徐浩斌，邵開(kāi)元，王 剛，胡文祥*

1.武漢工程大學(xué)化工與制藥學(xué)院，湖北 武漢 430205；

2.北京神劍天軍醫(yī)學(xué)科學(xué)研究院京東祥鵠微波化學(xué)聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，北京 101601；

3.北京信息技術(shù)研究所，北京 100094

芳香脒是一類(lèi)重要的化學(xué)中間體，主要用于有機(jī)含氮雜環(huán)的合成［1-2］。部分脒類(lèi)化合物還以其優(yōu)良的抗菌、抗炎、低毒等藥理活性，被廣泛地應(yīng)用于醫(yī)藥和農(nóng)藥領(lǐng)域［3-5］。因此，脒類(lèi)化合物的合成及性質(zhì)研究得到了廣泛的關(guān)注。

Pinner反應(yīng)是腈合成脒的經(jīng)典方法，1877年德國(guó)化學(xué)家Adolf Pinner首次解釋了該反應(yīng)［6］。在氯化氫氣體的催化下，氰基上N原子首先和一個(gè)H質(zhì)子結(jié)合，之后醇類(lèi)化合物進(jìn)攻碳氮三鍵發(fā)生親核反應(yīng)，生成亞氨基酯鹽酸鹽（Pinner鹽）。Pinner鹽又能與各種親核試劑進(jìn)一步發(fā)生反應(yīng)，例如在氨氣的作用下反應(yīng)生成脒類(lèi)化合物，具體的反應(yīng)過(guò)程如圖1所示。隨后，1985年Moss等［7］以堿催化法分兩步合成了一類(lèi)取代苯甲脒類(lèi)化合物，其以各取代苯甲腈為原料在甲醇鈉的作用下生成亞氨基酯，然后再與氯化銨發(fā)生氨解反應(yīng)成功地制備了一類(lèi)取代苯甲脒鹽酸鹽（如圖2所示）。該法摒棄了使用氯化氫氣體的方法，在一定程度上簡(jiǎn)化了實(shí)驗(yàn)流程，并且避免了對(duì)環(huán)境的污染。

圖1 酸催化條件下合成取代苯甲脒Fig.1 Synthesis of substituted benzamidine under acid catalysis

圖2 MossRA的堿催化反應(yīng)Fig.2 Alkali-catalyzed reaction of MossRA

近年來(lái)，人們針對(duì)芳香脒類(lèi)化合物的合成方法進(jìn)行了大量的改進(jìn)研究，取得了良好的結(jié)果。Dalziel等［8］報(bào)道了一種以乙醇鎂為催化劑，將胺直接加成到芳基腈上獲得環(huán)狀脒的方法，并以中等至高產(chǎn)率成功地合成了各種電子多樣化的oxa-、thia-和diazepine環(huán)狀脒產(chǎn)品（圖3）。該催化劑也被證明是一種溫和、安全且可擴(kuò)展的三甲基鋁催化劑的替代品。Yang等［9］報(bào)道了一種鈀介導(dǎo)的等電子適應(yīng)CO2ExIn（ExIn=擠出-插入）反應(yīng)，該法可以由芳香族羧酸和碳二亞胺一鍋法合成芳香脒，合成過(guò)程如圖4所示。同時(shí)作者還通過(guò)密度泛函（density functicnal thecry，DFT）模型對(duì)反應(yīng)進(jìn)行了量化計(jì)算，并解釋了促進(jìn)理想插入步驟或替代質(zhì)子化步驟釋放ArH的競(jìng)爭(zhēng)因素。DFT計(jì)算預(yù)測(cè)該反應(yīng)是通過(guò)碳二亞胺插入Pd-Ph鍵而發(fā)生的，并且是高度放熱的。

圖3 乙醇鎂催化下環(huán)狀脒的合成Fig.3 Synthesis of cyclic amidine catalyzed by magnesium ethanol

