熊星輝 付陸軍 夏勤

摘要：目的 研究信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療程序性死亡分子-配體1（PD-L1）陽性晚期宮頸癌的臨床療效和安全性。方法 選取2020年6月～2021年6月我院治療的62例PD-L1陽性晚期宮頸癌患者為研究對(duì)象，所有患者均采用信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療。分析臨床療效、血清標(biāo)志物、無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療后，62例患者中病情完全緩解（CR）1例、部分緩解（PR）31例、穩(wěn)定（SD）12例、進(jìn)展（PD）18例，客觀緩解率（ORR）為51.61%（32/62），疾病控制率（DCR）為70.97%（44/62）；治療后，患者血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（SCCA）水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；62例患者的PFS為（5.61±1.85）個(gè)月，OS為（11.75±3.10）個(gè)月；治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率為19.35%。結(jié)論 PD-L1陽性晚期宮頸癌患者采用信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療能夠獲得較高的臨床疾病控制率，有效降低VEGF、SCCA水平，臨床應(yīng)用安全性相對(duì)較高。

關(guān)鍵詞：晚期宮頸癌；程序性死亡分子-配體1陽性；信迪利單抗；安羅替尼

宮頸癌屬于女性生殖系統(tǒng)最為常見的惡性腫瘤，會(huì)侵襲或轉(zhuǎn)移至身體其他部位。早期宮頸癌患者癥狀不明顯，晚期宮頸癌患者會(huì)出現(xiàn)骨盆腔疼痛及異常陰道出血，多數(shù)宮頸癌患者確診時(shí)已處癌癥晚期[1]。目前，臨床上晚期宮頸癌仍以放化療治療為主，但針對(duì)復(fù)發(fā)難治宮頸癌患者，臨床上多采取系統(tǒng)性治療。近年來，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，分子靶向療法已被用于各種癌癥的治療中。腫瘤生長與轉(zhuǎn)移需要腫瘤血管的不斷新生，腫瘤血管生成參與了腫瘤生長與轉(zhuǎn)移，抑制腫瘤血管生成，將腫瘤細(xì)胞所依賴的營養(yǎng)來源切斷，能夠達(dá)到殺傷腫瘤的目的[2]。安羅替尼屬于小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，能夠抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）、血小板衍生生長因子受（PDGFR）及成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）等激酶，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用[3]。免疫系統(tǒng)在腫瘤發(fā)生及生長中發(fā)揮了重要作用，腫瘤免疫治療是通過增強(qiáng)自身免疫力以將惡性腫瘤細(xì)胞清除。程序性死亡分子-配體1（PD-L1）屬于Ⅰ型跨膜蛋白，PD-L1能夠在各種細(xì)胞及各種腫瘤中持續(xù)表達(dá)或誘導(dǎo)表達(dá)。信迪利單抗屬于完全人源化IgG4單克隆抗體，可與程序性死亡蛋白1（PD-1）結(jié)合，信迪利單抗靶點(diǎn)占位率高、親和力高及持久穩(wěn)定，已被廣泛用于肺癌、淋巴瘤等治療中[4]。本研究旨在研究信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療PD-L1陽性晚期宮頸癌的臨床療效和安全性。

1資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年6月～2021年6月我院治療的62例PD-L1陽性晚期宮頸癌患者為研究對(duì)象。本研究獲醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)?；颊吣挲g48～76歲，平均年齡（58.29±4.11）歲；FIGO分期：Ⅱb期14例，Ⅲ期39例，Ⅳa期9例。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：患者簽署知情同意書；經(jīng)病理組織細(xì)胞學(xué)確診為宮頸癌，F(xiàn)IGO分期為Ⅱb～Ⅳa期；均為PD-L1陽性宮頸癌；ECOG評(píng)分為0～2分；接受過至少一種全身治療或不能耐受化療治療的晚期宮頸癌患者；肝、腎功能良好，有充足的骨髓儲(chǔ)備；存在至少1個(gè)可測(cè)量病灶。

（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：預(yù)計(jì)生存期＜12周；無法耐受信迪利單抗與安羅替尼治療；近4周內(nèi)采用過其他抗腫瘤治療；有感染人類免疫缺陷病毒病史，或患有其他獲得性、先天性免疫缺陷疾病；合并嚴(yán)重的內(nèi)科疾??；依從性較低。

