程婉紅 康仁洪 陳云杰 熊維建

（1.湖南中醫(yī)藥大學，湖南 長沙 410208；2.成都中醫(yī)藥大學，四川 成都 611137；3.重慶市中醫(yī)院，重慶 400021）

特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）是由于體內(nèi)異常產(chǎn)生的抗血小板自身抗體，導致血小板過度破壞而造成血小板數(shù)量明顯減少的一種自身免疫性的出血性疾病[1]。終末期腎病患者除接受腎臟移植外，必須通過維持性血液透析治療維持生命。在血液透析的過程中，一方面需要抗凝預防血栓形成，另一方面又需要防止出血，對于合并重癥ITP的患者，透析過程中如何維持抗凝與防止出血二者的平衡是臨床治療的一個難點。以下將從急重癥階段緊急升血小板水平以預防大出血，穩(wěn)定期維持血小板在安全水平以保證維持性血液透析所需兩方面進行闡述。

1 .急重癥階段的中西醫(yī)治療思路

1.1 急重癥階段的西醫(yī)治療思路 當血小板低于10×109/L時，患者出現(xiàn)大出血及嚴重全身并發(fā)癥的風險極高。對于該階段的患者應以緊急升血小板以預防大出血為主。ITP治療的相關指南指出應當盡快予以輸注血小板或（和）大劑量靜脈丙種球蛋白（即：人免疫球蛋白）緊急升血小板治療。除此之外，還可使用大劑量甲潑尼龍[30 mg/（kg·d）]和6-氨基己酸[2]治療。而考慮到終末期腎病患者大多既往有較長的激素服藥史，且行維持性血液透析期間予以激素或6-氨基己酸治療血栓形成風險很高。治療時多選擇予以緊急輸注人免疫球蛋白，結合皮下注射注射用重組人白細胞介素-11的治療方案，必要時可予以輸注血小板。配合予以維生素K、咖啡酸等藥物預防出血。對于已經(jīng)出現(xiàn)出血的患者，可根據(jù)病情選用垂體后葉素注射液、凝血酶原復合物及生長抑素等緊急止血。

1.2 急重癥階段的中醫(yī)治療思路 結合患者神疲乏力、氣短懶言、皮膚瘀斑瘀點等癥狀體征，ITP屬于中醫(yī)學血癥中“肌衄”“紫癜”等的范圍。傳統(tǒng)中醫(yī)學將本病的病因病機分為虛證和實證，實證包括實熱證，血熱迫血妄行和瘀血阻絡，血不循常道而行兩類。虛證包括陰虛火旺，虛火灼傷血絡、迫血妄行和氣血不能攝血，血溢脈外兩類[3]。而慢性腎臟病終末期合并ITP的患者有長期的慢性腎臟病病史，臨床表現(xiàn)為乏力、納差、少尿無尿、水腫、舌淡暗、苔白、脈沉細等脾腎兩虛、氣血虧虛的虛證證候。急重癥階段的患者又有短時間內(nèi)突然出血極度乏力、面色蒼白、大汗淋漓、大出血等欲脫之勢，甚至昏厥的表現(xiàn)。筆者認為，本類患者不是單純的虛證或者實證，而是長期脾腎氣血虧虛明顯，又復感熱邪、瘀血等外邪所致的急性發(fā)作，屬虛實夾雜、本虛標實。

因此，在予以中醫(yī)藥治療時，不可單純遵循“急則治其標，緩則治其本”的治療原則。在本病的急重癥階段，就應當要立足于脾虛虧虛、氣不攝血的疾病之本，治療以益氣固攝脫，防治出血、休克為基礎。再辨證兼顧予以清熱涼血、滋陰清熱、疏風散熱、活血化瘀等治療。處方施藥，可以生脈散、參附湯、獨參湯、復方益氣固脫湯等為基礎方，辨證合用犀角地黃湯清熱涼血、銀翹散疏風散熱、蛭芎通絡方活血通絡等。

