申慶榮 莫廣艷 李剛

藥物熱是一種藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR），是在藥物治療過程中出現(xiàn)、停藥后消失的發(fā)熱[1]。藥物熱的診斷十分復(fù)雜，目前沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且發(fā)熱初期難以區(qū)分是感染性發(fā)熱還是藥物熱[2]。因此，臨床上常被誤診。萬古霉素引起藥物熱的文獻(xiàn)較少，多為個案報道。劉娟等[3]篩查了其他醫(yī)院2014年1月1日—2020年12月31日使用萬古霉素患者，并檢索國內(nèi)外主要的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫1980年1月—2021年3月關(guān)于萬古霉素致藥物熱的個例報道，僅收集32例患者，其發(fā)生率未見報道。近期，筆者遇到1例萬古霉素所致藥物熱患者，觀察其體溫的變化與血藥谷濃度值存在明顯的時間相關(guān)性。為了解萬古霉素與血藥谷濃度之間的相關(guān)性，以及更深入地研究萬古霉素所致的藥物熱，對廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院出現(xiàn)萬古霉素藥物熱的病例進(jìn)行深入分析，為臨床治療提供寶貴的臨床病例資料，并為安全合理用藥提供一定的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

查閱廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院2017年1月—2021年12月使用萬古霉素進(jìn)行抗感染治療患者的病歷資料，篩選出現(xiàn)萬古霉素相關(guān)藥物熱的患者。收集發(fā)生藥物熱的所有患者的基本信息，包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量、主要診斷、萬古霉素血藥谷濃度、萬古霉素的用法用量及使用日期、血肌酐、白細(xì)胞計數(shù)、嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)、嗜酸性粒細(xì)胞比率、血小板計數(shù)、藥物熱發(fā)生時間、體溫峰值、臨床表現(xiàn)以及緩解時間等。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（倫理-KY-ⅡT-2023-04）。

1.2 方法

對患者的一般資料進(jìn)行研究和分析；計算萬古霉素藥物熱的發(fā)生率；對患者藥物熱發(fā)生、發(fā)展的時間分布、體溫變化、轉(zhuǎn)歸、再次用藥的結(jié)果等進(jìn)行分類整理和統(tǒng)計分析。

1.3 藥物熱的定義

藥物熱是一種藥物不良反應(yīng)，是在藥物治療過程中出現(xiàn)停藥后消失的、臨床醫(yī)生仔細(xì)評估和實驗室檢查后無法明確原因的發(fā)熱反應(yīng)[1]。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）使用萬古霉素期間出現(xiàn)發(fā)熱。（2）停用萬古霉素后體溫恢復(fù)正常。（3）再次給藥后發(fā)熱復(fù)發(fā)。至少滿足（1）和（2）2個條件。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在感染未控制的情況（感染癥狀加重、感染指標(biāo)升高等）。（2）存在其他可引起發(fā)熱的非感染性疾?。ㄈ缒[瘤、血栓栓塞性疾病、腦血管意外、膠原血管疾病、急性痛風(fēng)等）。（3）無法判斷用藥與發(fā)熱之間關(guān)聯(lián)性的病例。

1.5 藥品信息

藥品名稱：注射用鹽酸萬古霉素（浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，國藥準(zhǔn)字 H20033366）和VIANEX S.A.（PLANT C）（批準(zhǔn)文號：H20140174）；規(guī)格：0.5 g/瓶，

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計量資料采用（±s）和中位數(shù)表示，組間差異性分析采用t檢驗和秩和檢驗；計數(shù)資料用n（%）表示組間差異性分析采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 出現(xiàn)萬古霉素致藥物熱病例的相關(guān)情況

