汪志新 孟憲亮 張林

藥物洗脫支架（DES）置入是冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┳畛Ｒ姷难\重建方式。然而，血管內皮延遲愈合、晚期支架貼壁不良和支架內新生動脈粥樣硬化等，可導致DES 置入后晚期和極晚期支架內血栓形成和支架內再狹窄的風險增加[1]，而延長雙聯抗血小板治療（DAPT）又增加了出血風險。在面對小血管病變（SVD）、ISR或分叉病變時，DES 的效果也不能令人滿意。藥物涂層球囊（DCB）體現了“介入無置入”理念[2]，作為將藥物輸送至血管病變局部而不永久置入血管內的裝置，其不受DAPT 和支架內血栓的限制。對于新發(fā)冠狀動脈病變，DCB 的應用范圍進一步擴大，尤其在SVD 的治療中表現優(yōu)越。

1 冠狀動脈SVD的定義及特點

目前關于SVD 缺乏統(tǒng)一標準，通常是指冠狀動脈造影確定的血管直徑≤2.75 mm 或＜3.0 mm的冠狀動脈的病變[3]。在經冠狀動脈造影確診的冠心病患者中，有20%～30%為SVD。SVD 多見于女性、老年人及亞洲人群，糖尿病或慢性腎衰竭患者更容易發(fā)生，且常合并鈣化、長病變、多支血管病變[4]。SVD 多發(fā)于血管的中遠段或側支，血管彎曲和鈣化多見，球囊和支架很難通過。因此，術中發(fā)生冠狀動脈夾層的概率較高[5]。血管管腔直徑是心血管不良事件的獨立預測因素，相比于大血管，小血管的管腔直徑小，輕度的內膜增生即可導致明顯的管腔丟失[6]。有研究證實，SVD 患者在行經皮冠狀動脈介入治療時冠狀動脈穿孔、心包填塞和圍術期心肌梗死風險較高[7]。大量證據表明，較小的支架直徑是急性支架血栓形成的強有力的預測因子[8-9]。SVD 是介入心臟病學的重大挑戰(zhàn)之一。

2 DCB的作用機制及特點

DCB 可在不使用永久置入物的情況下，通過親脂性基質，在球囊膨脹過程中將抗增殖藥物快速、均勻地轉移到血管壁[10]，阻斷細胞分裂進程，從而抑制內膜增生?？乖鲋乘幬镏饕亲仙即己臀髁_莫司，紫杉醇因其穩(wěn)定的化學性質、良好的脂溶性和強大的抗增殖作用而廣泛應用于DCB 領域[11]，紫杉醇可以誘導血管正性重構[12]，這可能使SVD患者晚期管腔增大。晚期管腔擴大的確切機制目前尚不清楚，有研究正在探索解剖修復和正性重構在晚期管腔擴大的作用。此外，斑塊消退也是導致晚期管腔增大的機制之一[13]。相比紫杉醇，西羅莫司的局限性在于其親脂性低，且必須持續(xù)釋放數周才能有效抑制新生內膜增殖[14]。有研究表明西羅莫司涂層球囊能有效地減少豬冠狀動脈新生內膜增殖，但在血管壁上的保留時間有很大差異[15]。

成功的藥物轉移依賴于涂層的配方和制備涂層的技術。其中，載體賦形劑如碘酰胺、尿素和蟲膠被認為是最佳的給藥方式[16]。在使用DCB 之前，對病變的預處理是決定預后的關鍵因素。建議使用半順應性或者不順應性球囊對病變進行處理，球囊與動脈的比例為1 ∶1 或更小，在普通球囊處理效果不好的情況下，可使用特殊球囊（如切割球囊、棘突球囊、高壓球囊等）以達到最佳的血管造影結果[3]。

完美的預處理應達到以下標準：（1）殘余狹窄≤30%；（2）心肌梗死溶栓試驗（TIMI）血流分級3 級；（3）沒有C 級或以上的夾層[17]。如果達不到以上條件，應考慮置入DES。目前的指南推薦DCB 用于支架內再狹窄患者（Ⅰ，A）[18]，但一些非隨機試驗和隨機試驗已經表明DCB 用于SVD安全有效。