若接診之初患者已經(jīng)處于低血容量性休克狀態(tài)，不能自主口服中藥湯劑，可予以參附注射液、生脈注射液等中藥針劑益氣固脫、回陽救逆。待患者神志恢復清醒，可自主服藥后，再辨證予以中藥湯劑治療，而此時因為已予以患者益氣固脫的中藥針劑，開具處方的思路可稍做調(diào)整，應重在健脾益氣，一方面繼續(xù)益氣以固脫、預防出血及休克，另一方面重視固扶脾胃，改善患者食欲，增加營養(yǎng)攝入以豐富氣血生化之源。處方時以歸脾湯、黃芪建中湯為基礎方，根據(jù)患者兼夾證隨證加減。

2 穩(wěn)定期的中西醫(yī)治療思路

2.1 穩(wěn)定期的西醫(yī)治療思路 患者病情進入穩(wěn)定期后，維持血小板在相對安全水平以保證維持性血液透析所需是首要治療目標。本階段中西醫(yī)結合治療優(yōu)勢突出，對于患者因血小板減少導致的乏力、少氣懶言等癥狀，中醫(yī)治療往往療效尚佳。西醫(yī)治療方面，ITP的規(guī)范化診治中指出，血小板＜10×109/L時，出血風險高，而當血小板＞50×109/L時發(fā)生出血的風險則較低[2]。因此，近年來國內(nèi)外的治療指南均明確指出，對于ITP的主要治療目標是將血小板計數(shù)維持在防治嚴重出血的安全水平，不必嚴格升至正常水平[4-6]。上述治療目標對于終末期腎病維持行血液透析患者同樣適用，當患者血小板水平高于50×109/L時，患者出血風險較低，不必一味追求升血小板、無須長期使用升血小板藥物。同時在制定透析方案時選擇無肝素透析，一方面患者血小板尚未至正常水平，出血風險仍高于血小板水平正常的患者，無肝素透析可在一定程度上避免出血；另一方面可避免患者合并出現(xiàn)肝素誘導的血小板減少，導致病情進一步復雜加重。

結合ITP的中國專家共識[7]，西醫(yī)治療可根據(jù)患者病情選用以下治療方案。1）一線方案。（1）初治首選腎上腺皮質(zhì)激素。但目前激素治療暫無統(tǒng)一規(guī)范的給藥方案。且激素治療對于劑量和用藥時間均易產(chǎn)生依賴，不建議長期使用。（2）丙種球蛋白。2）二線方案。（1）脾臟切除手術：年齡16歲以下、妊娠早晚期是禁忌證。（2）藥物治療：包括CD20單克隆抗體，免疫抑制劑，重組人血小板生成藥物，長春堿類藥物及促進骨髓造血系統(tǒng)功能藥物[8-9]?？紤]到維持行血液透析的患者，由于長期貧血、營養(yǎng)狀態(tài)欠佳、處于微炎癥狀態(tài)等多重因素的影響導致集體的免疫力較低下，使用腎上腺皮質(zhì)激素、免疫抑制劑或CD20單克隆抗體治療時，出現(xiàn)免疫紊亂、免疫力持續(xù)下降、繼發(fā)重癥感染等的風險較高，而重組人血小板生成類藥物在目前國內(nèi)臨床尚未廣泛使用，故上述幾類藥物在臨床使用時需十分謹慎。推薦優(yōu)先使用長春堿類藥物及促進骨髓造血系統(tǒng)功能藥物（如利可君等）安全性更高。