共篩選出6例使用萬古霉素后發(fā)生藥物熱的患者，編號為1～6號，藥物熱發(fā)生率為0.3%（6/1976），見表1。

表1 萬古霉素致藥物熱病例的相關(guān)情況

6例萬古霉素致藥物熱的患者中，男性2例，女性4例，男女比例為1 : 2。年齡24～59歲，平均（45.2±14.5）歲，中位年齡49.5歲，患者年齡分布見表2。

表2 發(fā)生藥物熱患者年齡情況

萬古霉素致藥物熱最高體溫38.8～41.0 ℃，平均（39.80±0.76）℃，83.3%（5/6）的患者體溫高于39.0℃，患者體溫分層見表3。

表3 發(fā)生藥物熱患者的體溫峰值（Tmax）情況

2.2 藥物熱發(fā)生、發(fā)展的時間分布

6例萬古霉素致藥物熱的患者中，藥物熱發(fā)生在用藥第4～10天，平均（7.2±2.9）d，中位數(shù)為7.5 d。從出現(xiàn)藥物熱到停藥的時間為2～7 d，平均（4.2±1.9）d，中位數(shù)3.5 d，83.3%（5/6）的患者從藥物熱發(fā)生到停藥的時間超過3 d。見表4。

表4 患者藥物熱發(fā)生、發(fā)展時間分布

2.3 藥物熱轉(zhuǎn)歸及嚴(yán)重程度

停藥后所有病例的體溫均在1～7 d恢復(fù)正常，平均（2.5±2.4）d，中位數(shù)為1.5 d，66.7%（5/6）的患者體溫會在停藥后3 d內(nèi)降至正常。見表1、表5。

表5 藥物熱患者體溫恢復(fù)的時間

多數(shù)患者在出現(xiàn)藥物熱的同時伴隨有其他臨床癥狀，2例患者僅發(fā)熱未伴有其他不良反應(yīng)；而其他4例不同程度地伴有1個以上系統(tǒng)或器官的損害，涉及血液系統(tǒng)、皮膚和腎臟；主要臨床表現(xiàn)為血細(xì)胞減少、皮疹和腎功能損害。1例患者在出現(xiàn)藥物熱的同時伴發(fā)粒細(xì)胞減少和皮疹。停藥后均能恢復(fù)到正常水平或基線水平，恢復(fù)的時間長短不一，見表6。

表6 藥物熱伴隨的其他癥狀的轉(zhuǎn)歸情況

2.4 患者合并用藥情況

6例萬古霉素致藥物熱的患者中，萬古霉素用法用量為“每8小時給藥1次，每次給藥1 g”1例（16.7%）；“每12小時給藥1次，每次給藥1 g”4例（66.7%）；“每6小時給藥1次，每次給藥0.5 g”1例（16.7%）。

用萬古霉素的生產(chǎn)廠家來看，使用國產(chǎn)或進(jìn)口藥物均有可能出現(xiàn)藥物熱，但國產(chǎn)藥物4例出現(xiàn)藥物熱，進(jìn)口藥物2例出現(xiàn)藥物熱。6例萬古霉素致藥物熱的患者中，聯(lián)合用藥共計5例（83.3%），分別為頭孢他啶、莫西沙星、哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦鈉、頭孢噻利等，均與藥物熱無明顯相關(guān)性。

2.5 萬古霉素藥物熱與血藥濃度

本文中6例萬古霉素致藥物熱的患者均對血藥谷濃度進(jìn)行了測定，并且5例（83.3%）患者的血藥谷濃度均超過了20 mg/L，見表1。其中2例血藥谷濃度在40～50 mg/L，1例血藥谷濃度＞50 mg/L；最低血藥谷濃度為6.5 mg/L，最高血藥谷濃度為＞50 mg/L。血藥谷濃度的平均值為（29.00±17.03）mg/L，中位數(shù)為26 mg/L（統(tǒng)計平均值和中位數(shù)時，由于1例患者血藥濃度超出了檢測高限，故統(tǒng)計軟件進(jìn)行了個案排除）。

