彭麗華 雷卓青 蔣紅雙 李佳穎 黃婧渝 梁鵬

【摘要】? 結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎主要侵犯中小肌性動(dòng)脈，損害呈節(jié)段性分布，易發(fā)生于動(dòng)脈分叉處，目前發(fā)病機(jī)制不明，可能與感染、自身免疫及藥物相關(guān)。血管造影檢查可有串珠狀或紡錘狀的血管狹窄、閉塞或動(dòng)脈瘤形改變，組織活檢是重要的檢查方法。該病發(fā)病率低，癥狀多變，缺乏特異性的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，早期容易漏診和誤診。

中圖分類號(hào)：R593? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1672-1721（2023）04-0135-04

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.04.043

結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎是壞死性血管炎的一種，該病較罕見，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，缺乏特異性血清學(xué)標(biāo)志物，早期易漏診誤診?，F(xiàn)報(bào)告1例結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎患者的診治經(jīng)過，希望通過病例分享為臨床醫(yī)生提供參考。

1? ? 病例簡介

患者，男，48歲，因反復(fù)左足腫痛2年，加重1個(gè)月，于2020年2月28日就診?；颊哂?年前無明顯誘因出現(xiàn)左足腫脹，酸痛，穿鞋自覺緊繃感，至當(dāng)?shù)厮饺嗽\所就診，考慮關(guān)節(jié)炎，予輸液治療后癥狀有所緩解，但反復(fù)發(fā)作。病程期間左足背曾出現(xiàn)約黃豆大小皮下結(jié)節(jié)，伴疼痛，可自行消退，但左足皮膚顏色逐漸變暗。1個(gè)月前左足腫痛再發(fā)，至當(dāng)?shù)匦l(wèi)生院就診，考慮關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)，先后予口服藥物及輸液治療，效果欠佳，遂來廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院就診。病程中無畏寒、發(fā)熱，無關(guān)節(jié)疼痛、肢體麻木等，自患病以來體重下降6.5 kg，患者否認(rèn)既往慢性疾病史、食物藥物過敏史等。

體格檢查：一般情況可，系統(tǒng)檢查未見異常。左足皮膚色素沉著，腫脹（圖1），輕壓痛，未觸及皮下結(jié)節(jié)，足背動(dòng)脈較右側(cè)減弱，左小腿內(nèi)側(cè)可見一約2 cm×3 cm水腫性紅斑（圖2）。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)：8.12×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)：3.73×1012/L，血紅蛋白：120.00 g/L，血小板計(jì)數(shù)：367.50×109/L，紅細(xì)胞沉降率：44 mm/1 h，超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）：11.70 mg/L，D-二聚體定量：369 ng/mL。尿常規(guī)、大便常規(guī)均正常。肝功、腎功、抗鏈球菌溶血素O、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、心肌酶、類風(fēng)濕因子均未見異常。ANA、anti-dsDNA、pANCA、cANCA、MPO-ANCA、PR3-ANCA等抗體陰性，抗乙型肝炎病毒（HBV）、抗丙型肝炎病毒（HCV）、抗人類免疫缺陷病毒（HIV）抗體陰性。腹部B超、胸片、心電圖均正常。雙下肢動(dòng)靜脈彩超：雙下肢動(dòng)脈粥樣硬化癥；左踝關(guān)節(jié)MRI：左跟腱肌腱炎，左踝關(guān)節(jié)少量積液，左踝關(guān)節(jié)皮下水腫。左足背皮膚及左小腿內(nèi)側(cè)紅斑皮膚活檢結(jié)果：真皮內(nèi)血管急慢性炎，考慮結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎（圖3～4）；皮膚病理免疫組化：結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎。

根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、組織病理和相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷為皮膚型結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎。予醋酸潑尼松片50 mg qd口服，局部予硫酸鎂濕敷對(duì)癥治療。2周后門診復(fù)診左足腫脹消退（圖5），門診定期復(fù)診，隨訪半年癥狀未再發(fā)（圖6）。

