明旭，馮映雪，彭怡靜，李靜

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院精神科，重慶 400000)

0 引言

抑郁癥(major depressive disorder，MDD)是心境障礙中的一種臨床分型，以顯著而持久的情緒低落、思維遲緩、意志活動(dòng)減退等癥狀為臨床基本特征。全球范圍內(nèi)超過(guò)3.5 億人患有抑郁癥，抑郁癥的共病率較高，造成部分患者出現(xiàn)心理、社會(huì)和軀體功能的損害，是造成全球疾病負(fù)擔(dān)的主要因素之一。目前抑郁癥的治療以抗抑郁藥物治療為主，輔以心理治療、物理治療，但總體有效率仍不超過(guò)50%，有近一半的MDD 患者出現(xiàn)慢性化或難治性的特點(diǎn)。與如此龐大的患病人群和疾病負(fù)擔(dān)形成對(duì)比的是，迄今為止我們對(duì)這一疾病還缺乏行之有效、簡(jiǎn)便可靠的客觀診斷及療效預(yù)測(cè)方法。

抑郁癥發(fā)病的具體機(jī)制尚不完全明確，目前主要的機(jī)制包括：遺傳效應(yīng)假說(shuō)、單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)失衡假說(shuō)、神經(jīng)內(nèi)分泌假說(shuō)、中樞結(jié)構(gòu)與功能的抑郁障礙學(xué)說(shuō)、免疫炎癥學(xué)說(shuō)。基于最新研究及傳統(tǒng)抗抑郁藥物治療效果欠佳的事實(shí)，免疫炎癥學(xué)說(shuō)備受關(guān)注。近年來(lái)越來(lái)越多研究發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)過(guò)程與抑郁癥關(guān)系密切，IL-1β、IL-6、TNF-α 等促炎性細(xì)胞因子，以及IL-2、IL-4 等抗炎性細(xì)胞因子在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。近期研究發(fā)現(xiàn)免疫炎癥通過(guò)影響神經(jīng)生化等參與抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展，或可為抑郁癥的治療及療效評(píng)估提供新的方向，受到研究者們的廣泛關(guān)注。

血清C 反應(yīng)蛋白(CRP)是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，主要是在IL-6 等細(xì)胞因子調(diào)節(jié)下由炎性淋巴因子刺激肝臟和上皮細(xì)胞合成，能夠更直接、客觀的反映體內(nèi)炎癥活動(dòng)。Felger 等人發(fā)現(xiàn)血清CRP 是慢性外周炎癥最常見(jiàn)的生物標(biāo)志物，最近也被證明是中樞炎癥的良好生物標(biāo)志物。近年來(lái)越來(lái)越多研究也發(fā)現(xiàn)CRP 與抑郁癥關(guān)系密切，有研究者認(rèn)為CRP 可能是MDD 中最有前途和最具有臨床實(shí)用價(jià)值的標(biāo)記物[1]。

1 血清C 反應(yīng)蛋白與抑郁癥的關(guān)系

近年來(lái)研究人員發(fā)現(xiàn)慢性炎癥可能參與了抑郁癥的發(fā)生過(guò)程，Marin M 發(fā)現(xiàn)壓力的相互作用和在這些應(yīng)激源后IL-6 和CRP 水平活動(dòng)的變化是青少年抑郁嚴(yán)重程度的預(yù)后危險(xiǎn)因素[2]。壓力可能是解釋IL-6 和CRP 與青少年抑郁癥發(fā)生之間聯(lián)系的一個(gè)重要解釋因素[3]。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)大約四分之一的抑郁癥患者表現(xiàn)出輕度炎癥的跡象，超過(guò)半數(shù)的患者表現(xiàn)出輕微的CRP 水平升高，在病人和匹配的健康對(duì)照組之間，輕度炎癥的發(fā)生率有顯著差異，這些發(fā)現(xiàn)表明炎癥可能與大量抑郁癥患者有關(guān)[4]。部分研究發(fā)現(xiàn)CRP 升高與腹側(cè)紋狀體與腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層連接度降低有關(guān)，而這又與快感缺乏癥的增加有關(guān)[5]。值得注意的是，一項(xiàng)中介分析揭示了CRP 對(duì)大腦功能區(qū)域連通性的影響在CRP 和快感缺乏癥以及運(yùn)動(dòng)遲緩之間起著重要的中介作用。JC Felger 同時(shí)發(fā)現(xiàn)CRP 是一種反映外周和中樞炎癥的外周生物標(biāo)志物，很適合指導(dǎo)抑郁癥患者針對(duì)TNF 和IL-6 的免疫治療[6]。這些發(fā)現(xiàn)表明，改善炎癥可以增加抑郁癥患者的動(dòng)機(jī)和興趣活動(dòng)。G.Fond 發(fā)現(xiàn)CRP 可能是精神分裂癥患者在抗抑郁藥物治療下嚴(yán)重抑郁和緩解的特異性標(biāo)志物，CRP 水平的升高與抗抑郁藥物治療后的不緩解相關(guān)，并表示在這種人群中，抗炎策略可能特別有用[7]。此外有研究發(fā)現(xiàn)，而血清CRP 水平增高可能是變異率和家族遺傳性抑郁癥發(fā)病的影響因素[8]。但目前關(guān)于慢性炎癥與抑郁癥關(guān)系的相關(guān)機(jī)制仍不明確。

