龍 霞 ，黃孟文 ，蒲詩云 ，王利辰 ，唐夢蛟 ，周后鳳 #（.成都市第五人民醫(yī)院藥劑科，成都 60；.成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，成都 67；.川北醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，四川 南充 6700；.西南醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，四川瀘州 66099）

腫瘤免疫治療為近年來腫瘤治療的突破性進(jìn)展之一，其中最常應(yīng)用的藥物是免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）[1]。ICIs可通過阻斷細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）、程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）或程序性死亡受體配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）等相關(guān)信號(hào)通路來解除免疫抑制狀態(tài)，恢復(fù)機(jī)體免疫監(jiān)控功能，重建T 淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力[2]。目前，美國FDA批準(zhǔn)上市了多種ICIs，包括CTLA-4抑制劑（伊匹木單抗和替西木單抗）、PD-1抑制劑（納武利尤單抗、帕博利珠單抗和西米普利單抗等）和PD-L1抑制劑（阿替利珠單抗、阿維魯單抗、度伐利尤單抗）等。其中，伊匹木單抗、納武利尤單抗、帕博利珠單抗、阿替利珠單抗和度伐利尤單抗已在我國上市[1，3]。患者在應(yīng)用ICIs時(shí)，常會(huì)出現(xiàn)免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events，irAEs），以皮膚系統(tǒng)較為常見，且最早出現(xiàn)[4―5]。皮膚irAEs表現(xiàn)形式多樣，較為常見的是斑丘疹、瘙癢癥及白癜風(fēng)[6―7]。皮膚irAEs 的嚴(yán)重程度通常是輕至中度，但也有部分皮膚irAEs 較為嚴(yán)重，如史-約綜合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）/中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）等[8―10]。SJS/TEN 會(huì)伴發(fā)一系列系統(tǒng)癥狀，包括多器官功能衰竭綜合征等，具有較高的死亡率，其中SJS 為4.8%，TEN 為14.8%，SJS/TEN 為19.4%[11]。醫(yī)護(hù)人員需要早期識(shí)別并正確處置這些嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)，這對(duì)改善腫瘤患者預(yù)后和防范藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)具有重要的意義。為此，本研究基于美國FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FDA adverse events reporting system，F(xiàn)AERS），對(duì)在國內(nèi)外均已上市的5種ICIs（伊匹木單抗、納武利尤單抗、帕博利珠單抗、阿替利珠單抗和度伐利尤單抗）致嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)進(jìn)行信號(hào)挖掘與分析，以期為ICIs的安全應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與處理方法

從FAERS 數(shù)據(jù)庫中收集伊匹木單抗、納武利尤單抗、帕博利珠單抗、阿替利珠單抗和度伐利尤單抗自美國上市至2022年第4 季度的藥物不良事件（adverse drug events，ADEs）報(bào)告進(jìn)行分析。利用Microsoft Office Access 2017對(duì)相關(guān)信息進(jìn)行提?。徊捎脟H醫(yī)學(xué)用語詞典（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）25.0 版中ADEs 術(shù)語集的首選術(shù)語（preferred terms，PT）對(duì)ADEs進(jìn)行編碼；根據(jù)MedDRA 25.0版中的“標(biāo)準(zhǔn)MedDRA 分析查詢（standardized MedDRA queries，SMQ）”，將術(shù)語集定義為嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)（代碼20000020）的相關(guān)72個(gè)PT作為研究對(duì)象。

去除重復(fù)報(bào)告，得到總的相關(guān)ADEs 報(bào)告。通過PubMed數(shù)據(jù)庫以主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行查詢，以5種藥品的名稱為檢索詞，并限定藥品角色為“首要懷疑藥品”，即得首要懷疑藥品為上述5種藥品的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)報(bào)告。

1.2 信號(hào)檢測方法

為盡可能減少使用單一算法帶來的結(jié)果偏倚，本研究采用頻數(shù)法中的報(bào)告比值比（reporting odds ratio，ROR）法和貝葉斯法中的貝葉斯置信區(qū)間遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）法進(jìn)行信號(hào)挖掘。ROR 法是一種常用的藥物不良反應(yīng)信號(hào)挖掘方法，其陽性信號(hào)生成條件為報(bào)告數(shù)≥3 且95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）下限＞1。ROR及其95%CI下限的數(shù)值越大，說明信號(hào)強(qiáng)度（關(guān)聯(lián)度）越強(qiáng)[12]。而BCPNN 法的信號(hào)檢測指標(biāo)為信息成分（information component，IC）值，其陽性信號(hào)生成條件為IC 下限（即IC－2SD，SD 為標(biāo)準(zhǔn)差）＞0。其中，IC 是BCPNN 法的一種統(tǒng)計(jì)度量，是一種強(qiáng)有力的信號(hào)檢測指標(biāo)，具有避免假陽性的能力，特別是在報(bào)告數(shù)較少的情況下[13]。本研究將兩種方法同時(shí)檢出的陽性信號(hào)判定為可疑信號(hào)，提示該藥物與目標(biāo)ADE報(bào)告的關(guān)聯(lián)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Microsoft Office Excel 2017對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，各方法計(jì)算公式參考文獻(xiàn)[14]。

