趙媛媛 劉朝霞

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生2019 級(jí)，山東 濟(jì)南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院血液科，山東 濟(jì)南 250014）

多發(fā)性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）是一種漿細(xì)胞惡性疾病，常見于中老年人，目前仍為不可治愈性疾病，現(xiàn)居血液系統(tǒng)惡性腫瘤第2 位[1]。多發(fā)性骨髓瘤周圍神經(jīng)病變（Multiple myeloma peripheral neuropathy，MMPN）是MM患者常見且重要的并發(fā)癥之一，患病率高達(dá)60%，由疾病本身和藥物治療引起，包括感覺神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)及自主神經(jīng)的損傷、炎癥或變性[2]。MMPN的發(fā)生使患者治療依從性降低，臨床常通過調(diào)整藥物甚至是停藥來改善，這嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量及臨床療效。因此，減少或延緩MMPN的發(fā)生和發(fā)展至關(guān)重要。目前尚缺乏治療MMPN的有效手段，臨床上主要采用營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)類藥物、止痛藥防治MMPN，但效果往往不理想。近年來臨床應(yīng)用中醫(yī)藥來防治MMPN取得良好的效果[3-5]，中醫(yī)藥在治療MMPN方面具有一定優(yōu)勢(shì)。

1 對(duì)多發(fā)性骨髓瘤周圍神經(jīng)病變的認(rèn)識(shí)

我國(guó)古代中醫(yī)文獻(xiàn)中并沒有“多發(fā)性骨髓瘤”之名，后世中醫(yī)學(xué)者結(jié)合MM的臨床表現(xiàn)，將其歸于中醫(yī)學(xué)“骨痹”“骨蝕”等范疇[6]。《素問·長(zhǎng)刺節(jié)論》云：“病在骨，骨重不可舉，骨髓酸痛，寒氣至，名曰骨痹”?！鹅`樞·刺節(jié)真邪》又云：“邪氣者，虛風(fēng)之賊傷人也，其中人也深，不能自去……內(nèi)搏于骨則為骨痹……內(nèi)傷骨為骨蝕”。MM病位在腎及骨髓，發(fā)病主要與先天稟賦不足或后天失于調(diào)養(yǎng)、勞倦內(nèi)傷、外感六淫之邪等相關(guān)。MM發(fā)病與腎虛毒蘊(yùn)血瘀密切相關(guān)，腎精虧虛，經(jīng)脈筋骨失于滋養(yǎng)；正氣虧虛，行血無力，則血停于內(nèi)生瘀，氣血運(yùn)行不暢，痹阻經(jīng)脈則發(fā)為病。在古代中醫(yī)文獻(xiàn)中亦無MMPN確切病名的記載，根據(jù)該病四肢麻木疼痛及感覺異常、感覺減退等臨床表現(xiàn)，可將本病歸于中醫(yī)學(xué)“痹證”“血痹”“麻木不仁”“痿證”等范疇。

“痹”一名最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，《素問·痹論》云：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹”，《靈樞·九針論》云：“邪入于陽(yáng)則為狂，邪入于陰，則為血痹”?；诖?，漢代張仲景在《金匱要略》中提出“血痹”之名，并詳細(xì)指出了“血痹”的成因及臨床表現(xiàn)等。仲景指出“血痹”的病位在四肢血絡(luò)，責(zé)之于形盛體弱、衛(wèi)表不足，臨床表現(xiàn)為局部肢體麻木脹痛，故宜采用益氣溫陽(yáng)、行血通痹之法，并創(chuàng)制所治專方黃芪桂枝五物湯，此方具有顯著的臨床療效，至今仍廣泛應(yīng)用于臨床。

“麻木”為肌膚感覺障礙，始見于《普濟(jì)本事方》和《圣濟(jì)總錄》，《素問病機(jī)氣宜保命集》也較早載有“麻木”之名，《雜病源流犀燭·麻木源流》云：“麻，非癢非痛，肌肉之內(nèi)，如千萬孑蟲亂行……木，不癢不痛……掐之不覺，有如木之厚”，指出麻木的特點(diǎn)。李用粹《證治匯補(bǔ)》中講到：“榮血虛則不仁，衛(wèi)氣虛則不用，不用不仁即麻木之類歟”。進(jìn)一步指出“麻木”為營(yíng)衛(wèi)之氣澀而不行，經(jīng)絡(luò)凝滯所致?！安蝗省笔滓娪凇饵S帝內(nèi)經(jīng)》，《素問·逆調(diào)論》云：“榮氣虛則不仁，衛(wèi)氣虛則不用，榮衛(wèi)俱虛，則不仁且不用”，指出“不仁”的基本病機(jī)為榮衛(wèi)失調(diào)。《素問·痹論》云：“其不痛、不仁者，病久入深，榮衛(wèi)之澀，經(jīng)絡(luò)時(shí)疏，故不通，皮膚不營(yíng)，故為不仁”，《素問·氣穴論》云：“榮衛(wèi)不居，卷肉縮筋，肋肘不得伸，內(nèi)為骨痹，外為不仁”，則進(jìn)一步指出營(yíng)衛(wèi)之氣失司，澀而不行，皮膚肌肉失于濡養(yǎng)，則內(nèi)發(fā)為骨痹，外發(fā)為不仁?！奥槟静蝗省苯杂蔂I(yíng)衛(wèi)之氣虧虛，皮膚肌肉失于滋養(yǎng)所致。張仲景還提出氣虛、血瘀、寒邪等諸多因素與“麻木不仁”的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)?；诖?，后世醫(yī)家多從扶正祛邪以疏通經(jīng)脈氣血方面論治“麻木不仁”。