2 血清C 反應(yīng)蛋白在抑郁癥發(fā)病中的可能作用機(jī)制

2.1 神經(jīng)遞質(zhì)途徑

近年來(lái)免疫炎癥學(xué)說(shuō)研究逐步發(fā)展，大量研究發(fā)現(xiàn)炎癥細(xì)胞因子對(duì)血清素、多巴胺及谷氨酸鹽都活性均產(chǎn)生影響，與抑郁癥狀相關(guān)。傳統(tǒng)抗抑郁藥物的研發(fā)便是以神經(jīng)遞質(zhì)為基礎(chǔ)，主要以調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的功能達(dá)到抗抑郁效果，Haroon 等人發(fā)現(xiàn)外周血CRP 的增加與基底神經(jīng)節(jié)谷氨酸逐步增加呈線(xiàn)性相關(guān)，而抑郁癥患者的基底神經(jīng)節(jié)谷氨酸鹽依次與快感減退和精神運(yùn)動(dòng)遲滯有關(guān)[9]。最近的數(shù)據(jù)表明，MDD 患者血漿CRP 濃度升高也與獎(jiǎng)賞回路內(nèi)功能連接降低以及與快感缺乏癥狀相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)谷氨酸升高有關(guān)[10]。在血漿CRP 水平較高的MDD 患者中，這些發(fā)現(xiàn)與外周給予炎癥刺激對(duì)獎(jiǎng)賞回路神經(jīng)活動(dòng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)(如谷氨酸和多巴胺)的影響極為相似[11,12]。關(guān)于外周CRP 水平對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的具體影響機(jī)制還需進(jìn)一步的研究。

2.2 腦結(jié)構(gòu)及神經(jīng)回路途徑

越來(lái)越多的數(shù)據(jù)表明，MDD 患者的內(nèi)源性炎癥也與獎(jiǎng)賞和運(yùn)動(dòng)相關(guān)的皮質(zhì)和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的功能和結(jié)構(gòu)改變有關(guān)[10,13,14]，但MDD 與腦結(jié)構(gòu)及腦功能改變之間的關(guān)聯(lián)的生物學(xué)過(guò)程仍知之甚少，其中炎癥細(xì)胞因子除對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)代謝產(chǎn)生影響外，包括炎癥細(xì)胞因子在內(nèi)的炎癥刺激被發(fā)現(xiàn)對(duì)大腦中調(diào)節(jié)行為的回路和腦功能區(qū)產(chǎn)生影響，大部分集中在基底節(jié)炎癥刺激效應(yīng)及其在動(dòng)機(jī)和運(yùn)動(dòng)活動(dòng)中的作用。