2 結(jié)果

2.1 嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)報(bào)告的基本情況

本研究共在FAERS數(shù)據(jù)庫收集到5 726份嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)報(bào)告，其中納武利尤單抗3 037份、帕博利珠單抗1 465份、度伐利尤單抗130份、阿替利珠單抗429份、伊匹木單抗665份。結(jié)果見表1。

表1 5種ICIs信號(hào)檢測結(jié)果

2.2 信號(hào)檢測情況

5 種ICIs 均生成了陽性信號(hào)，其關(guān)聯(lián)度由強(qiáng)到弱依次是帕博利珠單抗＞阿替利珠單抗＞納武利尤單抗＞伊匹木單抗＞度伐利尤單抗，具體見表1和圖1。

圖1 5種ICIs相關(guān)嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)信號(hào)檢測雷達(dá)圖

納武利尤單抗、帕博利珠單抗、度伐利尤單抗、阿替利珠單抗、伊匹木單抗在嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)方面分別形成的信號(hào)數(shù)為15、13、4、7、9個(gè)，具體見表2。

表2 5 種ICIs 在嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)方面的PTs 信號(hào)檢測結(jié)果

2.3 SJS和TEN信號(hào)相關(guān)情況

2.3.1 SJS的ADEs信號(hào)情況

納武利尤單抗、帕博利珠單抗、伊匹木單抗、阿替利珠單抗、度伐利尤單抗致SJS 的報(bào)告分別為216、147、55、43、14 份，均形成了陽性信號(hào)。SJS 患者的基本特征見表3，其結(jié)局見圖2，其中導(dǎo)致患者死亡比例最高的是帕博利珠單抗（35.37%，52/147）。

圖2 5種ICIs致SJS患者的結(jié)局

表3 5種ICIs致SJS患者的基本特征

2.3.2 TEN的ADEs信號(hào)情況

納武利尤單抗、帕博利珠單抗、伊匹木單抗、阿替利珠單抗、度伐利尤單抗致TEN 的報(bào)告分別為97、112、47、18、7 份，其中，阿替利珠單抗、度伐利尤單抗未形成陽性信號(hào)。TEN患者的基本特征見表4，其結(jié)局見圖3，其中死亡比例最高的為帕博利珠單抗（66.96%。75/112）。

圖3 5種ICIs致TEN患者的結(jié)局

3 討論

3.1 ICIs的作用機(jī)制

腫瘤細(xì)胞通過招募免疫抑制性細(xì)胞、下調(diào)腫瘤抗原表達(dá)、誘導(dǎo)T 細(xì)胞凋亡或功能耗竭，并產(chǎn)生誘導(dǎo)抑制性免疫檢查點(diǎn)表達(dá)的免疫抑制分子，從而形成高度免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，以逃避免疫監(jiān)視[15―16]。在腫瘤微環(huán)境中，免疫檢查點(diǎn)如CTLA-4、PD-1及其配體PD-L1顯著過表達(dá)[17]，從而可抑制T細(xì)胞的激活，導(dǎo)致“免疫耗竭”。因此，這些免疫檢查點(diǎn)是重要的免疫治療靶點(diǎn)，阻斷這些免疫檢查點(diǎn)可以“解除”這種免疫抑制，并重新激活能夠摧毀腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性T 細(xì)胞[18―19]。基于該機(jī)制，ICIs類藥物應(yīng)運(yùn)而生。

3.2 ICIs與irAEs

ICIs用于多種惡性腫瘤的療效顯著，使免疫治療成為除手術(shù)、放化療和靶向治療外極具潛力的腫瘤新療法[16]。ICIs類藥物顯著提高了黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌等多種晚期惡性腫瘤患者的生存率[20]，但其潛在的irAEs 風(fēng)險(xiǎn)不容小覷。研究指出，在接受ICIs 治療的患者中，有70%～90%的患者會(huì)發(fā)生irAEs，其中嚴(yán)重irAEs 的發(fā)生率為10%～15%[21]，這些反應(yīng)可導(dǎo)致1.3%的患者死亡[22]。

