田莉 方曉楠 張玲 李克

耶氏肺孢子菌肺炎（pneumocystisjiroveciipneumonia，PJP）為機會性感染，好發(fā)于人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染的患者[1]。隨著器官移植尤其是腎移植在臨床廣泛開展，非HIV 患者耶氏肺孢子菌（pneumocystis jirovecii，PJ）感染逐漸增多，其起病隱匿、病情進展迅速，發(fā)展至晚期會出現(xiàn)嚴重的急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），表現(xiàn)為呼吸困難和低氧血癥，導致氣管插管率和病死率較高[2]，嚴重危及患者生命。因此，盡快確診、精準治療，提高此類患者的氧合指數(shù)以改善預后至關重要。俯臥位作為有效的輔助治療手段被廣泛應用于重度ARDS[3-5]，其對腎移植術后感染PJ 致重度ARDS 患者的療效如何少見報道。本文回顧性分析廈門大學附屬翔安醫(yī)院重癥監(jiān)護室（intensive care unit，ICU）收治的5 例腎移植術后PJP 患者，探討俯臥位對氧合的改善情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2021 年2 月至5 月廈門大學附屬翔安醫(yī)院ICU 收治的5 例同種異體腎移植術后PJP 致重度ARDS 患者的臨床資料，其中男3 例，女2 例，年齡（41±13）歲，體質(zhì)量（55±7）kg。2 例在外院（南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院）行腎移植術，3 例在我院泌尿外科行腎移植術，術后時間8.0（6.0，22.5）個月，既往合并不同程度慢性疾病（高血壓、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腎功能不全、乙型病毒性肝炎等），本研究經(jīng)廈門大學附屬翔安醫(yī)院倫理委員會批準（批準號：XDYX202309K55）。

1.2 免疫抑制方案

5 例患者均采用他克莫司+嗎替麥考酚酯+甲潑尼龍的三聯(lián)免疫抑制方案，根據(jù)血藥濃度調(diào)整他克莫司用藥劑量，維持他克莫司血藥濃度在6～8 ng/mL。

1.3 俯臥位治療方法及標準

俯臥位指征：氧合指數(shù)（動脈血氧分壓/吸入氧濃度）<150 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[6]，48 h內(nèi)啟動，每日10～16 h；若呼氣末正壓（positive end expiratory pressure，PEEP）≤5 mmHg，吸入氧濃度<60%，翻身后持續(xù)4 h 保持氧合指數(shù)>150 mmHg即停止。

插管俯臥位：每日8～9 h（至少有一名醫(yī)師參與協(xié)助翻身，固定好各種管路，記錄插管位置，停止胃腸營養(yǎng)，頭、胸、雙肩、髂、膝等墊好軟墊，翻身后拍背、吸痰，定期檢查插管深度，防止脫管）；清醒俯臥位：每次2 h，每日4～5 次，每日8 h 以上（頭部向上傾斜，雙臂置于身體兩側(cè)，給予保護墊以減少壓瘡）[7]。

ARDS 分級根據(jù)2012 年ARDS 柏林定義：PEEP 或持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）≥5 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）時，200 mmHg<氧合指數(shù)≤300 mmHg 為輕度ARDS，100 mmHg<氧合指數(shù)≤200 mmHg 為中度ARDS，氧合指數(shù)≤100 mmHg 為重度ARDS。

1.4 研究內(nèi)容

收集5 例患者一般資料、肺部CT 檢查結(jié)果、支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）宏基因組二代測序（metagenomic nextgeneration sequencing，mNGS）結(jié)果及血氣結(jié)果，總結(jié)腎移植術后PJP 致重度ARDS 的臨床特征、治療方案及預后情況。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用R version 4.1.1 和ggplot2 package 進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）表示。組間比較采用單組重復測量資料方差分析，兩兩比較采用配對t檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。俯臥位前后氧合指數(shù)、肺泡-動脈氧分壓差（alveolar-arterial oxygen difference，A-aDO2）做箱形圖，取俯臥位前后4 次數(shù)據(jù)直接連線。

