劉麗 王傳英 王惠禮 馮梓蕓 丁懿 李麗

Keywords? stroke； subthreshold depression； five elements music； circadian rhythm； immediate effect； neurotransmitters； traditional Chinese medicine nursing

摘要? 目的：探討五行音樂對(duì)腦卒中后閾下抑郁病人抑郁情緒、神經(jīng)功能及氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的影響，并通過對(duì)氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的影響進(jìn)一步分析其作用機(jī)制。方法：選取2021年6月—2022年3月于山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科就診的72例腦卒中閾下抑郁病人，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和觀察組，各36例。在常規(guī)內(nèi)科治療的基礎(chǔ)上，對(duì)照組實(shí)施常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上施加五行音樂干預(yù)（巳時(shí)09：00～11：00使用宮調(diào)，酉時(shí)17：00～19：00使用羽調(diào)）。治療后評(píng)價(jià)兩組臨床療效；治療前和治療4周后評(píng)價(jià)兩組漢密爾頓抑郁量表（HAMD?24）評(píng)分、美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（NIHSS）評(píng)分、谷氨酸（Glu）、γ?氨基丁酸（GABA）、甘氨酸（Gly）水平及HAMD?24阻滯類和絕望感類因子、日夜變化和睡眠障礙因子評(píng)分。結(jié)果：治療后，觀察組臨床總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后，兩組HAMD?24、NIHSS評(píng)分、血漿Glu、GABA、Gly水平較治療前均有所改善，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后，兩組即刻HAMD?24阻滯類和絕望感類因子評(píng)分均下降，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組HAMD?24日夜變化和睡眠障礙因子評(píng)分治療后均下降，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用五行音樂可提高腦卒中后閾下抑郁病人的阻滯及絕望感情緒的即刻療效，有效改善腦卒中后閾下抑郁病人的抑郁情緒，調(diào)節(jié)氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)水平，促進(jìn)病人神經(jīng)功能恢復(fù)，降低腦卒中后抑郁的發(fā)生率。

關(guān)鍵詞? 腦卒中；閾下抑郁；五行音樂；晝夜節(jié)律；即刻效應(yīng)；神經(jīng)遞質(zhì)；中醫(yī)護(hù)理

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2023.08.027

腦卒中具有高發(fā)病率、高死亡率和高致殘率的特點(diǎn)[1]，目前已成為世界范圍內(nèi)導(dǎo)致病人死亡和殘疾的首要原因[2]。腦卒中后抑郁（post?stroke depression，PSD）是腦卒中后常見的并發(fā)癥，25%～79%的病人在腦卒中后5個(gè)月內(nèi)被診斷為腦卒中后抑郁[3]。然而，閾下抑郁（subthreshold depression，SD）與臨床確診的抑郁癥相比，具有更高的發(fā)生率和普遍性。流行病學(xué)顯示，閾下抑郁的患病率比抑郁癥高30%，且有1/3的閾下抑郁病人發(fā)展為抑郁癥[4]。閾下抑郁會(huì)嚴(yán)重影響腦卒中病人的主觀幸福感、康復(fù)進(jìn)程和日常生活質(zhì)量[5]。因此，對(duì)腦卒中后閾下抑郁病人進(jìn)行早期干預(yù)有助于延緩和降低進(jìn)展為腦卒中后抑郁的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)提高康復(fù)訓(xùn)練效果和生活質(zhì)量具有積極意義。腦卒中后閾下抑郁作為臨床常見癥狀逐漸被關(guān)注。目前，主要采用認(rèn)知行為療法等非藥物療法治療。然而，認(rèn)知行為療法存在費(fèi)用高、治療時(shí)間長、病人依從性差等局限性[6]；經(jīng)顱磁治療針對(duì)病人的阻滯情緒和絕望感的即刻效應(yīng)尚未檢索到臨床證據(jù)[7]。針對(duì)這些不足，本研究致力于中醫(yī)特色康復(fù)技術(shù)的傳承和發(fā)展，將傳統(tǒng)五行音樂應(yīng)用于臨床，形成一系列針對(duì)情志障礙和心理活動(dòng)障礙的五行音樂診治方案[8]。本研究運(yùn)用五行音樂輔助治療腦卒中后閾下抑郁病人，對(duì)氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)，并以此為基礎(chǔ)探究其可能作用機(jī)制，為臨床治療腦卒中后閾下抑郁提供一種安全、有效、可復(fù)制的臨床治療方法。