3 DCB在SVD中的相關研究

3.1 非隨機試驗

在1 項回顧性研究中，287 例SVD 患者分別接受2.0 mm DCB（87 例）或2.0 mm DES（200 例）治療，其中DCB 組有7 例轉為行緊急支架置入術，結果顯示DES 組有4 例（2.0%）出現支架內血栓，DCB 組則沒有出現血管內血栓形成；2 組間12 個月的靶病變失?。═LF）發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義（7.0%對8.2%，P＝0.73），該研究初步證實了DCB 的短期療效與DES 相當[19]。

在1 項來自瑞典的大型回顧性研究中，7 655 例新發(fā)冠狀動脈病變患者分別行DCB（1 197 例）或DES（6 458 例）治療，結果顯示約8%的病變在DCB 治療后需要緊急支架置入；在調整基線差異后，2 組靶病變再次血運重建（TLR）風險差異無統(tǒng)計學意義（調整后HR＝1.05，95%CI：0.72～1.53），值得注意的是DCB 組靶病變血栓形成的風險較DES 組明顯降低（調整后HR＝0.18，95%CI：0.04～0.82），該研究提示單純DCB 可能優(yōu)于DES[20]。

3.2 隨機試驗

2010 年的PICCOLETO 研究[21]是首個比較DCB 與DES 對SVD 療效的單中心前瞻性隨機臨床研究，研究將57 例SVD（血管直徑≤2.75 mm）患者隨機分為DCB 或DES 治療組，由于主要不良心血管事件（MACE）（36% 對14%，P＝0.054）和再狹窄發(fā)生率（44%對24%，P＝0.029）DCB組均較高，該研究在6 個月的中期分析時提前結束。Corteses 等[22]分析了PICCOLETO 研究的數據，認為該研究使用的初代球囊由于制備工藝尚不成熟，導致釋放藥物的濃度較低，且對靶病變的預處理不足，因此，在抑制新內膜增生方面效果較差。該研究提示了藥物涂層的制備工藝和病變的預處理對DCB 的重要性。

注意到PICCOLETO 研究的缺陷后，2012 年BELLO 研究[23]采用新一代DCB，且常規(guī)預擴張率達97%（PICCOLETO 研究僅為25%）。該研究中182 例SVD（血管直徑＜2.8 mm）患者隨機接受DCB 或DCB＋裸金屬支架（90 例）、DES（92 例）治療，結果顯示6 個月后，DCB 組較DES 組的晚期管腔丟失（LLL）顯著減少[（0.08±0.38）mm對（0.29±0.44）mm，P＝0.001]，2 組MACE（10%對16.3%，P＝0.21）、TLR（4.4%對7.6%，P＝0.37）和再狹窄率（8.9%對14.1%，P＝0.25）的差異均無統(tǒng)計學意義。研究還發(fā)現DCB 和裸金屬支架聯合治療患者的LLL 和再狹窄率更高。此外，僅行DCB 的患者急性血栓、急性血管閉合和圍手術期心肌梗死的發(fā)生率較DES 組更低。研究證實了僅行DCB 的策略對SVD 有效，且DCB 的療效已被證實可長達3 年[24]，但該研究中約20%行DCB 的患者需要緊急置入裸金屬支架，這可能與較高的預擴張壓力有關。

2018 年的RESTORE 中國研究是首個比較DCB 和第2 代DES 的前瞻性非劣效隨機對照研究，該研究將230 例SVD（血管直徑2.25～2.75 mm）患者隨機分為DCB 或DES 治療組，結果顯示在9 個月時，2 組節(jié)段內直徑狹窄差異無統(tǒng)計學意義[（29.6±2）% 對（24.1±2）%，P＜0.001]，TLR、心肌梗死、心源性死亡發(fā)生率等的差異均無統(tǒng)計學意義[25]。2 年后隨訪結果顯示，2 組的TLF 發(fā)生率差異亦無統(tǒng)計學意義（5.2%對3.7%，P＝0.75）[26]。相比BELLO 研究，RESTORE 研究采用了較低的預擴張壓力[（9.11±2.89）atm 對（9.6±2.5）atm]，結果顯示DCB 組僅有5.2%的病變需要緊急置入支架，該研究證實了DCB 具有與DES 相似的療效和安全性。