《《素問·痿論》中提出其與五臟以及病情的深淺輕重存在關(guān)系，同時(shí)還提出“治痿獨(dú)取陽(yáng)明”的原則。朱丹溪所主張的“瀉南補(bǔ)北”之法對(duì)后世影響頗深。明清之后對(duì)“痿證”的辨證論治逐漸完善?！毒霸廊珪ゐ粽摗分赋鲳糇C并非都是陰虛火旺所致，認(rèn)為“元?dú)鈹麆t精虛不能灌溉，血虛不能營(yíng)養(yǎng)者，亦不少矣……故當(dāng)酌寒熱之淺深，審虛實(shí)之緩急，以施治療，庶得治痿之全”。王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》中創(chuàng)制了以補(bǔ)氣活血通絡(luò)為原則的補(bǔ)陽(yáng)還五湯，用以治療上下肢痿軟，豐富了臨床診療思路。張錫純提出“血和則經(jīng)脈流行”，主張從活血化瘀方面治療“痿證”，皆為后世治療提供思路。

2 腎虛血瘀與多發(fā)性骨髓瘤周圍神經(jīng)病變

現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)家在借鑒古人的基礎(chǔ)上結(jié)合了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究，認(rèn)為MMPN發(fā)病責(zé)之于正氣虧虛和外邪侵入。筆者導(dǎo)師劉朝霞教授認(rèn)為MM發(fā)病根本原因是“腎精虧虛，瘀毒互結(jié)”，化療藥物包括新型靶向藥物皆為細(xì)胞毒性藥物，善攻伐人體正氣，使臟腑氣血陰陽(yáng)虧虛，無力推動(dòng)榮衛(wèi)之氣濡養(yǎng)機(jī)體，不榮則痛；正氣虧虛則使諸邪易侵犯并瘀阻于經(jīng)絡(luò)，不通則痛。從而使患者出現(xiàn)疼痛、麻木、感覺減退等諸多臨床表現(xiàn)。精化氣，腎精所化生的腎氣為一身之本，更易受細(xì)胞毒藥物的攻伐而導(dǎo)致腎精虧損、氣陰耗傷，故而MMPN患者更易出現(xiàn)精氣虧虛之象，如麻木或屈伸不利、神疲乏力等。腎精氣虧虛，則正氣不足御外而邪毒易侵，導(dǎo)致以“瘀”為主的病理產(chǎn)物形成，瘀血痹阻經(jīng)絡(luò)則發(fā)為病。故MMPN患者多由腎虛血瘀而起，治療當(dāng)以補(bǔ)腎益精、活血化瘀?；诖酥贫酥委烳MPN的基礎(chǔ)方——益腎活血方：黃芪30 g，黨參15 g，杜仲15 g，桑寄生12 g，續(xù)斷15 g，丹參15 g，雞血藤20 g，炒白芍30 g，當(dāng)歸15 g，白花蛇舌草15 g，甘草6 g。

方中黃芪味甘，微溫，長(zhǎng)于補(bǔ)氣，能補(bǔ)氣以生血、行血，補(bǔ)氣以通痹；黨參味甘，性平，能夠養(yǎng)血生津，助黃芪補(bǔ)益氣血之效；杜仲味甘，性溫，“主腰脊痛，補(bǔ)中，益精氣，堅(jiān)筋骨，強(qiáng)志”，善補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋健骨。三藥協(xié)同為君藥，共奏補(bǔ)益肝腎、益氣養(yǎng)血之功。桑寄生、續(xù)斷能補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨，且續(xù)斷味苦、辛，性微溫，其辛以行散，溫以通脈，能補(bǔ)而不滯，通行血脈而增強(qiáng)活血化瘀之效；丹參為活血化瘀要藥，能活血止痛、祛瘀生新；雞血藤味苦、甘，性溫，“統(tǒng)治百病，能生血，和血……破血，通氣孔，走五臟，宣筋絡(luò)”，既能夠活血通絡(luò)止痛又能養(yǎng)血榮筋；當(dāng)歸味甘、辛，性溫，質(zhì)潤(rùn)，長(zhǎng)于補(bǔ)血，辛行溫通，為活血行瘀之良藥，能補(bǔ)血活血。以上諸藥助君藥補(bǔ)腎益精并祛瘀生血，為臣藥。白芍味苦、酸，性微寒，炒制后藥性更加溫和，能養(yǎng)血柔肝而止痛；白花蛇舌草善清熱解毒、活血止痛。二者共為佐藥。甘草調(diào)和諸藥為使。以上諸藥合用，共同達(dá)到補(bǔ)腎益精、活血化瘀的目的，改善MMPN患者的病情。