1? 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2021年6月—2022年3月于山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科就診的72例腦卒中閾下抑郁病人，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和觀察組，各36例。兩組病程、年齡、流調(diào)中心抑郁量表（Center for Epidemiological Survey，Depression Scale，CES?D）評(píng)分、性別、腦卒中類型等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，詳見表1。本研究已通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批（審批號(hào)：2022SDZYDEY?047），病人及家屬均簽署知情同意書。

1.1.1 樣本量估算 通過G*Power 3.1軟件計(jì)算兩組樣本量，本研究設(shè)定檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，把握度1-β=0.9，考慮脫落率為10%，按照1∶1平行分組，預(yù)試驗(yàn)以兩組漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD?24）評(píng)分作為主要結(jié)局指標(biāo)，經(jīng)預(yù)試驗(yàn)，兩組HAMD?24得分分別為（14.04±1.65）分和（12.92±1.44）分，根據(jù)以上參數(shù)，共納入74例腦卒中后閾下抑郁病人。試驗(yàn)結(jié)束后，對(duì)照組1例因病情惡化退出試驗(yàn)，觀察組1例因特殊原因去往其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診，共脫落2例。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合腦卒中及閾下抑郁的診斷標(biāo)準(zhǔn)：腦卒中診斷參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)編制的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[9]中腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)及《中國腦出血診治指南（2019）》[10]中腦出血的診斷標(biāo)準(zhǔn)；閾下抑郁診斷參照美國精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版（DSM?Ⅳ）[11]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，通過半結(jié)構(gòu)化臨床訪談（SCID）篩選腦卒中后閾下抑郁病人，且CES?D評(píng)分≥16分；CES?D量表于1977年由美國精神衛(wèi)生研究院編制，共20個(gè)條目，總分60分，分值越高表示抑郁程度越嚴(yán)重，通常將≥16分定義為存在抑郁行為，在診斷閾下抑郁時(shí)具有良好的信度和效度[12]，但該量表局限于流行病學(xué)調(diào)查，缺乏對(duì)于臨床目的和抑郁程度變化檢測(cè)的適用性。因此，本研究采用該量表對(duì)腦卒中后閾下抑郁病人進(jìn)行篩選，但不作為臨床療效的判斷標(biāo)準(zhǔn)。②閾下抑郁發(fā)生時(shí)間為腦卒中后2～20周。③年齡35～75歲，性別不限。④不存在自殺傾向。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①生命體征不平穩(wěn)者；②心、肝、腎存在嚴(yán)重功能障礙者；③伴有明顯的認(rèn)知障礙、失語和視聽功能障礙影響治療和評(píng)估者；④近1年內(nèi)有重大精神創(chuàng)傷史及酒精、藥物依賴者；⑤有原發(fā)性抑郁癥、診斷為抑郁癥和抗抑郁藥物服用史者；⑥對(duì)五行音樂曲庫反感，不能接受，存在針刺治療禁忌證的病人。

