋肌溶解的病例報(bào)道[6]。③患者住院期間在發(fā)生橫紋肌溶解前曾使用丁苯酞、氯吡格雷和胞磷膽堿治療，但是查閱丁苯酞、氯吡格雷和胞磷膽堿說明書以及相關(guān)文獻(xiàn)排除其他藥物導(dǎo)致的橫紋肌溶解。此外，患者房顫、腸梗阻、腸道感染以及多臟器功能衰竭都是在橫紋肌溶解之后發(fā)生，可以排除其他疾病導(dǎo)致的橫紋肌溶解。藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為很可能，瑞舒伐他汀與橫紋肌溶解的諾氏評(píng)估量表評(píng)分為5分，表明該患者橫紋肌溶解與瑞舒伐他汀很可能相關(guān)。

本例患者入院后因瑞舒伐他汀致橫紋肌溶解，之后繼發(fā)房顫、腸梗阻、腸道以及肺部感染等多種疾病，雖然及時(shí)啟動(dòng)CRRT等相關(guān)治療，但是患者高齡合并肝腎功能障礙、凝血功能異常以及感染各種因素，病情進(jìn)一步惡化，最終發(fā)展成多器官功能衰竭。結(jié)合患者診療經(jīng)過，在臨床使用瑞舒伐他汀應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：①建議初始小劑量給藥，可以根據(jù)患者治療效果調(diào)整劑量。②合并腎功能不全以及橫紋肌溶解易患因素疾病患者應(yīng)謹(jǐn)慎用藥，必須用藥者要加強(qiáng)藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。