5號病例，感染性心內(nèi)膜炎，2021年1月5日給予萬古霉素“每8小時給藥1次，每次給藥1 g”，2021年1月8日（用藥第4天）出現(xiàn)了藥物熱，2021年1月11日查血藥濃度＞50.0 mg/L（超過檢測上限），血肌酐377 μmol/L，即停用萬古霉素，換用利奈唑胺“每12小時給藥1次，每次給藥0.6 g”。停藥后持續(xù)監(jiān)測血藥濃度，2021年1月13日復(fù)查血藥濃度仍＞50.0 mg/L（超過檢測上限），體溫未見降低，且較前升高達(dá)到最高值39.4 ℃；1月14日體溫峰值開始降低；1月15日血藥濃度37.44 mg/L；1月18日血藥濃度15.5 mg/L，體溫降至正常。

2.6 再次用藥的結(jié)果和轉(zhuǎn)歸

1、3、5號病例再次使用萬古霉素，所有病例均未再出現(xiàn)藥物熱。3號患者再次用藥，用藥后的第4天再次出現(xiàn)頸部、四肢及軀干粟粒樣紅色斑丘疹，程度較前嚴(yán)重；給予異丙嗪注射液靜脈注射，依巴斯汀、枸地氯雷他定口服，同時給予鹵米松乳膏外涂；8 d后皮疹消退，恢復(fù)時間較前延長。

3 討論

萬古霉素所致的藥物熱可發(fā)生在各個年齡段。劉娟等[3]和岳小會等[4]報道，多數(shù)患者萬古霉素所致藥物熱發(fā)生于用藥后6～13 d，出現(xiàn)發(fā)熱的平均時間為8.8 d，中位數(shù)為10 d；81.25%的患者體溫會在3 d內(nèi)恢復(fù)正常，但有18.75%退熱時間會延遲到4～7 d。國外有文獻(xiàn)報道，62% 的患者在用藥后1周后出現(xiàn)發(fā)熱，大多數(shù)患者停藥3 d后體溫恢復(fù)正常[5]。本文結(jié)果與文獻(xiàn)報道相似。本研究顯示女性患者略比男性患者更易產(chǎn)生藥物熱，中青年較老年患者相對容易產(chǎn)生藥物熱，本文所有案例年齡均在60歲以下。萬古霉素所致的發(fā)熱體溫峰值多在39.0 ℃以上，體溫最高達(dá)41.0 ℃；從出現(xiàn)藥物熱到停藥的時間為2～7 d，平均（4.2±1.9）d，中位數(shù)3.5 d，83.3%的患者停藥時間超過3 d；說明醫(yī)務(wù)人員對藥物熱的了解還不夠深刻，因而延誤藥物熱的診斷和停藥的時間。提示在用使用萬古霉素抗感染的過程中需對患者進(jìn)行密切的監(jiān)護(hù)，筆者結(jié)合各類文獻(xiàn)，總結(jié)萬古霉素的監(jiān)護(hù)要點[6-8]：（1）萬古霉素治療6～13 d出現(xiàn)高熱，體溫升高與臨床癥狀不相符，常在原發(fā)感染控制后再次出現(xiàn)高熱。（2）體溫超過38.5 ℃，伴或不伴有皮疹、關(guān)節(jié)痛、嗜酸性粒細(xì)胞升高等。（3）不能用其他疾病或藥物的原因解釋。（4）停藥體溫峰值快速降低，一般在3 d內(nèi)降至正常。

藥物熱的發(fā)生機(jī)制主要有：改變體溫調(diào)節(jié)機(jī)制、給藥相關(guān)反應(yīng)、藥物的藥理作用、特異質(zhì)反應(yīng)和超敏反應(yīng)，其中給藥相關(guān)反應(yīng)和超敏反應(yīng)是萬古霉素藥物熱相關(guān)的機(jī)制[9-10]。