1.2 治療方法 對(duì)照組均進(jìn)行常規(guī)內(nèi)科治療和常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練。相關(guān)治療內(nèi)容均參照《中國腦卒中防治指導(dǎo)規(guī)范》[13]。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上施加五行音樂治療。①選曲：選取中華醫(yī)學(xué)會(huì)編制的《中國傳統(tǒng)五行音樂（正調(diào)式）》的宮調(diào)式和羽調(diào)式音樂[巳時(shí)（09：00～11：00）使用宮調(diào)，酉時(shí)（17：00～19：00）使用羽調(diào)；宮調(diào)樂曲頻率均控制在262～293 Hz，羽調(diào)樂曲頻率均控制在220～261 Hz]作為基礎(chǔ)樂曲并形成相應(yīng)曲庫，病人試聽后選取喜歡的曲目；②操作方法：囑病人治療前排空膀胱，治療時(shí)平臥于音樂治療室內(nèi)，室內(nèi)光線適當(dāng)昏暗、室外周圍無人員往來、環(huán)境安靜，治療時(shí)不允許他人隨意進(jìn)出，播放宮調(diào)和羽調(diào)音樂，音量以病人感到舒適為宜，一般為40～60 dB，巳時(shí)和酉時(shí)各30 min，每天1次，每周5次，連續(xù)治療4周；③音樂設(shè)備：采用索尼NW?WM1ZM2音樂播放器或華為4i藍(lán)牙無線降噪耳機(jī)進(jìn)行循環(huán)播放。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 根據(jù)治療后HAMD?24量表減分率評(píng)定五行音樂干預(yù)腦卒中后閾下抑郁的臨床療效和總有效率。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照2004版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》。HAMD?24減分率≥75%為痊愈；HAMD?24減分率為≥50%為顯效；HAMD?24減分率為25%～<50%為有效；HAMD?24減分率<25%為無效?？傆行?（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 抑郁程度 治療前后采用HAMD?24量表評(píng)價(jià)兩組抑郁程度及晝夜節(jié)律因子評(píng)分變化，并于第1次治療（入組后第1天的巳時(shí)和酉時(shí)）、治療2周（入組后第12天巳時(shí)和酉時(shí)）、最后1次治療時(shí)（入組后第26天巳時(shí)和酉時(shí)）評(píng)價(jià)兩組HAMD?24量表兩類因子（阻滯因子、絕望因子）即刻效應(yīng)評(píng)分。HAMD?24量表是臨床上應(yīng)用普遍的抑郁程度量化評(píng)估表，共24個(gè)條目，總分76分，分?jǐn)?shù)越高，表明抑郁程度越嚴(yán)重。其中，阻滯因子包括抑郁情緒、工作和興趣、阻滯和性癥狀4個(gè)條目，絕望感因子包含能力減退感、絕望感和自卑感3個(gè)條目。研究表明，中文版HAMD?24量表Cronbach's α系數(shù)為0.80～0.99，重測(cè)信度和分半信度為0.7～0.9，內(nèi)部一致性和穩(wěn)定性較理想[14]。

1.3.3 神經(jīng)功能 治療前后采用美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)價(jià)兩組神經(jīng)功能，該量表對(duì)評(píng)估病人7～90 d內(nèi)神經(jīng)功能的恢復(fù)程度具有特異性[15]，具有較好的信度和效度[16]。NIHSS與腦卒中后抑郁關(guān)系密切，其評(píng)分變化與抑郁程度呈正相關(guān)，且預(yù)示腦卒中發(fā)展為閾下抑郁和腦卒中后抑郁的風(fēng)險(xiǎn)[17]。

1.3.4 氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì) 檢測(cè)兩組谷氨酸（Glu）、γ?氨基丁酸（GABA）、甘氨酸（Gly）：分別于治療前后采集兩組空腹靜脈血6 mL，以2 500 r/min的速率離心10 min（離心半徑10 cm）后取上清液并置于-20 ℃冰箱保存；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)受試者血清Glu、GABA、Gly水平。主要試劑：試劑盒?上海江萊生物科技有限公司生產(chǎn)，規(guī)格96T/盒，批號(hào)：JL10725，檢測(cè)過程嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，使用Shapiro?Wilk檢驗(yàn)數(shù)據(jù)是否符合正態(tài)性。兩組性別、腦卒中嚴(yán)重程度等為定性資料，采用χ2檢驗(yàn)；年齡、病程、CES?D評(píng)分、HAMD?24評(píng)分、NIHSS評(píng)分、血清Glu、GABA、Gly水平等為符合正態(tài)分布的定量資料，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1 臨床療效比較（見表2）

