［摘要］隨著全球人口老齡化的增加，與年齡相關(guān)的健康負(fù)擔(dān)成為醫(yī)療保健系統(tǒng)中亟待解決的重要問(wèn)題。維生素K2（VK2）是一種人體必需的脂溶性維生素，具有多種生物學(xué)功能，與多種年齡相關(guān)的疾病進(jìn)展密切相關(guān)。本文簡(jiǎn)要介紹VK2的來(lái)源及體內(nèi)代謝過(guò)程，對(duì)VK2在預(yù)防及治療衰老相關(guān)疾病中的生物學(xué)功能及作用機(jī)制作一綜述。

［關(guān)鍵詞］維生素K2；衰老相關(guān)疾病；作用；機(jī)制

doi：10.3969/j.issn.1674-7593.2023.06.019

AdvancementsinUnderstandingtheRoleandMechanismsofVitaminK2inAge-RelatedDiseases

HuiWenting1，SongTongtong2，HuangMin1，ChenXia1**

1DepartmentofPharmacology，CollegeofBasicMedicalSciences，JilinUniversity，Changchun130021;2DepartmentofHumanAnatomy，CollegeofBasicMedicalSciences，JilinUniversity，Changchun130021

**Correspondingauthor：ChenXia，email：chenx@jlu.edu.cn

［Abstract］Asourglobalpopulationexperiencesongoingagingtrends，addressingthehealthcomplexitiesassociatedwiththisdemographicshiftbecomesprogressivelyimperative.VitaminK2（VK2）emergesasapivotalfat-solublevitamin，wieldingamyriadofbiologicalfunctions.ContemporaryresearchhasunveiledcompellingassociationsbetweenVK2andtheonsetofnumerousage-relatedmaladies.Inthiscomprehensiveoverview，weembarkonaconciseexplorationofVK2′soriginsanditsintricatephysiologicalprocesseswithinthehumanbody.Furthermore，weofferanexhaustivesynthesisofVK2′sdiversebiologicalrolesandthemechanismsbywhichitexhibitsitspotentialinavertingandamelioratingage-relatedafflictions.

［Keywords］VitaminK2；Age-associateddiseases；Role；Mechanism

全球人口迅速老齡化給醫(yī)療保健行業(yè)帶來(lái)了越來(lái)越大的負(fù)擔(dān)，疾病總負(fù)擔(dān)的近四分之一可歸因于≥60歲的人群［1］。維生素K（VitaminK，VK）作為衰老和炎癥中的保護(hù)性超微量營(yíng)養(yǎng)素，在衰老相關(guān)疾病的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中對(duì)機(jī)體發(fā)揮保護(hù)作用。VK1和VK2是VK的兩種天然形式。VK2在血液凝固和鈣穩(wěn)態(tài)中起重要作用，也是參與許多天然產(chǎn)物生物合成的重要輔酶［2］。在發(fā)現(xiàn)VK2的最初幾年，研究人員只關(guān)注其在血液凝固中的功能。繼而，發(fā)現(xiàn)其促進(jìn)骨折愈合［3］。近年來(lái)還發(fā)現(xiàn)VK2的更多功能。本文簡(jiǎn)介VK2的來(lái)源、吸收、分布及清除，并重點(diǎn)介紹其在衰老相關(guān)疾病中的作用。

1VK2的來(lái)源、吸收、分布及清除

VK2（又稱為甲萘醌，MK）由某些專性和兼性厭氧菌產(chǎn)生，產(chǎn)生的VK2的形式取決于細(xì)菌的菌株。各種形式MK的主要區(qū)別在于5-碳戊烯基的數(shù)量，從4～13不等，被命名為MK-4～MK-13，目前研究最多的是MK-4和MK-7。人類飲食中VK2的主要來(lái)源為乳酪、納豆及肉類等。