圖4 鈀金屬介導(dǎo)的芳香脒的合成Fig.4 Synthesis of aromatic amidines mediated by palladium metal

雖然Pinner反應(yīng)給出了反應(yīng)機(jī)理的合理解釋?zhuān)S后人們又對(duì)該方法進(jìn)行了各種改進(jìn)，但沒(méi)有對(duì)該反應(yīng)進(jìn)行內(nèi)在本質(zhì)上的探討和芳香環(huán)上不同取代基對(duì)反應(yīng)性能影響的深入研究。為了了解Pinner反應(yīng)的化學(xué)反應(yīng)性本質(zhì)，本文對(duì)苯甲腈芳香環(huán)上3-位和4-位不同的取代基對(duì)氰基反應(yīng)性影響進(jìn)行量子化學(xué)計(jì)算研究。

按照常規(guī)的化學(xué)反應(yīng)理論，苯環(huán)上不同位置和不同的取代基R對(duì)氰基中的碳原子的親核反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生一定的影響。量子化學(xué)反應(yīng)性指數(shù)，具有定量地描述化學(xué)反應(yīng)性的能力，筆者課題組已經(jīng)報(bào)道了許多相關(guān)的研究［10-15］。本文通過(guò)對(duì)苯甲腈的3-位和4-位不同取代基形成亞氨基酯的過(guò)程進(jìn)行量子化學(xué)計(jì)算，獲取相關(guān)的反應(yīng)性指數(shù)，并與合成實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，這進(jìn)一步體現(xiàn)了量子化學(xué)反應(yīng)性指數(shù)對(duì)于化學(xué)反應(yīng)能力研究的指導(dǎo)價(jià)值，具有一定的現(xiàn)實(shí)意義。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

儀器：布魯克AVANCEIIIHD500超導(dǎo)核磁共振譜儀，Bruker 600M核磁共振譜儀，Aglient 7250& JEOL-JMS-T100LP AccuTOF高分辨質(zhì)譜儀，RE-52旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，予華SHZ-D循環(huán)水真空泵，予華85-2恒溫磁力攪拌器，上海一恒真空干燥箱。

試劑：3-甲基苯甲腈、4-甲基苯甲腈（質(zhì)量分?jǐn)?shù)98%）購(gòu)于泰坦科技，其他取代苯甲腈均為實(shí)驗(yàn)室合成，并經(jīng)過(guò)核磁共振氫譜表征。氯化氫氣體、氨氣為實(shí)驗(yàn)室自制，其他原料和溶劑均為市售分析純?cè)噭?/p>

軟件：Gaussian 09W，GaussView 5.0。

1.2 化學(xué)合成

1.2.1 合成取代苯甲脒鹽酸鹽的通用方法A.酸催化方法。取4-羥基苯甲腈21 g（180 mmol）于250 mL單口燒瓶中并加入50 mL無(wú)水甲醇充分溶解，再倒入100 mL含有飽和氯化氫氣體的甲醇溶液，在磁力攪拌下，室溫反應(yīng)24 h，濃縮除去過(guò)量的氯化氫氣體，再補(bǔ)充適量的無(wú)水甲醇，在室溫下向反應(yīng)液中通入氨氣，1 h后關(guān)閉氣閥，繼續(xù)室溫反應(yīng)12 h。旋蒸回收溶劑，得到灰色固體，用異丙醚淋洗3次，并在乙醇中重結(jié)晶，收集所得產(chǎn)物在真空干燥箱中干燥24 h。具體合成過(guò)程如圖1所示。