2.2 HAMD?24、NIHSS評(píng)分（見表3）

2.3 血清Glu、GABA、Gly水平（見表4）

2.4 HAMD?24兩類因子即刻效應(yīng)評(píng)分（見表5）

2.5 HAMD?24晝夜節(jié)律因子評(píng)分（見表6）

3? 討論

閾下抑郁是指病人的抑郁量表評(píng)分高于某項(xiàng)臨界值，或出現(xiàn)1項(xiàng)或2項(xiàng)抑郁癥狀，但抑郁程度和癥狀持續(xù)時(shí)間達(dá)不到臨床抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的一種特殊情緒狀態(tài)。腦卒中后閾下抑郁具有復(fù)雜的生理病理機(jī)制，當(dāng)前的閾下抑郁模型表明其主要集中在生物學(xué)說和社會(huì)心理學(xué)方面[18]。中醫(yī)學(xué)中，腦卒中后閾下抑郁作為一種情志類疾病，歸屬“中風(fēng)”和“郁證”的范疇[19]。張景岳對(duì)其病因、病機(jī)分析提出“因病而郁”理論，認(rèn)為脾腎虧虛、氣血不調(diào)是致郁關(guān)鍵。中風(fēng)后病人陰陽失調(diào)，氣血失和，痰瘀內(nèi)生，經(jīng)脈痹阻，致使臟腑功能失常，優(yōu)以脾腎兩臟為先。脾胃氣機(jī)升降失司，氣血生化乏源，腎藏精，水谷所化之精微封藏于腎，不得上充髓海，致使腦神失養(yǎng)；再者脾腎虧虛，津液輸布失常，元陽無力，痰濁內(nèi)生，蒙蔽清竅，神明不得清展，最終發(fā)為腦卒中后閾下抑郁。晝夜節(jié)律紊亂是導(dǎo)致抑郁情緒產(chǎn)生的重要因素，甚至引起神經(jīng)功能損害，增加再次腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)[20]。研究顯示，腦卒中后情志障礙病人常出現(xiàn)睡眠?覺醒周期倒錯(cuò)，情緒、痛覺夜晚感覺閾值的改變，精神和身體活動(dòng)興奮出現(xiàn)病理性時(shí)間結(jié)構(gòu)錯(cuò)誤[21]。中醫(yī)學(xué)通常運(yùn)用陰陽學(xué)說來解釋晝夜節(jié)律，從自然界來說，晝?yōu)殛枴⒁篂殛?，從人體生理病理來說，朝升暮降為陽氣，晝衰夜盛為陰氣[22]。《靈樞·順氣一日分為四時(shí)》曰：“朝則人氣始生，病氣衰，故旦慧。夜半人氣入臟，邪氣獨(dú)居于身，故甚也”。付守強(qiáng)等[22]認(rèn)為，基于陰陽消長的晝夜節(jié)律紊亂應(yīng)以朝暮分調(diào)為治則，以分調(diào)陰陽為核心，以脾腎雙補(bǔ)為治法。因此，本研究以脾腎臟腑功能為綱，以陰陽升降本，在巳時(shí)和酉時(shí)分別選取宮調(diào)和羽調(diào)式五行音樂對(duì)腦卒中后閾下抑郁病人進(jìn)行干預(yù)。五行音樂是以陰陽五行、五音學(xué)說為指導(dǎo)，運(yùn)用“角、徵、宮、商、羽”五種調(diào)式音樂治療疾病的一種方法。根據(jù)五臟相音理論[23]，巳時(shí)為09：00～11：00，脾經(jīng)當(dāng)令，選取宮調(diào)式音樂，脾胃為氣機(jī)升降之樞紐，氣機(jī)順則情志暢，宮調(diào)通過脾胃升清降濁之功能順白晝陽升陰降之趨勢(shì)；酉時(shí)為17：00～19：00，腎經(jīng)當(dāng)令，選取羽調(diào)式音樂，腎分元陰元陽乃人體陰陽之根本，羽調(diào)通過腎臟藏陰潛陽之功能順夜晚陽下陰升之趨勢(shì)。因此，五行音樂通過分調(diào)朝暮之法調(diào)節(jié)陰陽平衡，解抑郁陰陽失衡之證。氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)是反映抑郁嚴(yán)重程度及評(píng)價(jià)療效的有效指標(biāo)[24]。