不同形式VK2的吸收有明顯差異。膽鹽形成混合膠束，使天然親脂VK2被吸收到小腸黏膜細(xì)胞中，進(jìn)一步被包裝在乳糜微粒中，通過(guò)淋巴系統(tǒng)進(jìn)入體循環(huán)。在所有VK2中，MK-7的吸收效率最高，生物利用度最高［4］。與VK1相比，MK-7和MK-9等長(zhǎng)鏈VK2在體循環(huán)中的半衰期更長(zhǎng)［5］。

VK1和VK2分布不同。在大鼠中，同樣的口服劑量，肝臟中VK1水平遠(yuǎn)高于MK-4，而主動(dòng)脈中的水平則相反。但是，人類肝臟中MK-7～MK-11含量的總和遠(yuǎn)高于VK1［6］。VK1含量和MK-7～MK-9含量在非癌性肝臟樣本和肝炎或肝硬化肝臟樣本之間相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，MK-10和MK-13的含量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，MK-10和MK-11主要定位在線粒體。VK2的分解代謝與VK1相同，從微粒體加單氧酶CYP4F2介導(dǎo)的ω-羥基化開始，然后通過(guò)β-氧化縮短多異戊二烯側(cè)鏈，形成羧酸，進(jìn)而被糖醛酸化后通過(guò)尿液和膽汁排出［7］。VK2在線粒體中的定位可能與它們通過(guò)β-氧化代謝有關(guān)。

2VK2對(duì)衰老相關(guān)疾病的影響

2.1VK2與骨質(zhì)疏松癥

骨質(zhì)疏松癥是老年人群中最常見(jiàn)的骨骼疾病。骨礦化能力降低是病因之一，過(guò)程受骨鈣素影響。VK2是γ羧化酶的輔助因子，可將骨鈣素分子中的谷氨酸（Glutamate，Glu）殘基轉(zhuǎn)化為γ羧基谷氨酸（Gamma-carboxylglutamicacid，Gla），是骨鈣素γ羧化所必需的［8］。補(bǔ)充MK-4增加了γ-羧化的骨鈣素，羧化的骨鈣素會(huì)結(jié)合骨組織中的鈣，鈣在成骨細(xì)胞的幫助下?lián)饺牍堑牧u基磷灰石中，有助于增加骨骼強(qiáng)度和致密性形成［9］。VK2能顯著改善絕經(jīng)后患有骨質(zhì)疏松癥婦女的腰椎骨密度，降低骨折發(fā)生率［10］。核因子-κB受體激活因子配體（ReceptoractivatorofnuclearfactorkappaBligand，RANKL）與RANK結(jié)合，激活核因子-κB（NuclearfactorkappaB，NF-κB），VK2通過(guò)上調(diào)RANKL的誘餌受體—骨保護(hù)素，干擾RANKL與RANK的結(jié)合，抑制NF-κB活化導(dǎo)致的破骨細(xì)胞的增殖，進(jìn)而抑制骨吸收，改善骨質(zhì)疏松［11］。

2.2VK2與血管鈣化

血管鈣化（Vascularcalcification，VC）是礦物質(zhì)基質(zhì)在血管壁中的異位沉積。是心血管疾病發(fā)病和死亡的重要危險(xiǎn)因素?；|(zhì)Gla蛋白（MatrixGlaprotein，MGP）具有抑制和逆轉(zhuǎn)VC的潛力，VK2是活化MGP最有效的維生素［12］。當(dāng)MGP的Glu殘基被γ-羧化酶羧化時(shí)，MGP活化，活化后帶負(fù)電荷的MGP對(duì)血管中存在的游離鈣具有很高的親和力，它直接與積累在血管壁上的循環(huán)鈣和羥基磷灰石晶體結(jié)合，形成無(wú)活性復(fù)合物，并吸引吞噬細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，激活這些復(fù)合物的自噬清除?？赡苡兄跍p少VC，從而降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

以MK-7形式存在的VK2在大量隊(duì)列試驗(yàn)中已被證明對(duì)VC的發(fā)展具有長(zhǎng)期保護(hù)作用。來(lái)自歐洲癌癥與營(yíng)養(yǎng)前瞻性調(diào)查的隊(duì)列研究數(shù)據(jù)顯示，VK2攝入量與外周動(dòng)脈疾?。≒eripheralarterialdisease，PAD）風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)［13］。此外，在健康人群中補(bǔ)充VK2可以觀察到動(dòng)脈硬化的消退和血管彈性的改善［14］。