B.堿催化方法。稱(chēng)取3-甲基苯甲腈20.8 g（180 mmol）于250 mL單口燒瓶中并倒入100 mL無(wú)水甲醇充分溶解，再取甲醇鈉1.1 g（21 mmol），50 mL無(wú)水甲醇溶解，冷卻后緩慢倒入反應(yīng)瓶中，在磁力攪拌和氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，室溫反應(yīng)24 h后，加入9.6 g（180 mmol）氯化銨，繼續(xù)室溫反應(yīng)12 h。反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，濾液用少量濃鹽酸酸化后旋蒸回收溶劑，得白色固體粉末，用異丙醚淋洗3次，并在乙醇中重結(jié)晶，收集所得產(chǎn)物以真空干燥箱干燥24 h。具體合成過(guò)程如圖2所示。

1.2.2 3-甲氧基苯甲脒鹽酸鹽的合成實(shí)驗(yàn)操作方法如同A和B，在酸催化方法下，3-甲氧基苯甲腈投量23.7 g（180 mmol），得白色粉末30.6 g，產(chǎn)率91.1%；堿催化方法下投料23.7 g（180 mmol），產(chǎn) 量28.6 g，產(chǎn) 率：85.1%，mp：160～164℃。HRMS（ESI）m/z：［M+H］+calc for C8H11N2O 151.086 5，found 151.087 9，1H NMR（600 MHz，DMSO-d6）δ9.51（s，4H），7.53（t，J=7.9 Hz，1H），7.45～7.43（m，2H），7.29（dd，J=8.3，2.5 Hz，1H），3.86（s，3H）。

1.2.3 4-甲氧基苯甲脒鹽酸鹽的合成實(shí)驗(yàn)操作方法如同A和B，在酸催化方法下，4-甲氧基苯甲腈投量23.7 g（180 mmol），得白色粉末30.9 g，產(chǎn)率92.0%；堿催化方法下投料23.7 g（180 mmol），產(chǎn)量30.3 g，產(chǎn)率：90.2%。mp：218～220℃，H RMS（ESI）m/z：［M+H］+calc for C8H11N2O 151.086 5，found 151.087 0，1H NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ9.32（s，2H），9.15（s，2H），7.90～7.88（m，2H），7.17～7.14（m，2H），3.86（s，3H）。

1.2.4 3-甲基苯甲脒鹽酸鹽的合成實(shí)驗(yàn)操作方法如同A和B，在酸催化方法下，3-甲基苯甲腈投量20.8 g（180 mmol），得白色粉末24.5 g，產(chǎn)率79.8%；堿催化方法下投料20.8 g（180 mmol），產(chǎn)量24.7 g，產(chǎn)率：80.4%，mp：178～180℃。H RMS（ESI）m/z：［M+H］+calc for C8H11N2135.091 6，found 135.091 3，1H NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ9.53（d，J=5.4 Hz，2H），9.37（s，2H），7.57～7.45（m，4H），2.37（s，3H）。

1.2.5 4-甲基苯甲脒鹽酸鹽的合成實(shí)驗(yàn)操作方法如同A和B，在酸催化方法下，4-甲基苯甲腈投量20.8 g（180 mmol），得白色粉末28.4 g，產(chǎn)率92.4%；堿催化方法下投料20.8 g（180 mmol），產(chǎn)量27.2 g，產(chǎn)率：88.6%。mp：212～214℃，H RMS（ESI）m/z：［M+H］+calc for C8H11N2135.091 6，found 135.094 5，1H NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ9.52～9.48（m，2H），9.31（s，2H），7.61～7.37（m，4H），2.39（s，3H）。

1.2.6 3-羥基苯甲脒鹽酸鹽的合成實(shí)驗(yàn)操作方法如同A和B，在酸催化方法下，3-羥基苯甲腈投量21.2 g（180 mmol），得淡黃色粉末24.9 g，產(chǎn)率80.1%；堿催化方法下，用TLC未監(jiān)測(cè)到反應(yīng)發(fā)生。mp：197～202℃。H RMS（ESI）m/z：［M+H］+calc forC7H9N2O 137.070 9，found 137.071 2，1H NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ10.32（s，1H），9.73～9.19（m，4H），7.41～7.17（m，4H）。

