史曉峰 竇古楓 杜青 郭麗平 王振 趙杰 馮鋼 莫春柏

隨著腎移植的快速發(fā)展，目前腎移植已成為尿毒癥的首選治療手段。為了緩解供者短缺，ABO 血型不相容（ABO-incompatible，ABOi）親屬活體腎移植經(jīng)歷了艱難的發(fā)展歷程，逐漸成為供者短缺的補充。據(jù)統(tǒng)計，潛在親屬活體腎移植中，約30%存在供者與受者ABOi[1]。目前全球范圍內(nèi)的血型抗體清除策略不盡相同，發(fā)展不均衡[2]。日本ABOi 腎移植數(shù)量約占30%[3]，其余國家相差甚遠。限制該技術(shù)廣泛應用的原因是ABOi 親屬活體腎移植的近、遠期預后差異較大。近期并發(fā)癥是各個移植中心需要面臨和解決的主要問題。不同的ABOi 腎移植血型抗體清除預處理方式，可能是導致并發(fā)癥增多的主要原因之一。

本文對天津市第一中心醫(yī)院2015 年7 月至2022 年9 月的23 例ABOi 親屬活體腎移植的經(jīng)驗總結(jié)如下。本研究根據(jù)受者不同初始血型抗體滴度，采用個體化預處理方案，減少術(shù)后并發(fā)癥，以期為開展ABOi 腎移植提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析我院2015 年7 月至2022 年9 月的23 例ABOi 親屬活體腎移植供、受者的臨床資料。23 例供者中男8 例，女15 例，年齡（51±6）歲，體質(zhì)量指數(shù)（24.6±2.5）kg/m2。供受者關(guān)系：父子5 例、母子9 例、父女1 例、母女3 例、兄妹2 例、夫妻3 例。23 例受者中男17 例，女6 例，年齡（32±10）歲，體質(zhì)量指數(shù)（23.0±3.9）kg/m2，原發(fā)病包括慢性腎小球腎炎17 例、IgA 腎病3 例、多囊腎1 例、多發(fā)結(jié)石1 例和膜性腎病1 例。

人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）錯配分別為0 點錯配1 例、1 點錯配2 例、2 點錯配7 例、3 點錯配9 例、4 點錯配4 例。血型供給分別為A 型供給O 型6 例、B 型供給O 型9 例、AB 型供給A 型1 例、AB 型供給B 型2 例、B 型供給A 型3 例、A 型供給B 型1 例、AB 型供給O 型1 例。供者均為受者的直系親屬或配偶，所有供者系自愿、無償捐獻其單側(cè)腎臟，并經(jīng)天津市第一中心醫(yī)院倫理委員會和天津市衛(wèi)生和計劃生育委員會批準。本研究獲天津市第一中心醫(yī)院倫理委員會批準（批準號：2020N150KY）。

1.2 手術(shù)方式

供腎的獲取均采用經(jīng)后腹腔的腹腔鏡供腎切取術(shù)。所有供者術(shù)后均順利恢復，血清肌酐水平穩(wěn)定。所有供腎均移植于受者的髂窩，供腎靜脈均與受者的髂外靜脈端側(cè)吻合，供腎動脈均與受者的髂外動脈端側(cè)吻合。

1.3 免疫抑制方案及預處理

1.3.1 免疫抑制藥的使用 患者入院后即開始給予口服三聯(lián)免疫抑制方案他克莫司+嗎替麥考酚酯+潑尼松。他克莫司起始劑量為0.1 mg/（kg·d），嗎替麥考酚酯起始劑量為1 000～1 500 mg/d，潑尼松起始劑量為10～20 mg/d。之后根據(jù)他克莫司的血藥濃度調(diào)整用量，濃度維持在6～8 ng/mL。嗎替麥考酚酯的劑量可根據(jù)其對血常規(guī)的影響予以調(diào)整。

1.3.2 紅細胞抗體處理方案 按照受者初始血型抗體滴度選擇不同預處理方案。所有ABOi 親屬活體腎移植受者均在術(shù)前2 周左右給予利妥昔單抗，用量在200～500 mg 之間，以T 細胞亞群中B 細胞比例<1%為宜。初始血型抗體滴度≤1∶4 的受者僅給予利妥昔單抗；初始血型抗體滴度≥1∶8 的受者，另外酌情給予不同次數(shù)的血漿置換和（或）血漿雙重濾過清除已有的血型抗體。血型抗體滴度降至≤1∶8，實施ABOi 親屬活體腎移植手術(shù)。

