王同亮 萬生芳 李榮科 張 磊 楊 蕤 郭 倩 魏昭暉 張亞男 楊雅麗

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省中醫(yī)方藥挖掘與創(chuàng)新轉(zhuǎn)化重點實驗室，甘肅 蘭州 730000

糖尿病腎病(diabetic kidney disease，DKD)是繼發(fā)于糖尿病的嚴(yán)重微血管并發(fā)癥，臨床特征表現(xiàn)為持續(xù)性的蛋白尿排泄增加，和(或)腎小球濾過率進行性下降，最終發(fā)展為終末期腎病。DKD患病率高，治療難度大，給患者家庭和社會帶來了沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。西醫(yī)學(xué)治療DKD具有一定的局限性，中醫(yī)藥治療DKD具有多途徑、多靶點、副作用小等顯著優(yōu)勢。當(dāng)前，對于DKD的單味治療中藥研究較多，如黃芪為強推薦，當(dāng)歸為弱推薦，且臨床療效確切[1]。然而，對中藥藥對治療DKD研究較少，且治療機理尚缺乏深入的探析，因此，本文在“腎主血”的理論指導(dǎo)下，探析DKD的發(fā)病機制，及當(dāng)歸、紅芪藥對治療DKD的機理。

1 DKD的中醫(yī)病機概述

中醫(yī)學(xué)并無DKD病名，根據(jù)臨床表現(xiàn)將其歸屬于消渴繼發(fā)的“水腫”“虛勞”“腎消”等范疇。DKD病機復(fù)雜，仝小林院士[2]將DKD的病機概括為“虛、瘀、濁”；時振聲教授認(rèn)為DKD以陰虛-氣陰兩虛-陰陽兩虛為病機演變過程[3]。李明權(quán)教授則認(rèn)為DKD總在脾腎兩虛，水液蒸騰氣化失司，導(dǎo)致元陽虛損，濕毒內(nèi)蘊[4]。呂仁和教授則認(rèn)為熱、郁、痰、瘀等導(dǎo)致的臟腑功能異常到形態(tài)改變的過程與癥瘕的形成類似，結(jié)于腎之絡(luò)脈，形成“微型癥瘕”[5]。綜上，DKD病機以虛為本，以痰、熱、瘀、濁為標(biāo)，虛實互為因果。正如《靈樞·五變》中記載：“五臟皆柔弱者，善病消癉。”[6]提示DKD以虛為本。DKD病位在腎，與肝脾關(guān)系密切，勞欲失度、飲食失節(jié)、情志失調(diào)等均可引發(fā)DKD。

2 “腎主血”理論

五臟皆與血之生化相關(guān)，而脾腎與血之生化關(guān)系最為密切。脾為氣血生化之源，強調(diào)脾主運化水谷，化生營氣，為血的生成提供物質(zhì)基礎(chǔ)。腎為血的另一重要來源，《張氏醫(yī)通》曰：“氣不耗，歸精于腎而為精；精不泄，歸精于肝而為清血?！盵7]腎主藏精，精能化血?！澳I主血”肇始于《讀素問鈔》?！蹲x素問鈔·論治》曰：“驚傷心，心主脈，恐傷腎，腎主血，心腎有傷，血脈凝澀，故經(jīng)絡(luò)不通，病生不仁?！盵8]點出“心主脈”“腎主血”，心主脈，強調(diào)心臟搏動為血液運行提供動力來源；腎主血則強調(diào)腎與血液生化、血液運行、血液粘稠度等密切相關(guān)[9]。腎為先天之本，腎精是氣血生化所必需的精微物質(zhì)，腎藏精，精聚為髓，髓生血，氣血足則精充神旺，精血兩者相互生化，一榮俱榮，一損俱損。若腎失封藏，則精化血的途徑異常。其次，心為君火，為五臟六腑之大主，腎為相火，為命門之火，行溫煦、氣化之職能?！熬鹨悦鳎嗷鹨晕弧薄爸髅鲃t下安”，心腎兩者通過調(diào)節(jié)血以維持機體“君相安位”的平衡狀態(tài)。DKD的核心在于腎絡(luò)不通，腎絡(luò)失養(yǎng)。從上可知，腎絡(luò)不通是由于血脈凝澀，而血脈凝澀源于心腎損傷。痰瘀等病理產(chǎn)物長久堆積，影響血的生化、運行、粘稠度等，導(dǎo)致血脈凝澀，心腎損傷，加重血液凝澀，繼而引起腎絡(luò)失養(yǎng)受損。再者，腎為水臟，主氣化以生津，以資血液生成，心為火臟，心陽化赤而為血，二者協(xié)調(diào)有度共同維持機體陰陽平衡。