1.2.7 4-羥基苯甲脒鹽酸鹽的合成實(shí)驗(yàn)操作方法如同A和B，在酸催化方法下，4-羥基苯甲腈投量21.2 g（180 mmol），得灰色粉末26.3 g，產(chǎn)率84.6%；堿催化方法下，用TLC未監(jiān)測(cè)到反應(yīng)發(fā)生。m p：221～225℃。H RMS（ESI）m/z：［M+H］+calc for C7H9N2O 137.070 9，found 137.070 7，1H NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ10.80（s，1H），9.16（s，2H），8.98（s，2H），7.77～7.75（m，2H），6.99～6.96（m，2H）。

1.2.8 3-硝基苯甲脒鹽酸鹽的合成實(shí)驗(yàn)操作方法如同A和B，在酸催化方法下，3-硝基苯甲腈投量26.4 g（180 mmol），得棕色粉末11.9 g，產(chǎn)率32.8%；堿催化條件下，僅監(jiān)測(cè)到痕量反應(yīng)。mp：240～244℃。H RMS（ESI）m/z：［M+H］+calc for C7H8N3O2166.061 1，found 166.061 3。

1.2.9 4-硝基苯甲脒鹽酸鹽的合成實(shí)驗(yàn)操作方法如同A和B，在酸催化方法下，4-硝基苯甲腈投量26.4 g（180 mmol），得棕色粉末22.5 g，產(chǎn)率62.0%；堿催化方法下投料26.4 g（180 mmol），產(chǎn)量15.5 g，產(chǎn)率42.7%，mp：274～280℃。H RMS（ESI）m/z：［M+H］+calc for C7H8N3O2166.061 1，found 166.061 6，1H NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ8.42（dt，J=9.4，2.2 Hz，2H），8.34（s，4H），8.11（ddt，J=9.5，5.0，2.3 Hz，2H）。

1.3 量子化學(xué)反應(yīng)性指數(shù)計(jì)算

本文所研究的是取代苯甲腈合成對(duì)應(yīng)的取代苯甲脒（Ⅲ）的反應(yīng)，但關(guān)鍵是中間化合物亞氨基酯（Ⅱ）的形成，如圖5所示。

圖5 取代苯甲腈合成取代苯甲脒的反應(yīng)過(guò)程Fig.5 Reaction process of synthesis of substituted benzamidine from substituted benzonitrile

根據(jù)實(shí)際，以取代基R=-H，-CH3，-OCH3，-OH，-NO2及其在苯環(huán)上的3位取代和4位取代為研究對(duì)象，開(kāi)展理論計(jì)算和合成實(shí)驗(yàn)的同步研究。該反應(yīng)的實(shí)質(zhì)是甲氧基負(fù)離子親核進(jìn)攻氰基中的碳原子形成亞氨基酯，這是一個(gè)經(jīng)典的親核反應(yīng)。但苯環(huán)上不同位置的不同取代基團(tuán)會(huì)對(duì)該反應(yīng)產(chǎn)生一定的影響。因此在量子化學(xué)理論上對(duì)不同環(huán)境下氰基上的碳原子的反應(yīng)性進(jìn)行描述，對(duì)化學(xué)合成實(shí)驗(yàn)具有一定的指導(dǎo)意義。

采用Gaussian09 Windows版方法對(duì)苯甲腈類(lèi)化合物進(jìn)行量子化學(xué)計(jì)算。其分子模型構(gòu)建采用GaussView5.0軟件，量子化學(xué)計(jì)算采用Gaussian09W軟 件［16］，采 用B3LYP/6-311+G（2d，2p）/Methanol基組對(duì)分子進(jìn)行構(gòu)象分析與最低能量構(gòu)象結(jié)構(gòu)優(yōu)化，采用自然鍵軌道方法獲得中性分子（分子的電子數(shù)為N），得到一個(gè)電子（電子數(shù)為N+1），失去一個(gè)電子（電子數(shù)為N-1）條件下分子的單點(diǎn)能及自然鍵軌道電荷布居值q。在這基礎(chǔ)上，本節(jié)利用理論方法和數(shù)值計(jì)算方法，可以獲取一系列量子化學(xué)反應(yīng)性指數(shù)，包括如下函數(shù)：