2? ? 討論

結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎（polyarteritis nodosa，PAN）屬于系統(tǒng)性血管炎，其特征是中、小動(dòng)脈壞死性炎癥，不伴腎小球腎炎或小血管炎癥的非肉芽腫性血管炎。結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎與其他系統(tǒng)性壞死性血管炎不同，與抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體無關(guān)，主要侵犯中小肌性動(dòng)脈，損害呈節(jié)段性分布，易發(fā)生于動(dòng)脈分叉處，向遠(yuǎn)端擴(kuò)散，有的病變向血管周圍浸潤，淺表動(dòng)脈可捫及結(jié)節(jié)，病理組織學(xué)改變見血管中層改變最明顯。結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎有兩個(gè)重要的病理特點(diǎn)[1]：（1）個(gè)體血管病變呈多樣化。在相距不到20 cm的連續(xù)切片上，病變已有明顯差別。（2）急性壞死性病損和增生修復(fù)性改變常共存。因血管壁內(nèi)彈力層破壞，在狹窄處近端因血管內(nèi)壓力增高，血管擴(kuò)張形成小動(dòng)脈瘤，可呈節(jié)段多發(fā)。血管造影為紡錘狀或串珠狀血管狹窄、閉塞或動(dòng)脈瘤形成。

結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎發(fā)病率低，臨床上較罕見，國外報(bào)道發(fā)病率為0～1.6/10萬，男性發(fā)病為女性的2.5～4.0倍，年齡多在40歲以上，國內(nèi)尚缺乏大規(guī)模的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎起病方式可急驟或隱匿，其確切病因尚不清楚，目前認(rèn)為可能與自身免疫、感染及藥物等有關(guān)，其中乙型肝炎病毒感染與結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎關(guān)系較為肯定[2]，由于乙肝疫苗廣泛接種，乙型肝炎肝病毒相關(guān)PAN已較少見。結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎臨床表現(xiàn)復(fù)雜，可分系統(tǒng)型及皮膚型，系統(tǒng)型結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎又可分為 HBV 相關(guān)性及特發(fā)性。系統(tǒng)型結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎可累及全身各個(gè)系統(tǒng)組織，其中外周神經(jīng)、胃腸道及腎臟受累最常見，可導(dǎo)致嚴(yán)重的臟器損害[3]，如不能早期識(shí)別并積極治療，極易導(dǎo)致病情進(jìn)展并危及患者生命。

皮膚型結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎的皮膚損害97%以上發(fā)生在下肢，最常見于小腿，表現(xiàn)為可捫及的疼痛性皮下結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)多沿中小動(dòng)脈分布，大小數(shù)毫米至數(shù)厘米，伴或不伴紫癜、網(wǎng)狀青斑、皮膚潰瘍及遠(yuǎn)端指（趾）缺血性改變等[4]。

結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎缺乏特異性血清學(xué)標(biāo)志物，多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)輕度貧血，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板輕度升高，尿檢可出現(xiàn)蛋白尿、血尿，還可出現(xiàn)紅細(xì)胞沉降率增快、hs-CRP升高、白蛋白下降、球蛋白增高等，若出現(xiàn)抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（ANCA）陽性，則診斷傾向于ANCA相關(guān)性血管炎[5]。有研究顯示血管造影檢查可發(fā)現(xiàn)2/3結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎患者出現(xiàn)動(dòng)脈病變[6]，典型的血管造影表現(xiàn)為血管節(jié)段性擴(kuò)張和狹窄形成的“念珠樣”改變。組織病理活檢是結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎診斷的重要方法，對(duì)受累臟器進(jìn)行活檢，可見到血管壁纖維素樣壞死、肌性血管壁炎癥細(xì)胞浸潤、彈力纖維破壞、血管狹窄或血管瘤形成等表現(xiàn)。

結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎目前均采用1990年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）的分類標(biāo)準(zhǔn)：（1）體重下降（無節(jié)食或其他因素所致）；（2）網(wǎng)狀青斑：四肢或軀干呈斑點(diǎn)或網(wǎng)狀斑；（3）睪丸痛和（或）壓痛（并非感染、創(chuàng)傷或其他原因引起）；（4）肌痛、乏力或下肢壓痛；（5）多發(fā)性單神經(jīng)炎或多神經(jīng)炎；（6）舒張壓≥90 mmHg；（7）血尿索氮≥14.3 mmol/L或血肌酐≥133 μmol/L（非腎前因素）；（8）血清乙型肝炎病毒標(biāo)記（HBsAg或HBsAb）陽性；（9）動(dòng)脈造影見動(dòng)脈瘤或血管閉塞（除外動(dòng)脈硬化、纖維肌性發(fā)育不良或其他非炎癥性病變）；（10）中小動(dòng)脈壁活檢見中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤。在10項(xiàng)中有3項(xiàng)陽性者即可診斷為結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎。本例患者根據(jù)ACR標(biāo)準(zhǔn)，符合（1）（4）（10），診斷結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎，各系統(tǒng)重要臟器組織無明顯損害， 皮膚組織病理及免疫組化均證實(shí)本例為皮膚型結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎。ACR診斷敏感性和特異性分別為82.2%和86.6%。ACR診斷標(biāo)準(zhǔn)有一定局限性，如未考慮抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體 （antineutrophilcytoplasmic antibody，ANCA） 檢測(cè)結(jié)果，亦未將顯微鏡下多血管炎 （microscopic polyangitis，MPA） 與結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎進(jìn)行區(qū)分。