西醫(yī)學(xué)認(rèn)為血液中紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板皆源于骨髓，血漿中維持機體生長發(fā)育的內(nèi)分泌激素及各類酶由腎臟分泌，因此可歸屬于“先天之精”。血漿中各種凝血因子、抗凝因子及大部分蛋白皆在肝臟中合成，屬“血”之用。腎臟生成促紅細(xì)胞生成素作用于骨髓，在紅細(xì)胞分裂成熟過程及血紅蛋白合成過程中起關(guān)鍵作用，這充分證明了血液的生成需要腎的參與。腎臟通過神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)等參與調(diào)節(jié)機體血液代謝[10]，而神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)紊亂與DKD發(fā)病具有高度相關(guān)性。此外，DKD發(fā)病與糖尿病視網(wǎng)膜病變密切相關(guān)，兩者皆屬糖尿病微血管病變，“腎主血”可為中醫(yī)異病同治糖尿病微血管病變提供了理論基礎(chǔ)。因此，從“腎主血”探析DKD的發(fā)病機制具有積極意義。

3 從“腎主血”論DKD

3.1 精血虧虛為本 腎為先天，“本立而道生”，氣血之根在于腎精，腎精孕育元陰元陽。《血證論·陰陽水火氣血論》曰：“陰陽即是水火，水火二字即是氣血，水即化氣，火即化血?！盵11]腎水虧則肝失其滋，而血燥生，相反氣血充則腎得其滋養(yǎng)，故能化精。氣血不足與貧血具有相似性[12]。研究[13]表明，DKD患者相比非DKD患者更容易發(fā)生貧血，貧血加速了DKD的發(fā)展，通過增加血漿白蛋白量可有效減少貧血的發(fā)生率，進而緩解DKD進程。另有臨床研究[14]指出，DKD常與其他腎臟疾病合并發(fā)生，DKD不合并貧血則提示可能合并其它腎臟疾病。由此可知，貧血可能是DKD相對其他腎臟疾病的特異性癥狀。DKD發(fā)生貧血的最主要原因是促紅細(xì)胞生成素(EPO)的低反應(yīng)性，EPO是腎皮質(zhì)管周細(xì)胞合成的激素，作用于骨髓，繼而調(diào)節(jié)紅細(xì)胞的發(fā)育，這與“腎主骨生髓”的功能相吻合。綜上表明，貧血可能是DKD的特征表現(xiàn)，精血虧虛是DKD的主要病機。

3.2 痰熱瘀濁為標(biāo) 肝為腎之子，腎主血失調(diào)，肝不藏血導(dǎo)致疏泄功能失暢。肝失疏泄是DKD因虛致實的關(guān)鍵，痰熱瘀濁等病理產(chǎn)物的生成與疏泄失職緊密相關(guān)。肝主疏泄，為調(diào)暢一身氣機之要，肝血不足則氣機逆亂，為痰熱瘀濁等有形實邪的產(chǎn)生提供了條件[15]，有形實邪又可作為新的病因加重氣血失和，虛實互為因果，促成了DKD的發(fā)生發(fā)展。精血虧虛則腎失濡養(yǎng)，封藏失司；腎虛膀胱氣化不足，水精失攝，從小便排出，即表現(xiàn)為腎小球濾過率增加和漸進性蛋白尿。腎主血功能失調(diào)，母病及子，肝失疏泄，氣機紊亂，血、津、液生化失調(diào)，聚而成邪。DKD早期表現(xiàn)為一派熱象，熱在氣分[16]。腎主水液，水液未經(jīng)腎之氣化直接隨小便排出，使津液生成不足，血無津充則血虛；“氣之原在腎，水虛則氣熱”[17]，陰不制陽，加之血虛促使氣機不暢，郁而發(fā)熱，故表現(xiàn)為一派燥熱之象，臨床治療DKD發(fā)熱癥參用白虎加人參湯也說明熱在氣分[18]；其次，糖尿病期以脾虛為主，發(fā)展至DKD則以精血不足為核心。脾虛生成水濕之邪，可被熱邪煎熬成痰；“痰之本在腎”，水泛即為痰，同時阻滯氣機；第三，瘀血貫穿DKD的全過程，引起瘀血生成的因素較多。DKD病程漫長，久病氣耗，氣虛無力行血，故而成瘀；氣機不暢，郁而發(fā)熱，邪熱耗氣傷津，煎熬血以成瘀；痰濕極易痹阻氣機，加重瘀血；最后，“清陽出上竅，濁陰出下竅；清陽發(fā)腠理，濁陰走五臟”，腎虛使得“濁陰”不能及時排出體外，積聚成濁。痰、熱、瘀、濁的生成是DKD加速發(fā)展的重要原因。研究[19]指出，伴隨著嚴(yán)重的糖脂代謝紊亂，隨之產(chǎn)生的糖毒性、脂毒性可損傷腎小球濾過系統(tǒng)，引起DKD的發(fā)生。