1.3.3 免疫誘導方案及維持方案 22 例患者應用巴利昔單抗誘導治療，1 例患者因術(shù)前存在群體反應抗體弱陽性，屬于高危受者，應用兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白誘導。所有受者術(shù)中均給予甲潑尼龍500 mg 靜脈注射，術(shù)后1～3 日給予500 mg/d 甲潑尼龍靜脈滴注。隨后潑尼松從0.5 mg/（kg·d），隔日減5 mg 至20 mg，維持至術(shù)后1 個月再酌情減量。他克莫司血藥濃度維持在6～8 ng/mL，嗎替麥考酚酯的劑量根據(jù)對血常規(guī)的影響及相關(guān)不良反應予以調(diào)整。

1.4 術(shù)后監(jiān)測及隨訪

術(shù)后常規(guī)監(jiān)測受者的血壓、體溫、脈搏、血氧飽和度，密切觀察中心靜脈壓、尿量及引流量和引流液顏色；根據(jù)血容量調(diào)整補液量，保證移植腎的良好灌注。常規(guī)監(jiān)測血常規(guī)、血生化、凝血功能、血型抗體滴度以及他克莫司血藥濃度；定期做彩色多普勒超聲了解移植腎血流和腎周血腫或積液情況。根據(jù)監(jiān)測結(jié)果針對性調(diào)整治療方案，酌情給予抗凝治療。患者出院后，加入我院門診隨訪系統(tǒng)，按照隨訪間隔要求定期隨訪，隨訪時間截止至2022 年12 月9 日。若出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥酌情門診或住院治療。必要時行超聲引導下經(jīng)皮移植腎穿刺活組織檢查（活檢），根據(jù)診斷予以治療。

1.5 研究內(nèi)容

觀察受者術(shù)后移植腎功能恢復情況和血型抗體滴度變化，總結(jié)圍手術(shù)期和遠期并發(fā)癥發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 移植腎功能及血型抗體滴度情況

由于超急性排斥反應導致移植腎丟失1 例，移植腎存活率為96%（22/23），受者存活率為100%。22 例受者術(shù)后隨訪時間為24.5（5.1，44.5）個月。22 例受者移植術(shù)后1 周、1 個月、3 個月時的血清肌酐分別為（125±48） μmol/L、（113±31） μmol/L，（1 1 6±2 9） μ m o l/L，末次隨訪血清肌酐為（126±37） μmol/L。

例9 受者在術(shù)后9 d 血清肌酐升高，由術(shù)后最低82 μmol/L 升至196 μmol/L，尿量減少，臨床診斷為急性排斥反應，給予兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白50 mg+甲潑尼龍160 mg 沖擊治療5 d 后，急性排斥反應得到緩解。例10 受者在術(shù)后4 d 血清肌酐升高，由術(shù)后最低161 μmol/L 升至275 μmol/L，考慮存在急性腎小管壞死（acute tubular necrosis，ATN），給予保守治療后快速恢復。例15 受者在術(shù)中出現(xiàn)超急性排斥反應，切除移植腎，病理結(jié)果示腎小球廣泛充血、出血，伴淋巴細胞、中性粒細胞浸潤，間質(zhì)出血、充血伴急慢性炎癥，符合超急性排斥反應，遂恢復血液透析。例21 受者在術(shù)后7 d 出現(xiàn)血型抗體反彈，抗B IgM 升至1∶64，給予血漿置換和雙重濾過7 次，抗B IgM 降至1∶8，血清肌酐穩(wěn)定。例22 受者在術(shù)后7 d 出現(xiàn)大量尿蛋白，隨機尿蛋白/肌酐達607 mg/mmol，考慮原發(fā)病復發(fā)，給予4 次血漿置換，降至65 mg/mmol，血清肌酐正常出院。其余受者移植腎功能均順利恢復，血型抗體滴度至術(shù)后2 周均≤1∶4，病情平穩(wěn)出院。23 例ABOi 親屬活體腎移植受者術(shù)前預處理方案及血型抗體滴度變化情況見表1。