3 驗(yàn)案舉隅

患者劉某，男，62 歲。2019 年4 月無明顯誘因出現(xiàn)腰背部疼痛、活動(dòng)受限，行保守治療后癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)，后經(jīng)進(jìn)一步輔助檢查診斷為MM（κ 型，DS 分期ⅢB期，I SS 分期Ⅲ期）。排除化療禁忌后，6 月29日起予PCD（硼替佐米+異環(huán)磷酰胺+地塞米松）方案化療3 周期。為求進(jìn)一步治療，患者10 月10 日再次就診于山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，初入院時(shí)患者四肢疼痛麻木，痛甚時(shí)影響睡眠，疼痛數(shù)字評(píng)價(jià)量表（NRS）評(píng)分[7]為6 分（中度疼痛），雙足自覺發(fā)涼，皮溫正常，無頭暈頭痛，無惡心嘔吐，無腹脹腹痛，納可，小便調(diào)，大便欠成形，舌質(zhì)黯、苔白，脈沉細(xì)。10 月12 日行肌電圖檢查示上下肢周圍神經(jīng)輕度損害（累及感覺及運(yùn)動(dòng)纖維），診斷為周圍神經(jīng)病變2 級(jí)。治療以自擬方益腎活血方加味：黃芪30 g，黨參15 g，杜仲15 g，桑寄生12 g，續(xù)斷15 g，丹參15 g，雞血藤20 g，炒白芍30 g，當(dāng)歸15 g，白花蛇舌草15 g，桂枝12 g，首烏藤15 g，甘草6 g。水煎400 mL，每日1 劑，分早晚2 次溫服，每次200 mL并配合應(yīng)用甲鈷胺注射液靜脈滴注?；颊叻? d 后，自覺雙足發(fā)涼癥狀減輕，四肢疼痛有所緩解，但四肢麻木未見明顯改善，睡眠質(zhì)量較前有所改善。治療20 d 后，患者四肢麻痛癥狀明顯改善，雙足無發(fā)涼不適，夜寐可，大便質(zhì)稀，生活質(zhì)量顯著提高，NCI-CTC AE 4.0 分級(jí)為1 級(jí)，NRS評(píng)分為2 分（輕度疼痛），調(diào)整中藥去何首烏藤，改當(dāng)歸為12 g，加葛根30 g，煎服方法同前?；颊咧車窠?jīng)病變考慮與硼替佐米不良反應(yīng)及原發(fā)病相關(guān)，11 月3 日與患者及家屬溝通后更換為RCD（利妥昔單搞+環(huán)磷酰胺+地塞米松）方案繼續(xù)化療。

按語：患者為老年男性，素體虧虛，以腎虛為主。腎為先天之本，腎精虧虛，氣血生化乏源，氣虛則血行推動(dòng)無力而成瘀。腎氣為人一身之本，最易受化療藥物影響，患者多次應(yīng)用以硼替佐米為基礎(chǔ)的方案化療，氣陰耗傷，患者本腎氣虧虛，再遇化療之大毒，氣血峻傷，毒邪留滯，皮肉筋脈失榮、瘀血阻絡(luò)不通而致肢端麻木疼痛、雙足覺涼。根據(jù)患者主要臨床表現(xiàn)，辨其為腎虛血瘀證，治當(dāng)補(bǔ)腎益精、活血化瘀，在益腎活血方基礎(chǔ)上加桂枝溫陽(yáng)通脈，同時(shí)又可與續(xù)斷共同宣導(dǎo)丹參、當(dāng)歸、雞血藤以加強(qiáng)化瘀止痛之功，何首烏藤養(yǎng)血安神通絡(luò)。服藥20 d 后，患者周圍神經(jīng)病變癥狀明顯改善，睡眠質(zhì)量改善，去何首烏藤，但患者大便質(zhì)稀，調(diào)整當(dāng)歸劑量，減輕其潤(rùn)腸之效，加用葛根升陽(yáng)止瀉同時(shí)通經(jīng)活絡(luò)?；颊吣I虛血瘀發(fā)為MM，加之化療藥物攻伐，腎虛血瘀愈劇，故“補(bǔ)腎益精、活血化瘀”可貫穿患者治療始終。

4 小結(jié)

多發(fā)性骨髓瘤為不可治愈性的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑等化療藥物的應(yīng)用顯著提高了患者的緩解率，延長(zhǎng)了生存期，但其導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病變?cè)谝欢ǔ潭壬献璧K了這些藥物的臨床應(yīng)用，并降低了患者生活質(zhì)量。劉朝霞教授從腎虛血瘀方面論治MMPN，予以益腎活血方，療效頗佳，為臨床治療提供思路，但此方具體機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步研究。