研究發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比，MDD 患者的CRP 水平顯著升高，且前額葉皮質(zhì)和腦島的灰質(zhì)體積顯著減少，兩者之間存在顯著相關(guān)性，強(qiáng)調(diào)灰質(zhì)體積減少和外周輕度炎癥是MDD 關(guān)聯(lián)的生物學(xué)過(guò)程[15]。此外，既往使用靜息狀態(tài)功能磁共振成像(rfMRI)進(jìn)行的研究表明，血漿CRP 濃度(以及炎癥細(xì)胞因子及其可溶性受體) 在全腦分析中，與快感喪失和運(yùn)動(dòng)減慢相關(guān)的多巴胺能皮質(zhì)紋狀體獎(jiǎng)賞和運(yùn)動(dòng)回路的功能連接性(functional connectivity，F(xiàn)C)呈負(fù)相關(guān)[16]。采用有針對(duì)性的方法減少左腹側(cè)紋狀體(VS)和右背側(cè)尾殼核(dcP)與腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)(vmPFC) 之間的FC，并與CRP 相關(guān)[5]。涉及VS 的皮質(zhì)性FC 與無(wú)快感相關(guān)，無(wú)快感是抑郁癥的核心癥狀，而dcP 中的FC 預(yù)測(cè)運(yùn)動(dòng)減慢，這是抑郁癥和其他精神疾病的突出癥狀?？旄袦p退和運(yùn)動(dòng)減慢的癥狀與涉及基底節(jié)和前額葉皮質(zhì)的獎(jiǎng)賞和運(yùn)動(dòng)回路的改變和炎癥有關(guān)。

2.3 協(xié)同代謝紊亂共同作用

炎癥和代謝功能障礙之間的雙向關(guān)系可能有助于抑郁癥等精神疾病的病理學(xué)。代謝紊亂會(huì)導(dǎo)致炎癥，而炎癥反過(guò)來(lái)會(huì)加劇包括胰島素抵抗在內(nèi)的代謝結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)糖代謝相關(guān)的血漿標(biāo)志物(非空腹血糖、胰島素、瘦素、脂聯(lián)素和抵抗素濃度) 的復(fù)合評(píng)分(血糖綜合評(píng)分) 與腹側(cè)紋狀體(VS)-vmPFC 呈負(fù)相關(guān)和背側(cè)尾殼核(dcP)-vmPFC，有趣的是在這些關(guān)系中，觀察到葡萄糖相關(guān)綜合評(píng)分與CRP 之間的相互作用，其中僅在血漿CRP 較高(＞3mg/L)的患者才發(fā)現(xiàn)血糖相關(guān)代謝標(biāo)志物與FC 之間存在顯著相關(guān)性。在主要成分分析中，胰島素和抵抗素分別是最能預(yù)測(cè)VS-vmPFC和dcP-vmPFC 的個(gè)體標(biāo)記物，胰島素、抵抗素和CRP 聚集在一起與VS-vmPFC 和dcP-vmPFC 相關(guān)。血漿炎癥和代謝標(biāo)記物共同導(dǎo)致抑郁癥患者皮層獎(jiǎng)賞和運(yùn)動(dòng)通路中FC 的降低[5]。在探索性全血基因表達(dá)分析也證實(shí)，與FC 呈負(fù)相關(guān)的基因探針在炎癥和代謝途徑中均富集[5]。激活的炎癥和代謝細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路可能反映了表現(xiàn)出高CRP 和代謝紊亂的抑郁癥患者維持低級(jí)別外周炎癥的過(guò)程，從而導(dǎo)致影響大腦多巴胺信號(hào)的細(xì)胞因子釋放，從而引發(fā)與運(yùn)動(dòng)缺陷和精神運(yùn)動(dòng)減慢相關(guān)的癥狀[5,17]。此外，有證據(jù)表明多巴胺能神經(jīng)元可能對(duì)代謝信號(hào)敏感，這些信號(hào)可能與外周代謝狀態(tài)的重要信息有關(guān)，以指導(dǎo)獎(jiǎng)賞相關(guān)決策[18]。