隨著人們對(duì)血管炎不斷深入研究，對(duì)結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)亦在不斷更新。2012年 Chapel Hill 共識(shí)會(huì)議對(duì)結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎的定義提出一些建議：（1） 結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎的定義僅限于中、小動(dòng)脈中有動(dòng)脈炎且不累及小血管的疾病，故影響小動(dòng)脈、小靜脈或毛細(xì)血管的血管炎患者不在本診斷范圍內(nèi)。（2）肉芽腫性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA） 僅限存在肉芽腫性炎癥的患者，累及上、下呼吸道的非肉芽腫性小血管血管炎患者屬于顯微鏡下多血管炎范疇。（3）過敏性血管炎一詞尚未使用，大部分此診斷的患者屬于顯微鏡下多血管炎或皮膚白細(xì)胞增生性血管炎（leucoproliferative vasculitis）。（4）顯微鏡下多血管炎意味著缺乏免疫性，無論是否累及中型動(dòng)脈，極少或無免疫沉淀物。（5）皮膚白細(xì)胞增生性血管炎僅限于皮膚血管炎，不涉及任何其他器官的血管。（6）皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征 （mucocutaneous lymphnode syndrome） 為 川 崎 病 （Kawasaki disease） 的診斷依據(jù)。皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征被認(rèn)為是川崎病與結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎不同的主要特征[7]。結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎與顯微鏡下多血管炎的區(qū)別在于小動(dòng)脈、小靜脈或毛細(xì)血管中是否存在血管炎，雖然二者中、小動(dòng)脈均會(huì)受累，但微小血管的受累只會(huì)出現(xiàn)在顯微鏡下多血管炎中[8]。

歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟專家共識(shí)小組會(huì)議注重討論了腹部血管造影對(duì)系統(tǒng)性血管炎診斷的重要性，認(rèn)為傳統(tǒng)血管造影有致敏和造成小創(chuàng)傷的風(fēng)險(xiǎn)，鼓勵(lì)更多地使用數(shù)字減影血管造影及磁共振血管造影技術(shù)[9]。

結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎臨床上表現(xiàn)多種多樣，在有不明原因發(fā)熱、腹痛、腎功能衰竭或高血壓時(shí)，或當(dāng)疑似腎炎或心臟病患者伴有嗜酸粒細(xì)胞增多或不能解釋的癥狀和關(guān)節(jié)痛、肌肉壓痛與肌無力、皮下結(jié)節(jié)、皮膚紫癜、腹部或四肢疼痛、或迅速發(fā)展的高血壓時(shí)，應(yīng)考慮結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎的可能性。全身性疾病伴原因不明的對(duì)稱或不對(duì)稱的累及主要神經(jīng)干，如橈神經(jīng)、腓神經(jīng)、坐骨神經(jīng)的周圍神經(jīng)炎（通常為多發(fā)性，即多發(fā)性單神經(jīng)炎），亦應(yīng)警惕結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎。因?yàn)榻Y(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎無特異性血清反應(yīng)，所以只能根據(jù)典型的壞死性動(dòng)脈炎的病理改變，或?qū)χ械妊茏鲅茉煊皶r(shí)顯示的典型動(dòng)脈瘤作出診斷。由于病變的局灶性，活檢有時(shí)可能得不到陽性結(jié)果。在缺乏臨床癥狀時(shí)，行肌肉盲檢陽性率不足50％，肌電圖與神經(jīng)傳導(dǎo)測(cè)定有助于選擇肌肉或神經(jīng)的活檢取材部位。如其他部位不能提供診斷所需的標(biāo)本，應(yīng)提倡做睪丸活檢（鏡下?lián)p害以此處多見）。對(duì)有腎炎者做腎臟活檢、對(duì)嚴(yán)重肝功能異常者做肝臟活檢是可取的。當(dāng)沒有肯定的組織學(xué)證據(jù)時(shí)，選擇性血管造影見到腎、肝和腹腔血管小動(dòng)脈瘤形成對(duì)疾病有診斷價(jià)值。