2 結(jié) 果

2.1 腎移植術后PJP 致重度ARDS 的臨床特征

5 例患者經(jīng)支氣管鏡下肺泡灌洗技術結(jié)合mNGS 明確診斷PJP。5 例腎移植術后PJP 致重度ARDS 患者的臨床資料見表1。患者臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳，伴胸悶、氣短，全身大汗、乏力，體溫波動在38～39 ℃，經(jīng)皮動脈血氧飽和度（percutaneous arterial oxygen saturation，SpO2）進行性下降，呼吸窘迫癥狀加重。轉(zhuǎn)ICU 診治，入科急性生理學及慢性健康狀況評分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHE Ⅱ）為18（8，24）分，序貫器官衰竭評分（sequential organ failure assessment，SOFA）為7（5，8）分。5 例患者中4 例為重度ARDS，1 例為中度ARDS。查體：雙肺部呼吸音粗，部分患者可聞及“velcro 啰音”。肺部高分辨CT 結(jié)果示：雙肺大面積斑片狀磨玻璃影，伴有不同程度的網(wǎng)狀影或小葉間隔增厚，支氣管血管束周圍間質(zhì)增厚等（圖1）。

圖1 例2 俯臥位治療前后肺部CT 檢查結(jié)果對比Figure 1 Comparison of chest CT examination result before and after prone position treatment in case 2

2.2 腎移植術后PJP 致重度ARDS 患者的治療方案

腎移植術后，例3 和例4 患者口服復方磺胺甲噁唑（0.4 g，每日2 次）預防PJ 治療半年，例1、例2和例5 患者未進行預防治療。入住ICU 后，所有患者暫停免疫抑制藥，予以復方磺胺甲噁唑（1 g，每日4 次）、卡泊芬凈（50 mg/d），聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素（甲潑尼龍初始劑量30～40 mg，每日2 次，每5 日減半，直到20 mg 每日1 次維持）抗PJ 治療。例1和例3 患者使用更昔洛韋抗巨細胞病毒，例1 患者使用恩替卡韋抗乙型肝炎病毒，例2 和例3 患者經(jīng)驗性使用廣譜抗生素，根據(jù)藥敏和病情變化調(diào)整。其他對癥支持治療包括氧療、予以去甲腎上腺素升壓、連續(xù)腎臟替代治療、營養(yǎng)支持、糾正電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂等。

2.3 腎移植術后PJP 致重度ARDS 患者俯臥位治療前后指標比較

4 例患者入住ICU 時氧合指數(shù)均<100 mmHg，為重度ARDS，行俯臥位治療；1 例患者氧合指數(shù)160 mmHg，為中度ARDS，未行俯臥位治療。例1和例2 患者分別行插管俯臥位10 d 和7 d；例3 患者清醒俯臥位2 d 后合并耐藥菌感染，氧合指數(shù)下降至71 mmHg，考慮病情加重，調(diào)整抗感染方案，予以插管俯臥位治療7 d；例4 患者行清醒俯臥位4 d，氧合明顯改善而未行插管。與俯臥位治療前比較，治療后1 d 患者動脈血氧分壓（partial pressure of arterial oxygen，PaO2）和氧合指數(shù)均升高，A-aDO2均下降，差異均有統(tǒng)計學意義（表2，均為P<0.05）；與治療后1 d 比較，治療后4 d 患者SpO2、PaO2和氧合指數(shù)均升高，A-aDO2下降，差異均有統(tǒng)計學意義（表2，均為P<0.05）。箱形圖結(jié)果顯示，俯臥位治療后氧合指數(shù)呈整體上升趨勢，A-aDO2呈整體下降趨勢（圖2）。

圖2 俯臥位治療前后氧合指數(shù)和A-aDO2 箱形圖Figure 2 Box chart of oxygenation index and A-aDO2 before and after prone position treatment