1.3 方法

62例患者均采用信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療，第1天靜脈注射200 mg信迪利單抗，1次/d；第1～14天口服安羅替尼治療，10 mg/次，1次/d。3周為一個(gè)治療周期，連續(xù)治療，一直持續(xù)到疾病進(jìn)展、治療不耐受或死亡，或開始新的抗腫瘤治療。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）臨床療效：治療6個(gè)周期后，依據(jù)CT斷層掃描或MRI成像結(jié)果評(píng)估。所有目標(biāo)病灶完全消失且維持時(shí)間≥4周為完全緩解（CR）；所有目標(biāo)病灶直徑總和降低≥30%且維持時(shí)間≥4周為部分緩解（PR）；所有目標(biāo)病灶直徑之和增加＞20%，或出現(xiàn)新病灶為進(jìn)展（PD）；所有目標(biāo)病灶直徑降低程度未達(dá)PR，增加程度也未達(dá)PD，介于兩者之間為穩(wěn)定（SD），計(jì)算客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）。ORR依據(jù)CR、PR病例計(jì)算，DCR依據(jù)CR、PR、SD病例計(jì)算。

（2）血清標(biāo)志物：采集兩組空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定VEGF、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（SCCA）水平。

（3）統(tǒng)計(jì)兩組無進(jìn)展生存期（PFS）及總生存期（OS）。

（4）統(tǒng)計(jì)兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)處理采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料以（±s）表示，采用ｔ檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用比率表示，采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 臨床療效分析

治療后，62例患者中病情CR 1例、PR 31例、SD 12例、PD 18例，ORR為51.61%（32/62），DCR為70.97%（44/62）。

2.2 治療前后VEGF、SCCA水平比較

治療后，患者VEGF、SCCA水平均低于治療前（P＜0.05）。見表1。

2.3 PFS、OS分析

62例患者的PFS為（5.61±1.85）個(gè)月，OS為（11.75±3.10）個(gè)月。

2.4 不良反應(yīng)

治療期間，62例患者不良反應(yīng)發(fā)生率為19.35%（12/62），其中胃腸道反應(yīng)4例、皮疹2例、白細(xì)胞減少癥1例、血小板減少癥2例、肝功能異常1例、乏力2例。

3討論

隨著人乳頭狀瘤病毒疫苗接種及宮頸癌、癌前病變?cè)缙诎l(fā)現(xiàn)與治療，宮頸癌發(fā)生率及死亡率不斷下降，但宮頸癌發(fā)病呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)。多數(shù)早期宮頸癌患者能夠通過手術(shù)及同步放化療治療獲得良好預(yù)后，但針對(duì)晚期、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者而言，手術(shù)切除腫瘤方案實(shí)用性不高，采用放化療治療方案受益欠佳，患者預(yù)后不理想[5]。

近年來，臨床對(duì)分子生物學(xué)及遺傳學(xué)在惡性腫瘤中的不斷深入研究，發(fā)現(xiàn)了宮頸癌發(fā)生及發(fā)展中重要信號(hào)分子及惡性腫瘤細(xì)胞逃逸機(jī)制，這也為宮頸癌靶向治療提供了依據(jù)。腫瘤增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)與腫瘤血管生成間具有密切聯(lián)系。安羅替尼是以腫瘤新生血管為靶點(diǎn)的新型藥物，屬于新型多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，具有分子小、靶點(diǎn)多等優(yōu)點(diǎn)，能夠通過作用于VEGFR）、PDGFR及FGFR等靶點(diǎn)，抑制腫瘤新生血管生成，發(fā)揮抗腫瘤效果[6]。近年來，免疫治療已在晚期宮頸癌治療中不斷開展，特別是PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用[7]。信迪利單抗屬于PD-1抑制劑，可將腫瘤免疫耐受PD-1/PD-L1通路阻斷，重建腫瘤免疫監(jiān)測(cè)機(jī)制，對(duì)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸進(jìn)行抑制，發(fā)揮治療的目的，同時(shí)可將免疫T細(xì)胞激活，使腫瘤細(xì)胞活性降低，有利于緩解患者病情[8]。