表1 23 例ABOi 親屬活體腎移植受者術(shù)前預處理方案及抗體滴度變化Table 1 Preoperative treatment protocols and antibody titres changes in 23 cases of ABOi living-related kidney transplant recipients

2.2 圍手術(shù)期及隨訪期并發(fā)癥

1 例受者在術(shù)中出現(xiàn)超急性排斥反應，恢復血液透析；4 例受者術(shù)后出現(xiàn)淋巴瘺，保守治療后痊愈；1 例受者術(shù)后出現(xiàn)尿瘺，再次手術(shù)行移植腎輸尿管-膀胱再吻合術(shù)后痊愈；1 例因凝血障礙導致腎周血腫，并發(fā)生T 細胞介導的排斥反應，給予小劑量兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白沖擊治療后逆轉(zhuǎn)；6 例出現(xiàn)泌尿系統(tǒng)感染，抗感染治療后痊愈；1 例術(shù)后出現(xiàn)ATN，短時間內(nèi)恢復；1 例出現(xiàn)急性胰腺炎，保守治療后痊愈；1 例血型抗體反彈和1 例原發(fā)病復發(fā)經(jīng)治療后均好轉(zhuǎn)。

22 例ABOi 親屬活體腎移植受者隨訪期間移植腎和受者存活率均為100%，移植腎功能良好。隨訪期間血型抗體滴度均≤1∶8。有2 例受者在術(shù)后2 個月時出現(xiàn)嚴重肺部感染，抗感染治療均痊愈；1 例受者在術(shù)后10 個月出現(xiàn)抗體介導的排斥反應，給予抗胸腺細胞球蛋白沖擊治療后逆轉(zhuǎn)；2 例受者在術(shù)后約2.5 年出現(xiàn)原發(fā)病復發(fā)，移植腎功能平穩(wěn)。1 例淋巴囊腫壓迫輸尿管，予以穿刺引流后緩解；泌尿系統(tǒng)感染、帶狀皰疹和BK 病毒尿癥各1 例，經(jīng)治療痊愈；2 例血糖異常增高，將他克莫司更換為環(huán)孢素后緩解。

3 討 論

ABOi 過去被認為是腎移植的禁忌，是因為腎臟的血管內(nèi)皮細胞表面也分布著ABO 血型抗原，易發(fā)生超急性排斥反應導致移植腎丟失，但研究發(fā)現(xiàn)在紅細胞上表達的ABO 血型抗原與在腎臟上表達的ABO 血型抗原并不相同[4]，移植腎功能穩(wěn)定后，抗血型抗體對移植腎內(nèi)皮細胞血型抗原反應較低[5]，且長期觀察組織學顯示移植腎慢性間質(zhì)和小管萎縮變化增加，但無活動性病變[6]。尤其是血型抗體的基線水平并不影響ABOi 腎移植受者的預后[7]。

2019 年《Lancet》雜志刊登了一篇系統(tǒng)綜述和薈萃分析，與ABO 血型相容（ABO-compatible，ABOc）腎移植相比，ABOi 腎移植術(shù)后3 年內(nèi)移植物丟失率和受者病死率更高，5 年后則相似[8]。而德國弗萊堡大學的單中心回顧性研究顯示ABOi 腎移植受者和移植物10 年的中位估計生存率分別為99%和94%，分別超過ABOc 腎移植受者和移植物的80%和88%[9]。日本東京女子醫(yī)院的研究結(jié)果顯示ABOi 腎移植和ABOc 腎移植受者在9 年移植存活率方面的結(jié)果幾乎相同，分別為86.9%和92.0%[10]。最新的研究顯示ABOi 腎移植和ABOc 腎移植在移植失敗、活檢證明的急性排斥反應和生存率方面差異無統(tǒng)計學意義[11]。國內(nèi)的對照研究較少，近期報道的一項單中心臨床研究顯示ABOi 腎移植效果良好[12]。ABOi腎移植的臨床應用范圍越來越廣泛，不僅在兒童ABOi腎移植中獲得較好的效果[13]，還可應用于ABOi 合并HLA 抗體陽性的患者和二次腎移植的患者[14-15]，特別是可以降低移植腎功能恢復緩慢的發(fā)生率[16]。