3.3 痰熱瘀濁互作成毒 DKD為慢性進行性腎損害，臨床觀察從糖尿病發(fā)展至DKD通常有5～10年的周期，在精血虧虛的基礎(chǔ)上，痰、熱、瘀、濁相互作用，聚而成毒結(jié)于腎絡(luò)，形成癥瘕。精血虧虛，氣血不足，加速痰、熱、瘀、濁生成，且有形實邪之間相互轉(zhuǎn)化。如“血不利則為水”，血行不利可造成水液代謝失常，瘀血可轉(zhuǎn)化成為水濕之邪，進而可轉(zhuǎn)為痰、為濁，當(dāng)有形實邪積累速度超過腎代謝速度時，則化為毒，造成腎臟器質(zhì)性病變，促進DKD進一步發(fā)展。痰、熱、瘀、濁相互轉(zhuǎn)化，形成惡性循環(huán)，引起腎臟局部發(fā)生癥瘕，最終導(dǎo)致腎功能不全甚至終末期腎病。痰、熱、瘀、濁聚而成毒結(jié)于腎絡(luò)，即“微型癥瘕”與DKD腎小球硬化、腎小球基底膜增厚、腎小管纖維化病變相似。

4 當(dāng)歸、紅芪藥對

當(dāng)歸、紅芪藥對取意于當(dāng)歸補血湯，當(dāng)歸補血湯是李東垣創(chuàng)立補陰血、祛陰火之名方，其在治療糖尿病腎病、貧血、腫瘤等方面效果顯著且具有良好的安全性[20-21]。紅芪，性甘溫，具有緩補中氣、利水消腫、生津養(yǎng)血、行滯通痹等作用。研究[1]顯示紅芪可降低DKD患者Ⅲ、Ⅳ期尿白蛋白，改善腎功能，還可消腫、抗氧化和改善血流狀態(tài)。當(dāng)歸甘潤，具有補血活血之能，《景岳全書·本草正》曰：“當(dāng)歸，其味甘而重，故專能補血；其氣輕而辛，故又能行血。補中有動，行中有補，誠血中之氣藥，亦血中之圣藥也?！盵22]現(xiàn)代藥理研究表明，當(dāng)歸具有抗炎、抗氧化、保肝強腎等功效[23]，其活血功效與改善微循環(huán)、改善血液流變性等生理活性密切相關(guān)[24]。兩者相須為用，共行益氣補血、活血利水之功。

DKD病機為在精血虧虛基礎(chǔ)上，痰、熱、瘀、濁相互作用蘊結(jié)成毒結(jié)于腎絡(luò)，法當(dāng)補虛瀉實。當(dāng)歸、紅芪藥對可補血利水，補中有瀉。當(dāng)歸、紅芪藥對不僅可補血，使肝有所藏，腎得濡養(yǎng)；而且可健脾以利水濕，厚土方可治水，水濕得散，下焦氣機通暢，打破瘀水互作的惡性循環(huán)。當(dāng)歸、紅芪藥性皆溫，可溫煦下焦，使腎中相火歸位，血得以生。相火離位，腎不主血，精不化血。相火離位遂為邪火，“壯火食氣”“火與元氣不兩立，一勝則一負(fù)”而損傷元氣[25]。水液蒸化不足，津虧則血無以生，臟腑形體官竅失其濡養(yǎng)。當(dāng)歸、紅芪藥對可補氣行血通絡(luò)。經(jīng)絡(luò)兩者，大者為經(jīng)，小者為絡(luò)，經(jīng)絡(luò)相互交通，供養(yǎng)臟腑形體神氣。氣為血之帥，氣充則血行，瘀去則絡(luò)通?？梢姡?dāng)歸、紅芪藥對補中有瀉，調(diào)和氣血，疏通氣機，“大氣一轉(zhuǎn)，其氣乃散”，使痰、熱、瘀、濁消散不能醞釀成毒，從而達到治療DKD的目的。

5 總結(jié)與展望

DKD病位在腎，屬本虛標(biāo)實，在精血虧虛的基礎(chǔ)上，痰、熱、瘀、濁生成，相互轉(zhuǎn)化積聚成毒結(jié)于腎絡(luò)。治療以扶正祛邪、攻補兼施為總則。當(dāng)歸、紅芪藥對既能益氣補血，又能活血利水，具有補虛瀉實的效用，切中DKD的病機?！把〖椿鸩∫樱我舜笱a其血”，可見當(dāng)歸、紅芪藥對通過益氣補血以充精血，達到腎主血的狀態(tài)，繼而氣血調(diào)和，氣機通暢，痰濁瘀熱可被機體代謝出去。因此，“腎主血”可指導(dǎo)DKD中醫(yī)藥治療，當(dāng)歸、紅芪可作為基本藥對在DKD各期加減使用，從而提高臨床療效。中醫(yī)認(rèn)為“五臟具有補瀉，惟腎有補無瀉”“腎無實證”等，臨床治療腎病多采用補法也得到驗證，其實質(zhì)必然與“腎主血”存在密切聯(lián)系。當(dāng)前中醫(yī)教材缺失“腎主血”、腎血虛證等的論述，需要大量的臨床證據(jù)支持，也需要西醫(yī)學(xué)的客觀驗證，相關(guān)的研究成果將對中醫(yī)整體多靶點治療腎臟疾病、臨床遣方用藥等多方面具有指導(dǎo)意義。