診斷系統(tǒng)型結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎前需要注意與各種感染性疾病，如膽囊炎、胰腺炎、內(nèi)臟穿孔、感染性心內(nèi)膜炎、原發(fā)性腹膜炎、消化性潰瘍、結(jié)締組織病繼發(fā)的血管炎等相鑒別。典型皮膚型結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎應(yīng)注意與以下血管炎鑒別[10]：（1）結(jié)節(jié)性紅斑：該血管炎臨床主要表現(xiàn)為脛前紅色、觸痛皮下結(jié)節(jié)，組織病理改變?yōu)殚g隔性脂膜炎。（2）硬紅斑：其臨床表現(xiàn)為小腿后側(cè)出現(xiàn)紅色結(jié)節(jié)及斑塊，結(jié)節(jié)可破潰，組織病理可表現(xiàn)為小葉性或混合性脂膜炎，小或中等大小血管炎癥。（3）變應(yīng)性肉芽腫?。杭韧兄夤芟停ɑ颍┞院粑兰膊〔∈罚蓲屑靶宰像?、皮下結(jié)節(jié)，病變可累及小、中口徑的肌性動(dòng)脈，也可累及小動(dòng)脈、小靜脈，肺血管受累多見，血管內(nèi)和血管外有肉芽腫形成。實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)核周型ANCA，外周嗜酸粒細(xì)胞增多。（4）顯微鏡下血管炎：該類型血管炎可表現(xiàn)為急劇進(jìn)行性腎炎和肺毛細(xì)血管炎、肺出血，周圍神經(jīng)受累較少，以小血管（毛細(xì)血管、小靜脈、小動(dòng)脈）受累為主，血管造影無異常，核周型ANCA多于胞質(zhì)型ANCA。（5）韋氏肉芽腫?。嚎蓲屑靶宰像埃つw及口腔潰瘍，上下呼吸道受累，腎小球腎炎，組織病理改變?yōu)榻M織壞死性肉芽腫性血管炎，實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)胞質(zhì)型ANCA。（6）蕁麻疹性血管炎：多表現(xiàn)為風(fēng)團(tuán)，持續(xù)時(shí)間大于24 h，組織病理可發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞碎裂性血管炎，病重時(shí)可有補(bǔ)體下降。（7）硬紅斑：多在小腿后側(cè)的紅色結(jié)節(jié)和斑塊，可破潰，組織病理學(xué)改變?yōu)樾∪~性或混合性脂膜炎、小或中等大小血管炎癥。（8）青斑血管炎：由于局部皮膚血管阻塞引起的疾病，主要表現(xiàn)為好發(fā)于小腿、踝部的紅色、紫癜樣斑疹、丘疹，形成疼痛劇烈的潰瘍，最終遺留瓷白色萎縮瘢痕，稱為“白色萎縮”，組織病理學(xué)顯示淺表性真皮血管炎。

結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎一旦確診，由于存在主要器官受累的危險(xiǎn)，幾乎所有患者都需要積極治療。國內(nèi)外指南均推薦糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)治療藥物，出現(xiàn)臟器受累時(shí)可聯(lián)合免疫抑制劑，重癥結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎患者可用大劑量免疫球蛋白沖擊或血漿置換治療。國外有研究顯示，嚴(yán)重壞死性血管炎患者接受糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺治療后，感染率及感染相關(guān)病死率較高。因此，對(duì)糖皮質(zhì)激素及環(huán)磷酰胺治療效果較差或無效的結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎，可選擇應(yīng)用生物制劑，目前應(yīng)用于結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎的生物制劑主要有抗腫瘤壞死因子抑制劑、托珠單抗、利妥昔單抗等。皮膚型結(jié)節(jié)性動(dòng)脈炎呈慢性、良性、復(fù)發(fā)的病程經(jīng)過，臨床預(yù)后較佳。本例患者無系統(tǒng)受累表現(xiàn)，考慮為皮膚型，予口服糖皮質(zhì)激素治療，2周后門診復(fù)診左足腫脹基本消退，門診復(fù)診激素逐漸減量，隨訪至今未再出現(xiàn)腫脹，尚需長期隨訪觀察。

結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎臨床表現(xiàn)缺乏特異性，早期診斷困難，尤其是癥狀不典型時(shí)診斷更困難。目前診斷本病主要依靠患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查和動(dòng)脈造影特點(diǎn)或皮膚活檢。未經(jīng)治療的PAN預(yù)后極差，5年生存率僅有13%。結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎可累及各個(gè)器官引起嚴(yán)重并發(fā)癥，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)此病的認(rèn)識(shí)，盡快選擇病變組織活檢提高診斷率，以盡早制定合適的治療方案。目前臨床上，糖皮質(zhì)激素是治療結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎的基礎(chǔ)藥物，一些新興生物制劑和免疫抑制劑亦起到輔助作用，但有效性尚需更多的研究。

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（收稿日期：2022-11-08）