一項meta 分析發(fā)現(xiàn)ABOi 腎移植受者1 年生存率較低，死亡原因中49%是感染；經(jīng)活檢證實的急性排斥反應在ABOi 腎移植受者中更為常見，特別是抗體介導的排斥反應；嚴重的非病毒感染、巨細胞病毒血癥、BK 病毒血癥受者中亦多見；出血的發(fā)生率幾乎是ABOc 腎移植受者的兩倍[17]。為了避免血漿置換帶來的不良反應和血漿短缺，有學者嘗試對滴度≤1∶64 的患者使用免血漿置換的方案，但增加了急性抗體介導的排斥反應的風險[18]，況且使用供者血型血漿置換的效果并不遜于使用AB 型血漿[19]。為了避免利妥昔單抗引起的感染增加，有研究使用免利妥昔單抗方案，急性抗體介導的排斥反應發(fā)生率和抗體滴度明顯增高[20]。而使用低劑量的利妥昔單抗則效果良好[21]，但具體劑量尚不統(tǒng)一。

我國自2006 年12 月開始開展ABOi 親屬活體腎移植[22]。2020 年蔣鴻濤等[23]總結(jié)了全國19 家移植中心的ABOi 親屬活體腎移植的臨床效果，認為目前ABOi 親屬活體腎移植技術(shù)成熟、安全有效，各移植中心可根據(jù)需要開展。我院23 例ABOi 親屬活體腎移植受者的圍手術(shù)期并發(fā)癥中，淋巴瘺發(fā)生率明顯增加，這一發(fā)現(xiàn)與以往報道相同[24]，可能是霉酚酸酯影響了淋巴細胞的發(fā)育[25]。泌尿系統(tǒng)感染發(fā)生率也明顯增加，與較大樣本的ABOi 親屬活體腎移植報道的尿路感染發(fā)生率類似[26]，考慮系預處理方案導致的免疫力低下所致，也與我院未常規(guī)使用免疫球蛋白相關(guān)[27]。腎周血腫則與凝血功能低下相關(guān)[28]。血漿置換或雙重濾過都會導致凝血因子丟失而增加出血的風險，而后者更為明顯[29]，因此在允許的情況下，我院在術(shù)前1 d 行血漿置換或補充纖維蛋白原來減少出血并發(fā)癥的發(fā)生。盡管日本可以接受1∶16 或1∶32 的血型抗體滴度水平，但在英國和瑞典更愿意接受較低的抗體滴度[30]，而且發(fā)現(xiàn)無利妥昔單抗預處理的病例出現(xiàn)血型抗體反彈增加[31]，為了預防排斥反應和血型抗體反彈，筆者所在中心所有病例均使用利妥昔單抗，以抗體滴度≤1∶8 為手術(shù)標準，僅1 例出現(xiàn)血型抗體反彈。1 例出現(xiàn)超急性排斥反應，原因可能與霉酚酸酯用量不足相關(guān)。另外有1 例出現(xiàn)急性排斥反應，排斥反應發(fā)生率似乎與ABOi 無關(guān)[32]，但也有報道認為ABOi 腎移植較ABOc 腎移植排斥反應的發(fā)生率更高[33]。

22 例成功的ABOi 親屬活體腎移植隨訪期間，受者和移植物存活率均為100%，移植腎功能良好。隨訪期間血型抗體滴度均無反彈。2 例嚴重肺部感染病例，考慮1 例應用利妥昔單抗劑量較大，1 例因存在供者特異性抗體應用了兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白誘導，免疫過度可能是嚴重肺部感染的主要因素。除1 例患者在術(shù)后5 年時出現(xiàn)帶狀皰疹，其余受者均無巨細胞病毒感染發(fā)生。相似的報道為移植術(shù)后第1 年的感染發(fā)生率較高，但與ABOc 腎移植相比差異無統(tǒng)計學意義[34]。雖然目前耶氏肺孢子菌肺炎和巨細胞病毒肺炎仍是巨大的威脅[35]，但我院并沒有此類病例，得益于我們常規(guī)給予預防性藥物。

綜上所述，根據(jù)血型抗體滴度水平選擇合適的預處理方案，可以安全地實施ABOi 親屬活體腎移植。ABOi 親屬活體腎移植可以作為親屬活體供腎來源的補充，緩解供腎來源緊缺。但為降低血型抗體滴度而使用偏大劑量的利妥昔單抗，或高致敏受者聯(lián)合使用兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白誘導，均可能出現(xiàn)嚴重的感染并發(fā)癥。