二元簡(jiǎn)縮福井函數(shù)（表1）反映分子內(nèi)各個(gè)原子的凈親電或凈親核反應(yīng)的能力，但它是歸一化的函數(shù)，是局域的。不同的分子有不同的原子數(shù)和不同的價(jià)電子數(shù)，所以，不同的分子間反應(yīng)性比較沒(méi)有意義。然而，化學(xué)反應(yīng)一般僅發(fā)生在原子的價(jià)電子上，且分子的價(jià)電子總數(shù)與原子數(shù)相關(guān)。分子間的反應(yīng)性比較主要是針對(duì)各個(gè)分子對(duì)應(yīng)的活性位點(diǎn)k的比較。因此，可采用分子價(jià)電子總數(shù)修正k位點(diǎn)的二元福井函數(shù)值，即獲得比較分子二元福井函數(shù)。

表1 苯甲腈及其3-和4-取代基苯甲腈在酸性和非酸性介質(zhì)中的比較分子二元福井函數(shù)ΔFk±Tab.1 Comparative molecular binary Fukui functionsΔFk± of benzonitrile and its 3-and 4-substituted benzonitrile in acidic and non-acidic media

比較分子二元福井函數(shù)：

依上述計(jì)算理論和計(jì)算方法，對(duì)幾種苯甲腈類(lèi)化合物進(jìn)行量子化學(xué)反應(yīng)性指數(shù)計(jì)算，獲表1有關(guān)數(shù)據(jù)（結(jié)構(gòu)式中的原子編號(hào)為機(jī)器自動(dòng)編號(hào)，括號(hào)內(nèi)數(shù)據(jù)為比較分子二元簡(jiǎn)縮福井函數(shù)值）。

當(dāng)ΔF±k>0時(shí)，原子具有親電性，或者說(shuō)易于被親核試劑攻擊；當(dāng)ΔF±k<0時(shí)，原子具有親核性，或者說(shuō)易于被親電試劑攻擊。根據(jù)苯甲腈類(lèi)化合物形成脒類(lèi)化合物的化學(xué)反應(yīng)來(lái)看，苯甲腈的C10部位被具有親核性的甲氧基進(jìn)攻，即C10具有親電性，而甲氧基的氧原子具有親核性。因此，C10的ΔF±k正值是親電的，且數(shù)值越大，反應(yīng)性也越強(qiáng)。

2 結(jié)果與討論

將上述合成實(shí)驗(yàn)的反應(yīng)產(chǎn)率歸納如下，見(jiàn)表2。

表2 取代苯甲脒在酸性介質(zhì)和非酸介質(zhì)下的產(chǎn)率Tab.2 Yields of substituted benzamidine in acidic and non-acidic media

綜合分析上述理論計(jì)算和合成實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，小結(jié)如下：

（1）綜合分析酸堿催化對(duì)于反應(yīng)的影響，在酸催化條件下所得到各取代苯甲脒的產(chǎn)率相較于堿催化條件下的更高。再結(jié)合表1中化合物的反應(yīng)性能參數(shù)來(lái)看，同樣的化合物在酸性介質(zhì)中的比較分子二元福井函數(shù)值均高于其非酸性介質(zhì)，說(shuō)明在酸性介質(zhì)中C10的反應(yīng)性普遍增強(qiáng)。這也反映出當(dāng)氰基與氫離子作用時(shí)，電子云密度向N原子方向偏移，使得氰基上的C原子更容易受到親核試劑的進(jìn)攻。因此，該親核反應(yīng)在酸性介質(zhì)中更容易發(fā)生。