以往研究表明，抑郁癥病人邊緣系統(tǒng)功能磁共振成像（fMRI）顯示興奮性和抑制性氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)水平失衡[25]。本研究中兩組治療后血清Glu水平降低，血清GABA、Gly水平升高，神經(jīng)遞質(zhì)水平得到了較好的調(diào)節(jié)。同時(shí)，氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)具有量變規(guī)律和生物節(jié)律特性與晝夜節(jié)律關(guān)系密切[26]。因此，常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練的基礎(chǔ)上行五行音樂干預(yù)腦卒中后閾下抑郁的可能生物學(xué)機(jī)制為：①Glu等興奮性氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)減少，GABA、Gly等抑制性氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)增加，氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)維持相對(duì)平衡，繼而幫助恢復(fù)神經(jīng)元功能[27]，改善腦卒中后閾下抑郁病人抑郁情緒。②Glu、GABA、Gly是視交叉上核中重要的神經(jīng)遞質(zhì)，通過介導(dǎo)晝夜節(jié)律的振蕩耦合對(duì)情緒起調(diào)節(jié)作用[28]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組HAMD?24、NHISS評(píng)分、HAMD?24阻滯類和絕望感類因子即刻效應(yīng)評(píng)分低于對(duì)照組，臨床總有效率高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。提示在常規(guī)治療和康復(fù)訓(xùn)練的基礎(chǔ)上采用五行音樂治療可有效改善腦卒中后閾下抑郁病人的抑郁情緒和神經(jīng)缺損功能。同時(shí)，五行音樂能迅速緩解病人的能力不足感、負(fù)罪感和注意力不集中等問題，調(diào)動(dòng)病人參與康復(fù)訓(xùn)練的主動(dòng)性和積極情緒，給予病人康復(fù)信心，加快康復(fù)進(jìn)程。此外，本研究對(duì)HAMD?24中的日夜變化因子評(píng)分進(jìn)行了單獨(dú)分析和隨訪，結(jié)果顯示，巳時(shí)選取宮調(diào)式五行音樂可有效緩解病人白天低沉冷漠的狀態(tài)，酉時(shí)選取羽調(diào)式五行音樂緩解病人夜晚情緒高漲、入睡困難、噩夢(mèng)等癥狀，調(diào)節(jié)病人的晝夜節(jié)律紊亂。

4? 小結(jié)

綜上所述，五行音樂治療可改善腦卒中后閾下抑郁病人抑郁情緒，促進(jìn)神經(jīng)缺損功能恢復(fù)及晝夜節(jié)律平衡，調(diào)節(jié)氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)含量，降低腦卒中后抑郁的發(fā)生率，是對(duì)中醫(yī)治未病理念的深刻詮釋。此外，中醫(yī)五行音樂療法受眾面廣、可復(fù)制，操作難度和不良反應(yīng)發(fā)生率低。本研究由于治療周期短，未進(jìn)行隨訪，對(duì)臨床長期效應(yīng)的參考價(jià)值有限。在以后的研究中應(yīng)增加隨訪，進(jìn)一步探明五行音樂作用于情志障礙的長期療效和中醫(yī)藥特色優(yōu)勢(shì)。

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（收稿日期：2022-08-18；修回日期：2023-03-27）

（本文編輯 曹妍）