表2 4 例患者俯臥位治療前后氧合相關指標變化比較（ ±s）Table 2 Comparison of oxygenation related indexes before and after prone position treatment in 4 patients

表2 4 例患者俯臥位治療前后氧合相關指標變化比較（ ±s）Table 2 Comparison of oxygenation related indexes before and after prone position treatment in 4 patients

注：與治療前比較，aP< 0.05；與治療后1 d比較，bP< 0.05。

氧合指數(shù)（mmHg）時間n SpO 2（%）PaO 2（mmHg）A-aDO 2（mmHg）治療前4 96.05±1.19 82±12 533±39 96±17 112±13a治療后4 d 4 97.62±0.08a 123±9a, b 266±65a, b 177±13a, b治療后1 d 4 96.87±0.82 85±11a 422±58a

2.4 腎移植術后PJP 致重度ARDS 的預后情況

5 例患者ICU 入住時間為14（8，29）d。所有俯臥位患者均未出現(xiàn)皮膚壓瘡、脫管、管路移位等并發(fā)癥。5 例患者中，其中3 例腎功能好轉(zhuǎn)，2 例腎功能惡化需要間斷透析治療。例4 患者清醒俯臥位治療好轉(zhuǎn)后轉(zhuǎn)科，其余4 例氣管插管患者病情好轉(zhuǎn)后拔管，例1 患者因后期合并耐藥真菌感染出現(xiàn)膿毒性休克、多器官衰竭而死亡。

3 討 論

腎移植明顯延長了終末期腎病患者的生存期，但肺部感染、機會性感染是導致腎移植術后感染死亡的主要原因，腎移植術后肺部感染病原體以細菌（鮑曼不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌、銅綠假單胞菌等）、真菌（白假絲酵母、耶氏肺孢子菌等）、病毒（巨細胞病毒等）常見[8]，以細菌感染為主的混合性感染最多見。PJP 是較為常見且最嚴重的并發(fā)癥之一，一般在腎移植術后3～6 個月高發(fā)，文獻報道的腎移植術后PJP 發(fā)生率為0.3%～2.6%[9]。PJP 初期若得不到及時、有效治療，其病死率高達90%～100%[10]。

俯臥位是經(jīng)常規(guī)機械通氣仍不能改善重度ARDS 患者氧合的一種輔助治療手段。由于平臥時ARDS 患者的通氣/血流比值不均，重力依賴區(qū)的肺組織血流增多，而肺泡塌陷或不張，導致通氣/血流比值降低，而非重力依賴區(qū)的肺組織過度膨脹而血流不足，導致通氣/血流比值增加，通過俯臥位可調(diào)整患者背部通氣與前胸壁灌注，從而改善通氣/血流比值，提升氧合[11-12]。有研究發(fā)現(xiàn)俯臥位可以通過改善肺-胸順應性，增加氧輸送和氧攝取改善氧合[3-4]。還有研究指出俯臥位還可以減少心臟對肺的壓迫[11]。

氧合指數(shù)是ARDS 分級以及臨床判斷氧合狀態(tài)最常用的指標，A-aDO2是指肺泡和動脈氧分壓之間的差值，是評估肺換氣功能的指標。本研究中4 例患者行俯臥位治療后，氧合指數(shù)明顯升高，A-aDO2明顯下降，提示患者氧合及肺換氣功能明顯改善。據(jù)研究報道，俯臥位可以明顯改善ARDS 患者的氧合[13]，尤其是對于病情較重的患者[14-16]，實施小潮氣量保護性通氣策略的患者，俯臥位可明顯降低死亡風險[17]。重度ARDS 患者多為多種病原體混合感染，隨著2019 年新型冠狀病毒（新冠病毒）感染的流行，國內(nèi)外大量隨機對照試驗及循證醫(yī)學研究表明俯臥位可改善新冠病毒感染重型及危重型患者氧合，在降低病死率方面發(fā)揮了重要作用[18-20]。除此之外，俯臥位應用于單純某種病原體感染導致重度ARDS 患者的研究鮮有報道。