（2）除去反應(yīng)介質(zhì)這一因素，僅考慮取代位置對(duì)反應(yīng)的影響，在合成實(shí)驗(yàn)中相同取代基的4取代位相較于3取代位的化合物可以獲得更高的收率。上述反應(yīng)性能數(shù)據(jù)也表明，除羥基取代外，甲基、甲氧基、硝基取代的苯甲腈在4位的比較分子二元福井函數(shù)值均高于取代基在3位的情況，因此在苯環(huán)上存在相同取代基團(tuán)時(shí)，4位取代苯甲腈具有更好的反應(yīng)性能。

（3）單從取代基對(duì)反應(yīng)的影響來(lái)看，合成實(shí)驗(yàn)所得收率基本上是按甲氧基、甲基、羥基、硝基順序依次遞減。而理論計(jì)算所得的比較分子二元福井函數(shù)值與上述規(guī)律保持一致。同時(shí)，3-硝基苯甲脒在酸催化收率較低，且在堿催化下反應(yīng)幾乎難以發(fā)生，其在酸性介質(zhì)和非酸介質(zhì)下的反應(yīng)性指數(shù)分別為0.616 90和-1.798 30，在相同的反應(yīng)介質(zhì)中與其他3位取代苯甲腈的反應(yīng)性指數(shù)相差較大。因此，當(dāng)苯環(huán)上存在吸電子基團(tuán)時(shí)不利于該反應(yīng)的發(fā)生，而存在供電子基團(tuán)時(shí)對(duì)該反應(yīng)有利。

（4）在堿催化條件下的3-羥基和4-羥基苯甲腈不能反應(yīng)，因?yàn)樵趬A性條件下，苯環(huán)上酚羥基的H游離于體系中形成氧負(fù)離子，并與苯環(huán)上的電子以及氰基的電子形成穩(wěn)定的共軛結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致反應(yīng)難以進(jìn)行。

（5）需要說(shuō)明的是，量子化學(xué)反應(yīng)性指數(shù)，僅能反映化學(xué)反應(yīng)的潛在能力，實(shí)際上，化學(xué)反應(yīng)還與離去基團(tuán)的離去難易程度、過(guò)渡態(tài)能壘的高低、反應(yīng)熱力學(xué)焓或自由能等諸多因素有關(guān)。

3 結(jié)論

取代苯甲腈發(fā)生親核反應(yīng)合成取代苯甲脒，已有眾多的文獻(xiàn)報(bào)道。但文獻(xiàn)中芳環(huán)上的取代基一般是供電子基或者是吸電子基，反應(yīng)體系一般存在于酸性介質(zhì)或者是堿性介質(zhì)中。本文將各種不同的取代苯甲腈分別在酸性和堿性?xún)煞N反應(yīng)條件下進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，并進(jìn)行了系統(tǒng)性的對(duì)比研究。研究結(jié)果表明在酸性介質(zhì)下或者當(dāng)苯環(huán)上存在供電子基團(tuán)時(shí)有利于該反應(yīng)的發(fā)生，且在相同取代基團(tuán)的條件下4位取代苯甲腈具有更好的反應(yīng)性能。

此外，本文首次運(yùn)用量子化學(xué)反應(yīng)性指數(shù)模型，采用數(shù)值定量的方法對(duì)上述親核反應(yīng)的性能加以闡釋?zhuān)@得了8個(gè)取代苯甲腈分別在酸性介質(zhì)和堿性介質(zhì)中的16組反應(yīng)性能數(shù)據(jù)——比較分子二元福井函數(shù)值。所得到的理論計(jì)算數(shù)據(jù)與合成實(shí)驗(yàn)結(jié)果具有較好的一致性，這充分表明量子化學(xué)方法在闡明反應(yīng)機(jī)理以及解決反應(yīng)中存在的問(wèn)題等方面具有重要的指導(dǎo)意義。