生長(zhǎng)停滯特異性基因6（Growtharrest-specificprotein6，Gas6）主要在血管中層組織表達(dá)分泌，經(jīng)過(guò)VK2的γ-羧基化而激活，觸發(fā)B細(xì)胞淋巴瘤-2（B-celllymphoma-2，Bcl-2）的抗凋亡活性。Gas6還抑制促凋亡蛋白含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3，從而防止成纖維細(xì)胞鈣化和饑餓誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，并減少血管平滑肌細(xì)胞向成骨細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化，改善VC［15］。

2.3VK2與阿爾茨海默病

阿爾茨海默病（Alzheimerdisease，AD），是與老齡化呈正相關(guān)的一種原發(fā)性退行性腦病，俗稱老年癡呆。AD患者血清中VK2的水平降低［16］。提示，補(bǔ)充VK2有可能預(yù)防或減緩AD。AD的兩個(gè)標(biāo)志是大腦中神經(jīng)毒性β淀粉樣蛋白（Beta-amyloidprotein，Aβ）的細(xì)胞外沉積和神經(jīng)元中tau蛋白的積累［17］。來(lái)自大鼠嗜鉻細(xì)胞瘤的PC12細(xì)胞中，VK2可防止Aβ引起的神經(jīng)元死亡［18］。VK2濃度增加，可抑制Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡，Bcl-2相關(guān)死亡啟動(dòng)子蛋白（Bcl-2associatedagonistofcelldeath，Bad）磷酸化增加，caspase3介導(dǎo)的凋亡減少，這表明VK2通過(guò)激活Bad蛋白抑制caspase3介導(dǎo)的凋亡，延長(zhǎng)細(xì)胞的存活時(shí)間［19］。Aβ介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡可被磷脂酰肌醇3-激酶（Phosphatidylinositol3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（ProteinkinaseB，Akt）信號(hào)的激活所抑制，VK2處理后可觀察到高水平的磷酸化的PI3K和Akt。因此，PI3K/Akt/Bad信號(hào)通路的激活和caspase介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的抑制是VK2保護(hù)作用的潛在機(jī)制。

此外，VK2還可以抑制AD發(fā)病過(guò)程中的神經(jīng)炎癥。MK-4可抑制暴露于脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）的小鼠膠質(zhì)瘤MG6細(xì)胞中NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制炎癥細(xì)胞因子腫瘤壞死因子α（Tumornecrosisfactoralpha，TNF-α）、白細(xì)胞介素1β（Interleukin1beta，IL-1β）和IL-6的產(chǎn)生［20］。MK-7可抑制缺氧星形膠質(zhì)細(xì)胞中反應(yīng)活性氧的產(chǎn)生，減少TNF-α和IL-6的表達(dá)［21］。

2.4VK2與癌癥

VK2可以抑制多種細(xì)胞來(lái)源的腫瘤。VK2可通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯抑制癌細(xì)胞增殖，其中抑制NF-κB的活性在其中起重要作用。NF-κB通過(guò)調(diào)節(jié)G1/S-特異性周期蛋白-D1（G1/S-cyclinD1，cyclinD1）基因參與細(xì)胞生長(zhǎng)。在細(xì)胞周期中，cyclinD1通過(guò)結(jié)合細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4（Cyclindependentkinase4，CDK4）或CDK6參與細(xì)胞周期從G1至S期的轉(zhuǎn)化。VK2通過(guò)阻止NF-κB結(jié)合cyclinD1啟動(dòng)子而下調(diào)cyclinD1的表達(dá)。