Guérin 等[21]研究也發(fā)現(xiàn)早期行俯臥位可顯著降低ARDS 患者28 d 和90 d 病死率。對新冠病毒感染重度ARDS 患者實施清醒俯臥位可明顯降低氣管插管率[18-20]。因此早實施俯臥位可能避免氣管插管。本研究中例4 患者行清醒俯臥位后，氧合明顯改善而未行氣管插管。

PJP 患者肺部CT 早期可表現(xiàn)為彌漫性磨玻璃浸潤影，繼而發(fā)展為分布不均實變影，但無特異性[22]，需結(jié)合mNGS 或者六胺銀染色結(jié)果確診PJP。目前mNGS 已成功用于包括PJP 在內(nèi)的各種感染性診斷[23-24]。本研究中5 例患者早期均快速采集BALF 進行mNGS，均檢測出耶氏肺孢子菌，同時檢出其他細菌、真菌及病毒。藥物治療方面，復方磺胺甲噁唑仍然是治療PJP 的首選藥[25]，聯(lián)合卡泊芬凈治療實體器官移植術后PJP 感染可取得滿意的療效[26]。美國移植協(xié)會傳染病實踐工作組指出使用糖皮質(zhì)激素可減輕重癥PJP 患者肺部的炎癥滲出，減輕炎癥反應[27]。早期及時停用免疫抑制藥有利于控制感染，但應警惕排斥反應的發(fā)生。早期快速送檢mNGS 確診PJP 及精準規(guī)范治療是治愈率高的關鍵[28]。

對于PJP 致重度ARDS 實施有創(chuàng)通氣仍不能改善氧合的患者，除了實施俯臥位，還可選擇靜脈-靜脈（veno-venous，V-V）體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）。王紅宇等[29]研究中，9 例腎移植術后耶氏肺孢子菌肺炎致重度ARDS 患者使用V-V ECMO 后取得不錯療效，7 例患者存活。多項研究表明，對重度ARDS 行V-V ECMO 治療的患者實施俯臥位治療明顯改善氧合和提高生存率[30-32]，可能是通過改善靜態(tài)順應性和驅(qū)動壓等呼吸力學參數(shù)改善氧合[33-34]。但ECMO 在臨床實施受到限制，本研究中4 例重度ARDS 患者在無條件使用ECMO 的情況下，行俯臥位和規(guī)范藥物治療均順利脫機拔管，其中1 例患者好轉(zhuǎn)后拔管，后期因耐藥真菌感染出現(xiàn)多器官衰竭而死亡，總體來講治療效果顯著。

PJP 可通過呼吸道傳播，存在小規(guī)模的爆發(fā)可能[31]。本研究中5 例PJP 患者，2 例預防PJ 感染治療半年，3 例未行預防治療，考慮與未規(guī)范預防PJ 感染有關。美國移植協(xié)會傳染病實踐工作組指出有效預防是降低PJP 發(fā)生率的關鍵[35]，建議所有實體器官移植受者PJ 感染預防用藥時間至少6～12 個月。

本研究不足之處在于病例較少，由于預防用藥逐漸規(guī)范，腎移植術后PJP 屬于散發(fā)狀態(tài)，期望后期可與多個器官移植中心及ICU 合作，擴大樣本量，并設置對照組完成更高水平的隨機對照研究。本研究中4 例患者俯臥位時間為每日8～9 h，未達指南推薦的12～16 h，無俯臥位相關并發(fā)癥發(fā)生，表明短療程也可使患者獲益。

綜上所述，無論清醒俯臥位還是插管俯臥位均可明顯改善腎移植術后PJP 致重度ARDS 患者的氧合，并改善患者預后。早期快速送檢mNGS 確診PJP 及精準規(guī)范治療提高治愈率的關鍵。