2.2 穩(wěn)定期的中醫(yī)治療思路 本類患者在病情穩(wěn)定期，長期予以中醫(yī)藥治療，可充分發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢，穩(wěn)定病情，改善患者的癥狀體征。終末期腎病根據(jù)其臨床表現(xiàn)、發(fā)展變化、預后，歸屬于中醫(yī)學的“癃閉”“水腫”“虛勞”“關格”等，現(xiàn)代中醫(yī)規(guī)范化病名為慢性腎衰。通過臨床總結及整合相關文獻，慢性腎衰病性屬虛實夾雜，中醫(yī)辨證以脾腎兩虛兼血瘀和（或）濕濁證為主[10]，治療以補腎健脾、排毒降濁。而慢性腎衰患者合并血證時，結合文獻學習及臨床病案總結，可將其病因病機及辨證論治大致分為以下4類。1）脾腎兩虛、氣不攝血證?；颊呗阅I衰，久病不愈，治療不當，脾腎兩虛逐漸加重，一方面氣血生化乏源，血小板生成減少；另一方面脾虛不攝血、血溢脈外，腎不納氣、氣隨血脫，血小板過度減少。辨證脾腎兩虛、氣不攝血證。臨床可見患者水腫、少尿無尿、紫癜反復遷延，神疲懶言，乏力氣短，頭暈，面色蒼白，納差。舌淡，脈沉細/細弱。病位在脾腎，治以健脾補腎、益氣補血為主。處方以參芪地黃湯合歸脾湯為基礎方。其中參芪地黃湯出自《沈氏尊生書·雜病源流犀燭》，是治療慢性腎衰脾腎兩虛證的基礎方常用方，方中人參、黃芪為君藥，立義健脾益氣，多以太子參替換人參，益氣同時兼顧養(yǎng)陰；地黃為臣藥，這里多選用生地黃滋養(yǎng)肝腎之陰的同時兼清里熱；茯苓、山藥健脾祛濕，山茱萸肉滋養(yǎng)肝腎，牡丹皮清熱活血，諸藥合用共奏補腎健脾、益氣養(yǎng)陰之效。患者脾氣虛不攝血，兼有血虛，故合用歸脾湯，方中方中以人參、黃芪、白術、甘草為君健脾益氣，脾健氣旺則血生；當歸、龍眼肉養(yǎng)心補血；茯神、酸棗仁、遠志滋養(yǎng)心腎而安神；木香芳香行氣醒脾，使補而不滯，滋而不膩；生姜、大棗調(diào)和中焦脾胃。由于現(xiàn)代藥理學的研究指出，甘草中的部分成分可導致水鈉潴留，加重腎病患者水腫，故常以白茅根替換甘草；而在臨床使用中發(fā)現(xiàn)，白術生易致患者腹瀉，可加重患者氣陰兩虛，故使用時多用麩炒白術。在基礎方之上辨證加減時，血虛較甚時加予以阿膠、當歸之品補血止血，氣虛極甚時一方面可以加大黃芪、參類的用量，另一方面可加予以五味子、烏梅等收斂之品，增強斂氣之力。2）瘀血。國醫(yī)大師鄭新提出腎病多瘀血的觀點，瘀血貫穿慢性腎衰患者疾病全程[11]?；颊唛L期脾腎氣虛，血行無力，滯而為瘀，瘀血阻絡，脈絡中血液不可循常道而行，溢出脈外發(fā)為紫癜?？梢娖は伦削錾鳇c瘀斑，腹中包塊伴刺痛，胸悶脅痛，經(jīng)血色暗有血塊，面色萎黃甚至黧黑，舌黯，有瘀點，舌下靜脈迂曲，脈澀。治以補腎化瘀，通絡止血。治療時針對慢性腎衰脾腎兩衰的基礎病機，仍然選用參芪地黃湯為基礎方，配伍桃仁、紅花、雞血藤活血化瘀，姜黃、川芎行氣活血，甚者加用三棱、莪術行氣破血，再甚者可加用水蛭、地龍、斑蝥等蟲類藥物加強破血之力。同時，可適量配伍海風藤、徐長卿、獨活等藥物搜風通絡。3）血熱迫血。對于血熱迫血妄行這一證型，一方面可為慢性腎衰患者久病體虛，感受外邪，郁而化熱，血熱妄行，治療以涼血止血，方選犀角地黃湯[12]。需要注意的是寒涼之品傷脾伐胃，處方時需配伍白術、茯苓、山藥、粳米等健脾護胃藥物。另一方面，患者久病不愈，脾腎兩虛，陰陽俱虛，陰虛則生內(nèi)熱，血熱迫血妄行，治療以補腎健脾，滋陰止血為主，處方以參芪地黃湯和二至丸為基礎方，二至丸中女貞子滋養(yǎng)肝腎滋陰力強，墨旱蓮在滋陰同時，可清熱涼血，助涼血止血。辨證加減時，陰虛甚者再加沙參、鱉甲、龜甲增強滋陰之力。虛熱甚至加青蒿、知母、地骨皮等藥物清虛熱。同時配伍陳皮、枳殼等藥物行氣，預防滋陰之物過于滋膩，阻礙脾胃氣機。4）慢性腎臟病終末期的患者，病程多長達數(shù)年，患者久病情致或抑郁易怒，或思慮擔憂。抑郁易怒則肝郁氣滯，氣郁而化火，火熱即可迫血妄行又能灼傷營陰，致虛火傷絡；思慮伐脾，脾氣虛則統(tǒng)攝無力、血不循常道。治療時在使用參芪地黃湯補腎健脾基礎上配伍疏肝解郁之品，處方多配伍柴胡疏肝散，更年期婦女則合用丹梔逍遙散為宜。