3 血清C 反應(yīng)蛋白水平對(duì)抗抑郁治療對(duì)指導(dǎo)意義

證據(jù)表明，治療無(wú)反應(yīng)可能與炎癥加劇有關(guān)。系統(tǒng)研究抑郁癥患者炎癥反應(yīng)和治療抵抗之間關(guān)系的薈萃分析發(fā)現(xiàn)無(wú)論是作為預(yù)測(cè)標(biāo)志物還是在疾病維持方面，前瞻性確定的治療耐藥性與炎癥持續(xù)升高有關(guān)[19]。越來(lái)越多的證據(jù)表明炎癥標(biāo)志物具有預(yù)測(cè)抗抑郁藥物治療結(jié)果的潛力[20]。同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)對(duì)抗抑郁藥物治療無(wú)反應(yīng)的患者具有更高水平對(duì)血清CRP 水平。CRP 基因多態(tài)性與抗抑郁療效的研究發(fā)現(xiàn)CRPrs2794521 顯性等位基因會(huì)導(dǎo)致啟動(dòng)子區(qū)轉(zhuǎn)錄活性增加，其轉(zhuǎn)錄活性高于含有隱性等位基因的CRP 基因啟動(dòng)子，同時(shí)具有該顯性基因的抗抑郁療效較低且更易表現(xiàn)出耐藥性，推測(cè)其轉(zhuǎn)錄活動(dòng)的增加導(dǎo)致高CRP 水平[21]。既往研究發(fā)現(xiàn)不同濃度水平的CRP 患者對(duì)抗抑郁藥物治療應(yīng)答程度不同，在低水平CRP(＜1mg/L)的患者中，對(duì)SSRI 類(lèi)抗抑郁藥物治療效果較好，而在較高水平CRP(＞1mg/L)的患者中，對(duì)安非他酮聯(lián)用SSRI 反應(yīng)效果較好。近期Manish 及Zhang 等研究證實(shí) MDD 患者基線(xiàn)血清 CRP 水平可預(yù)測(cè)抗抑郁治療效果，CRP 水平較高的患者療效差[22,23]。提示基線(xiàn)血清CRP 水平在臨床選擇抗抑郁藥物類(lèi)型中有重要意義。

4 討論與展望

目前癥狀學(xué)因子仍是臨床上評(píng)估抗抑郁治療療效的主要工具。但癥狀學(xué)量表缺乏客觀性，因此也有越來(lái)越多的研究在探索其他評(píng)估治療療效及早期預(yù)測(cè)療效的手段。因此也有越來(lái)越多的研究在探索其他評(píng)估治療療效及早期預(yù)測(cè)療效的手段。比如在莫昭奇等人研究的靜息態(tài)fMRI 網(wǎng)絡(luò)模塊動(dòng)態(tài)交互對(duì)抑郁癥治療的評(píng)估[24]，侯正華等人對(duì)首發(fā)抑郁癥患者抗抑郁劑早期療效預(yù)測(cè)的功能影像學(xué)研究中從腦血流量和局部活性、腦網(wǎng)絡(luò)水平的特征性改變以及多位點(diǎn)基因多態(tài)性與局部腦血流量改變的交互效應(yīng)對(duì)于MDD 患者早期療效的影響，從治療前到用藥后較為全面地探尋在早期抗抑郁劑治療過(guò)程中可用于早期療效判斷和預(yù)測(cè)的影像遺傳學(xué)指標(biāo)[25]。余娟等人發(fā)現(xiàn)治療后好轉(zhuǎn)的抑郁癥患者腦血流灌注明顯改善，因此可通過(guò)腦血流灌注顯像評(píng)估抗抑郁治療的療效[26]。雖然對(duì)大腦功能影像學(xué)研究較多，但其結(jié)論復(fù)雜，結(jié)果差異較大，且對(duì)于大腦功能影像學(xué)檢查費(fèi)用昂貴，且部分醫(yī)院無(wú)法開(kāi)展此項(xiàng)目，在臨床應(yīng)用上暫無(wú)法普及。然而CRP 檢測(cè)屬于常規(guī)檢測(cè)，在各級(jí)醫(yī)院均能檢測(cè)，價(jià)格低廉，采集血液樣本可操作性更高，患者接受度高。但考慮血清CRP 水平特異性較低，比如急性感染、慢性免疫介導(dǎo)性炎癥疾病以及心臟梗死及腦血管疾病均可引起CRP 水平的升高，且最近一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，CRP 與抑郁癥發(fā)病率和持續(xù)性之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)[27,28]，一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者在治療后TNF-α 水平降低及IL-6 水平降低，CRP水平在治療和治療后不受影響[20]。關(guān)于血清hs-CRP 與抑郁癥仍存在爭(zhēng)議，Andre RBrunoni 認(rèn)為目前關(guān)于外周免與抑郁癥的研究多是橫截面的，CRP與抑郁癥關(guān)系缺乏前瞻性研究，CRP 作為抑郁癥的預(yù)測(cè)指標(biāo)還需大量研究證明[29]。CRP 水平與其他生物學(xué)指標(biāo)結(jié)合起來(lái)可能有助于提高未來(lái)的治療個(gè)性化和診斷準(zhǔn)確性。