BASKET-SMALL2 研究[27]是首個選用臨床終點來對比評價DCB 與第2 代DES 的隨機對照研究，該研究將758 例SVD（血管直徑＜3 mm）患者隨機分為DCB 或DES 治療組，結果顯示12 個月后2 組間的MACE 發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（7.3%對7.5%，P＝0.92）。該研究首次證實了DCB 在臨床終點方面與DES 相似，并且DCB 治療新生SVD的有效性和安全性至少可維持3 年[28]。

2020 年的PICCOLETO Ⅱ研究[29]將新發(fā)SVD（血管直徑2.0～2.75 mm）患者隨機分為接受新型DCB 或DES 治療，結果顯示在中位隨訪189 d 時，DCB 組的LLL 明顯更低（0.04 mm 比0.17 mm，P非劣效性＝0.001，P優(yōu)越性＝0.03），2 組間的最小管腔直徑和再狹窄率差異無統(tǒng)計學意義。在隨后的12 個月隨訪中，DES 組的心肌梗死（4.7%對1.9%，P＝0.23）和血管內血栓形成（1.8%對0，P＝0.15）的發(fā)生率均較高，該研究證實了新一代DCB 在LLL 等方面優(yōu)于DES。

2021 年由韓雅玲院士牽頭完成的BIO-RISE研究[30]是首個比較以優(yōu)美莫司為涂層的DCB 與普通球囊血管成形術（POBA）的多中心前瞻性隨機對照研究，優(yōu)美莫司以其親脂性高、藥效持久等特點，解決了常規(guī)莫司類藥物存在的組織吸收緩慢、組織內保留時間短的問題。研究顯示DCB 組（105 例）9 個月后LLL 明顯優(yōu)于POBA 組（101 例），為（0.17±0.32）mm 對（0.29±0.35）mm，P＝0.0034，且DCB 組晚期管腔擴張的程度約為POBA 組的3 倍（29.7%對9.7%，P＝0.0007）?？紤]到小樣本研究的局限性，需要進一步確定優(yōu)美莫司DCB 在SVD 患者中的療效。另外，有必要將以優(yōu)美莫司為涂層的DCB 與DES 或其他DCB 治療進行比較，以確認莫司類DCB 在不同臨床和解剖情況下的安全性和有效性是否優(yōu)于傳統(tǒng)紫杉醇DCB。

3.3 復雜SVD

慢性完全閉塞病變、分叉病變、彌漫性長病變、嚴重鈣化合并SVD 一直都是介入心臟病領域的重大挑戰(zhàn)，傳統(tǒng)的DES 治療難以達到理想效果，DCB 具有潛在的應用價值。1 項觀察性研究納入52 例僅接受DCB 治療的新發(fā)SVD 患者，其中慢性完全閉塞病變和分叉病變患者分別占20%和33%，結果顯示DCB 治療復雜SVD 安全有效，LLL 為（－0.01±0.44）mm，再狹窄率為20%[31]。DCB 在復雜病變（彌漫性長病變、慢性完全閉塞病變、嚴重鈣化）中的作用將在PICCOLETO Ⅲ試驗中進行評估，該項國際隨機臨床試驗將對DES 與紫杉醇或西羅莫司DCB 進行比較，隨訪時間長達5 年。

4 小結

眾多的研究已經表明單純DCB 策略可能是SVD 治療的優(yōu)選方案[32]。與DES 相比，DCB 具有以下優(yōu)勢（1）無異物置入，減少了內膜炎性反應和血栓形成風險，并可縮短DAPT 時間（DCB術后DAPT 只需1～3 個月）；（2）給患者保留了必要時的后續(xù)治療機會；（3）具有血管晚期正性重構作用，使患者長期獲益。然而，DCB 也有其局限性[14]：（1）DCB 自身具有較大的球囊輪廓，增加了藥物遞送的困難，輸送過程中DCB 在血流沖刷下容易發(fā)生藥物丟失；（2）剝落的含藥涂層微粒到達冠狀動脈遠段毛細血管床時，容易形成微栓子；（3）紫杉醇具有及潛在的細胞毒性；（4）無法克服POBA 術后的血管彈性回縮問題；（5）彌漫性長病變需要采用多個DCB，加重患者的經濟負擔等。

目前的數據表明，DCB 與DES 在治療SVD方面具有相似的療效和安全性，但應選擇合適的患者和病變部位，其遠期效果還需要進一步研究論證。