VK2顯示其抗癌作用的另一種機(jī)制是通過(guò)誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。VK2可通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activatedproteinkinases，MAPK）途徑誘導(dǎo)線粒體凋亡，進(jìn)而誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡［22］。17β-羥基類固醇脫氫酶4（17β-hydroxysteroiddehydrogenase-4，HSD17β4）是一種促進(jìn)細(xì)胞增殖的蛋白，當(dāng)HSD17β4過(guò)表達(dá)時(shí)，可促進(jìn)肝細(xì)胞癌（Hepatocellularcarcinoma，HCC）的細(xì)胞增殖。VK2直接與該蛋白結(jié)合，但抑制絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activatedproteinkinasekinase，MEK）/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（Extracellularregulatedproteinkinases，ERK）和Akt信號(hào)通路，從而抑制HCC細(xì)胞增殖［23］。磷酸乙醇胺是膜磷脂生物合成的前體，可以通過(guò)線粒體依賴性途徑觸發(fā)細(xì)胞凋亡。在Jurkat白血病細(xì)胞中，MK-4增加其水平，進(jìn)而誘導(dǎo)了Jurkat細(xì)胞凋亡［24］。

2.5VK2與糖尿病

補(bǔ)充VK2可降低2型糖尿?。―iabetesmellitustype2，T2DM）風(fēng)險(xiǎn)，與胰島素敏感性指數(shù)和處置指數(shù)的增加有關(guān)［25］。在T2DM中，VK2通過(guò)骨鈣素和抗炎作用來(lái)改善胰島素敏感性［26-27］。羧化不足的骨鈣素是一種影響葡萄糖代謝的活性激素，補(bǔ)充VK2增加其羧化，增加葡萄糖攝取，誘導(dǎo)胰島素表達(dá)。IL-6可激活細(xì)胞因子信號(hào)抑制因子（Suppressorofcytokinesignaling，SOCS），從而阻斷胰島素轉(zhuǎn)錄因子的激活。VK2通過(guò)抑制NF-κB活化，抑制IL-6、IL-1β、TNF-α的表達(dá)，改善胰島素抵抗［28］。

3VK2對(duì)衰老相關(guān)疾病中炎癥的調(diào)節(jié)作用

人類衰老過(guò)程以慢性、低度促炎狀態(tài)為特征，被稱為“Inflamm-aging”［29］。最近，又出現(xiàn)一個(gè)與此相關(guān)的名詞“Garb-ageing”，是指由受損或死亡的細(xì)胞或細(xì)胞器（細(xì)胞碎片）造成的內(nèi)源性或自體、錯(cuò)位或改變的大分子組成的“分子垃圾”的積累，最終導(dǎo)致巨噬細(xì)胞中炎性小體持續(xù)激活。LPS內(nèi)毒素刺激人原代成纖維細(xì)胞，VK2抑制IL-6的效果明顯高于VK1。在人巨噬細(xì)胞THP-1和小鼠單核巨噬細(xì)胞白血病細(xì)胞RAW264.7中獲得相同的結(jié)果。

據(jù)報(bào)道，線粒體功能障礙可導(dǎo)致低水平的慢性和全身炎癥狀態(tài)，盡管目前還沒(méi)有維生素K對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞直接影響的研究。但在果蠅的一項(xiàng)研究中提出，VK2是一種有前途的可以改善線粒體功能的化合物，VK2中的MK-4亞型可以像泛醌一樣充當(dāng)線粒體電子載體，促進(jìn)ATP的產(chǎn)生，挽救線粒體缺陷并恢復(fù)其功能［30］。

4小結(jié)

VK2廣泛參與調(diào)節(jié)機(jī)體的生物學(xué)功能?？梢匝泳徆琴|(zhì)疏松、抑制VC，減輕AD的神經(jīng)炎癥，可抑制多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展?，F(xiàn)有的臨床證據(jù)與科學(xué)研究已明確VK2在預(yù)防和治療衰老相關(guān)疾病中的作用。這些有益作用的分子機(jī)制涉及細(xì)胞環(huán)境中重要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)之間的復(fù)雜調(diào)節(jié)串?dāng)_，值得進(jìn)一步研究。

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（2023-09-17收稿）