VEGF屬于促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子，VEGF與腫瘤新生血管生成間具有密切聯(lián)系，通過測(cè)定VEGF水平高低能夠評(píng)估腫瘤生長速度。SCCA最早發(fā)現(xiàn)于宮頸癌患者肝轉(zhuǎn)移灶細(xì)胞胞漿，正常生理?xiàng)l件下，血清中SCCA水平較低，一旦發(fā)生癌變后，降解的細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生SCCA，導(dǎo)致血清中SCCA水平升高。本研究結(jié)果顯示，治療后，62例患者的疾病客觀緩解率為51.61%（32/62），疾病控制率為70.97%（44/62）；治療后，患者血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（SCCA）水平均低于治療前（P＜0.05）；62例患者的PFS為（5.61±1.85）個(gè)月，OS為（11.75±3.10）個(gè)月；治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率為19.35%。提示信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療PD-L1陽性晚期宮頸癌效果良好，ORR與DCR均較高，有利于降低VEGF、SCCA水平，控制病情進(jìn)展，臨床應(yīng)用安全性好。

信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療PD-L1陽性晚期宮頸癌是將免疫與抗血管生成藥物聯(lián)合使用，兩藥物聯(lián)合使用能夠發(fā)揮多靶點(diǎn)作用機(jī)制。安羅替尼能夠抑制微血管生成，促使腫瘤血管消退，增加血管通透性，可促進(jìn)信迪利單抗能夠作用至腫瘤部位，促進(jìn)T細(xì)胞致敏及活化，信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼應(yīng)用能夠達(dá)到對(duì)腫瘤免疫殺傷及監(jiān)視作用，促使腫瘤免疫應(yīng)答產(chǎn)生，發(fā)揮更強(qiáng)的抗腫瘤活性。相關(guān)研究中指出，針對(duì)三線及以上肺腺癌患者，采用信迪利單抗與安羅替尼聯(lián)合治療有利于降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，改善患者生存時(shí)間，且安全性及依從性均較好[9～10]。雖然本研究中得出信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療PD-L1陽性晚期宮頸癌的臨床療效和安全性均較好，信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療方案能夠?yàn)橥砥诨蜣D(zhuǎn)移性宮頸癌的治療提供新思路。但本研究也存在不足，樣本量較少，還有待后續(xù)開展大樣本量隨機(jī)對(duì)照研究，進(jìn)一步分析信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療PD-L1陽性晚期宮頸癌的臨床療效和安全性，為PD-L1陽性晚期宮頸癌患者的臨床治療提供指導(dǎo)。

綜上所述，PD-L1陽性晚期宮頸癌患者采用信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療能夠獲得較高的臨床疾病控制率，有效降低VEGF、SCCA水平，臨床應(yīng)用安全性相對(duì)較高。

參考文獻(xiàn)

[1] 范阿童.局部晚期宮頸癌患者根治性子宮切除聯(lián)合術(shù)前卡鉑與紫杉醇密集化療的安全性及有效性[J].實(shí)用藥物與臨床，2022，25（5）：404-407.

[2] 譚柳，楚阿蘭，楊瑜，等.安羅替尼聯(lián)合化療在子宮頸癌進(jìn)展期患者中的療效與安全性觀察[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2022，38（4）：305-309.

[3] 馮成軍，張日光，韋蒙專.信迪利單抗聯(lián)合同步放化療對(duì)晚期宮頸癌患者腫瘤標(biāo)志物及程序性死亡受體-1/程序性死亡配體1的影響[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2022，36（7）：740-743.

[4] 楊丹，劉軍，陳慧，等.同步放化療與新輔助化療聯(lián)合手術(shù)對(duì)晚期局限性宮頸癌的療效[J].西北國防醫(yī)學(xué)雜志，2020，41（3）：165-169.

[5] 潘國友，郭慧，戚元?jiǎng)偅?安羅替尼單藥靶向治療子宮頸癌肺轉(zhuǎn)移1例[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2022，57（5）：386-388.

[6] 郝曉慧，張志林，盧秀榮，等.信迪利單抗靜注聯(lián)合全身化療治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移宮頸癌的臨床療效觀察[J].山東醫(yī)藥，2022，62（5）：78-81.

[7] 孫金霞，白靜.局部晚期宮頸癌放療結(jié)合免疫治療的相關(guān)研究進(jìn)展[J].癌癥進(jìn)展，2021，19（20）：2058-2061，2121.

[8] 賀信橙，安改麗，楊尚臻，等.免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物治療晚期衰竭卵巢癌1例[J].中國臨床研究，2022，35（3）：394-398.

[9] 陳菊香，朱利群，費(fèi)小東，等.信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療三線及以上肺腺癌患者的臨床療效[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2022，30（14）：2543-2547.

[10] 周蓓燁，王芳，劉銀.安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效分析[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2022，32（23）：28-33.