當(dāng)明確診斷為藥物熱時，停用致熱藥物是最有效地治療方法。對于感染還沒有得到控制的患者，可選用替代藥物繼續(xù)進(jìn)行抗感染治療。對于肺部感染和皮膚軟組織感染可選用利奈唑胺，血流感染和感染性心內(nèi)膜炎可選用達(dá)托霉素[3]。萬古霉素和替考拉寧存在交叉過敏反應(yīng)[11]。有學(xué)者對使用萬古霉素后出現(xiàn)發(fā)熱伴中性粒細(xì)胞減少或皮疹的患者對替考拉寧的耐受性進(jìn)行過回顧性研究，研究表明有10.3%患者改成替考拉寧后出現(xiàn)替考拉寧引起的發(fā)熱、中性粒細(xì)胞減少或皮疹等癥狀，且使用萬古霉素出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少的患者仍有半數(shù)改用替考拉寧后出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥[5]。因此，使用萬古霉素后僅出現(xiàn)發(fā)熱，可以改用替考拉寧；若出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥患者則需謹(jǐn)慎使用替考拉寧。另外，還有研究發(fā)現(xiàn)，替考拉寧不良反應(yīng)發(fā)生率在以前經(jīng)歷過萬古霉素不良反應(yīng)的患者中更高（23.1%比5.3%）[12]。因此在給有萬古霉素過敏反應(yīng)的患者開具處方前，醫(yī)生需考慮交叉反應(yīng)的危險因素。

血藥濃度監(jiān)測是保證萬古霉素治療有效性和安全性的有效措施之一，雖然2020年美國發(fā)布了《萬古霉素治療嚴(yán)重MRSA感染的治療藥物監(jiān)測指南》，提倡嚴(yán)重MRSA感染的患者使用AUC/MIC作為萬古霉素的治療藥物監(jiān)測靶目標(biāo)[13]。但這并不適用于所有人群，如腎臟替代治療患者無法準(zhǔn)確計算AUC，手術(shù)預(yù)防用藥的患者療程短沒必要監(jiān)測，腦膜炎的監(jiān)測策略也有待考量[14]。2020年中國藥理學(xué)會發(fā)布了《萬古霉素治療藥物監(jiān)測指南》指出，以下人群推薦監(jiān)測血藥谷濃度[15]：（1）危重患者、肥胖患者、服用伴有腎毒性藥物的患者以及腎功能受損的患者（強(qiáng)烈推薦，證據(jù)質(zhì)量較低）。（2）兒科患兒、新生兒和接受腎臟替代治療的患者（強(qiáng)烈推薦，證據(jù)質(zhì)量較低）。（3）腎功能不穩(wěn)定的患者（強(qiáng)烈推薦，證據(jù)質(zhì)量較低）。（4）老年患者（＞65歲）（低推薦，證據(jù)質(zhì)量較低）。（5）中度到重度心力衰竭患者、腎清除增強(qiáng)患者或體質(zhì)量過輕患者（低推薦，證據(jù)質(zhì)量較低）。從目前的文獻(xiàn)來看，罕見報道過萬古霉素藥物熱與血藥濃度之間有關(guān)聯(lián)，原因可能是大多數(shù)患者在懷疑發(fā)生藥物熱后只停藥觀察體溫的變化，而沒有監(jiān)測血藥濃度的變化。本文的5號案例首次觀察到血藥谷濃度與體溫的下降、恢復(fù)之間存在著明顯的時間相關(guān)性；且發(fā)生藥物熱的6個案例中，有5個案例血藥濃度都超過了推薦范圍。由此筆者大膽猜測，萬古霉素藥物熱可能和血藥谷濃度超限有一定的關(guān)系；如果將萬古霉素血藥谷濃度控制在正常范圍，可能降低藥物熱的發(fā)生概率，但還需要進(jìn)一步證實。

綜上所述，萬古霉素藥物熱缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，作為醫(yī)護(hù)人員要加強(qiáng)學(xué)習(xí)藥物熱的發(fā)生機(jī)制、臨床特征和發(fā)生機(jī)制等，及時診斷藥物熱，確?；颊哂盟幇踩?、有效、經(jīng)濟(jì)合理得到最大的保障。