在給予中藥治療時，結合患者終末期腎病維持性血液透析的特殊病史，需嚴格控制攝水量，多采用中藥顆粒劑少量熱水沖服或清膏劑給藥（約60 mL/次，每次3次）。其次為穩(wěn)定患者血鉀水平，予以中藥湯劑治療時應盡量精簡藥味，藥味以控制在6～12味為佳，且用藥期間增加監(jiān)測患者電解質(zhì)的頻率，若出現(xiàn)高鉀，及時停服中藥。

3 透析方案及注意事項

對于血小板明顯減少的血液透析患者，有較高出血風險（＜50×109/L），除予以升血小板及預防出血治療外，多采用全程無肝素的透析方案。建議在透析之前充分預沖濕化整個體外循環(huán)系統(tǒng)，可在無肝素透析時有效避免凝血[13]。透析過程中可適當提高血流量，嚴格避免血泵停止運行，血液在通路中出現(xiàn)不運行或運行不暢的情況[14]。透析結束后可采用單向回血，并使用枸櫞酸鈉或生理鹽水封管[15]。

綜上，終末期腎病維持行血液透析患者合并重癥特發(fā)性血小板減少性紫癜的急重癥期治療風險較高，主要應緊急升血小板至安全水平、防治全身大出血。透析方案采用全程無肝素透析的基礎上，病情穩(wěn)定后應長期予以中西醫(yī)結合治療維持血小板安全水平，密切監(jiān)測患者血小板水平，當血小板低于安全水平時應及時預防性予以止血藥物預防出血。

4 病案舉隅

筆者科于2020年11月17日接診1例維持性血液透析合并重癥（ITP的育齡期女性患者。患者即將月經(jīng)來潮，有陰道大出血風險，病情危重，臨床透析治療風險極高。筆者采取中西醫(yī)結合治療將血小板維持在安全水平，并予以維持性血液透析治療至今，現(xiàn)將病例簡述如下。

患某，女性，45歲，因“血小板減少4年，乏力間作半年余”于2020年11月17日入院?；颊哂?年前體檢時發(fā)現(xiàn)血小板減少，未正規(guī)診治，半余年前受涼后出現(xiàn)乏力，伴雙下肢輕度水腫，于當?shù)蒯t(yī)院診斷為“CKD5期，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，腎性貧血，腎性高血壓”，開始規(guī)律行維持性血液透析治療。入院當天行血液透析時檢驗科危急值報告血小板4×109/L。既往“高血壓”病史4年，最高血壓不詳，現(xiàn)規(guī)律予以苯磺酸左旋氨氯地平片+鹽酸特拉唑嗪控制血壓，血壓控制情況不詳；梅毒病史半年，間斷予以“青霉素”治療。末次月經(jīng)2020年10月28日，入院查體血壓：173/84 mmHg，見貧血貌，雙下肢輕度凹陷性水腫，全身皮膚黏膜無皮疹、皮下出血。中醫(yī)望聞切診：望之少神，面色少華，舌暗紅，苔薄黃，脈細弱。血常規(guī)：白細胞14.40×109/L，血小板4×109/L。電解質(zhì)：鉀5.71 mmol/L，鈣1.32 mmol/L，鎂1.08 mmol/L，磷1.76 mmol/L。中醫(yī)診斷：慢腎衰（脾腎氣虛兼血瘀血虛證）。西醫(yī)診斷：慢性腎臟病5期；慢性腎臟病5期貧血；繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進；腎性高血壓；血小板減少。入院后完善相關檢查檢驗，血小板11×109/L，免疫球蛋白IgG 19.48 g/L，甲狀旁腺素258 pg/mL，間接抗人球蛋白試驗（+），D-二聚體20.64 mg/L，尿素16.21 mmol/L，肌酐682 μmol/L，凝血四項、網(wǎng)織紅細胞計數(shù)未見明顯異常。診斷上患者血小板減少原因尚不明確，為明確血小板減少原因，經(jīng)全院多學科疑難病例會診討論后，完善抗血小板配型與抗體篩查：陰性。胸腹部CT未見明顯感染征象，抗中性粒細胞抗體譜：均為陰性。血清蛋白電泳：β球蛋白：7.4%，γ球蛋白18.5%。血清免疫固定電泳：未見明顯單克隆條帶。25-羥基維生素D 17.4 ng/mL?？购丝贵w譜（ENA）示抗組蛋白抗體：陽性。顱腦MRI：未見明顯異常。緊急輸注人免疫球蛋白、注射用重組人白細胞介素-11升血小板治療3 d后，復查血小板35～109/L，完善骨髓穿刺活病理診斷提示：有核細胞增生活躍，粒細胞比例增高，巨核系細胞數(shù)量稍增多，約6～7/HPE，分葉核為主，可見包體小、分葉少的巨核細胞。骨髓細胞檢查：紅系細胞多，粒紅比值低；巨核細胞以顆粒型為主，結核感染T細胞檢測未見明顯異常，粒細胞相對比例正常，免疫表型CD13、CD16、CD15、CD11b未見明顯表達紊亂。根據(jù)以上檢查結果，結合患者癥狀體征、病史，可排除患者因其他原因?qū)е碌难“鍦p少癥，如脾功能亢進、非甾體抗炎藥、細胞毒藥物及激素等藥物使用、梅毒病史、肝素抗凝、血栓性血小板減少等因素。綜上所述，考慮患者診斷為ITP。治療上予以規(guī)律全程無肝素血液透析，緊急輸注人免疫球蛋白（20 g，每日1次）+皮下注射注射用重組人白細胞介素-11（1.5 mg，每日1次）血小板治療3 d后停用，維生素K1注射液（10 mg，每日1次）、咖啡酸片（0.3 g，每日2次）預防出血，口服利可君（20 mg，每日3次）升血小板治療，重組人促紅素注射液（3 000 IU星期一及星期四）糾正貧血，苯磺酸左旋氨氯地平片（2.5 mg，每日1次）控制血壓，骨化三醇軟膠囊（0.25 μg，睡前頓服）、碳酸鈣D3片（每次1片，每日1次）。輔以補益脾腎、排毒降濁中藥清膏劑（方藥：黨參、茯苓、麩炒白術、甘草片、炙黃芪、淫羊藿、鹿角霜、陳皮、北柴胡、山藥、砂仁、薏苡仁、枸杞子、鹽菟絲子、醋龜甲、酒黃芩、地榆、大棗）治療。經(jīng)治療患者血小板逐漸上升，最高147×109/L，至出院前維持在正常水平。出院后患者血小板再次下降，難以維持正常水平，繼續(xù)予以全程無肝素透析（每周2次），口服咖啡酸片、利可君等藥升血小板，重組人促紅素注射液（10 000 IU星期二/6 000 IU星期五）糾正貧血，并配合中藥清膏劑健脾補腎治療?，F(xiàn)血小板維持在34×109/L～80×109/L相對安全的水平，確保規(guī)律透析治療順利進行。