3.3 ICIs致嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)

本研究著重對(duì)5 種ICIs 導(dǎo)致嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的ADEs 報(bào)告進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，5 種ICIs 均可在嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)方面生成陽性信號(hào)，信號(hào)與藥物的關(guān)聯(lián)度從強(qiáng)到弱依次為帕博利珠單抗＞阿替利珠單抗＞納武利尤單抗＞伊匹木單抗＞度伐利尤單抗。有學(xué)者收集并逐篇查閱公開發(fā)表的關(guān)于ICIs 致嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的20項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，帕博利珠單抗共導(dǎo)致84 例嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)，其發(fā)生率高于伊匹木單抗[23]；結(jié)合本研究可以看出，帕博利珠單抗致嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率大于其余4種ICIs，關(guān)聯(lián)度最強(qiáng)。

3.4 ICIs致SJS/TEN的風(fēng)險(xiǎn)

SJS/TEN是以皮膚-黏膜損害為主的系統(tǒng)性危重癥，臨床病死率較高，以水皰及泛發(fā)性表皮松解為特征，可累及多個(gè)系統(tǒng)。目前學(xué)界普遍認(rèn)為，SJS/TEN代表了一組疾病譜，SJS 為輕型（表皮松解面積＜10%體表總面積），TEN為重型（表皮松解面積＞30%體表總面積），介于兩者之間為重疊型SJS-TEN（表皮松解面積占10%～30%體表總面積）[11]。

本研究中，5 種ICIs 均可導(dǎo)致SJS 和TEN 的發(fā)生。分析SJS相關(guān)報(bào)告可知，5種ICIs均可形成陽性信號(hào)，且關(guān)聯(lián)度強(qiáng)弱依次為帕博利珠單抗＞阿替利珠單抗＞度伐利尤單抗＞納武利尤單抗＞伊匹木單抗。分析TEN相關(guān)報(bào)告可知，阿替利珠單抗和度伐利尤單抗均未形成陽性信號(hào)，其余3 種ICIs 的關(guān)聯(lián)度強(qiáng)弱依次為帕博利珠單抗＞伊匹木單抗＞納武利尤單抗。從上述結(jié)果可以看出，帕博利珠單抗與SJS、TEN 均有關(guān)聯(lián)，且關(guān)聯(lián)度在5種ICIs中是最強(qiáng)的。PD-L1抑制劑阿替利珠單抗和度伐利尤單抗與SJS 的關(guān)聯(lián)度僅次于帕博利珠單抗，但其致TEN并非陽性信號(hào)，說明PD-L1抑制劑導(dǎo)致SJS的可能性大，與TEN 關(guān)聯(lián)度不高。有研究表明，分別有90%和70%接受CTLA-4 抑制劑和PD-1/PD-L1 抑制劑治療的患者會(huì)出現(xiàn)irAEs，幾乎所有接受多種方案聯(lián)合治療的患者均會(huì)出現(xiàn)irAEs[24]。在使用ICIs過程中，如果確需聯(lián)用多種ICIs，可考慮將PD-L1 抑制劑與CTLA-4 抑制劑聯(lián)用，盡量避免帕博利珠單抗與其他ICIs聯(lián)用。

通過分析發(fā)生SJS 和TEN 的患者基本特征可知：（1）患者普遍以65 歲及以上居多，除使用阿替利珠單抗者外，其余均是男性發(fā)生率更高；（2）亞洲國家上報(bào)的病例數(shù)普遍居首位；（3）因SJS死亡的患者比例從大到小依次為帕博利珠單抗（35.37%）＞阿替利珠單抗（30.23%）＞納武利尤單抗（26.85%）＞伊匹木單抗（23.64%）＞度伐利尤單抗（0），因TEN 死亡的患者比例從大到小依次為帕博利珠單抗（66.96%）＞度伐利尤單抗（57.14%）＞納武利尤單抗（50.52%）＞阿替利珠單抗（50.00%）＞伊匹木單抗（42.55%），均大于文獻(xiàn)報(bào)告[11]。從上述結(jié)果可以看出，≥65 歲的男性患者在使用ICIs時(shí)，其SJS/TEN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，臨床醫(yī)生應(yīng)提高警惕，重視嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生。本研究收集到的ADEs報(bào)告以亞洲病例居多，故上述結(jié)果對(duì)國內(nèi)臨床用藥的參考價(jià)值較大。

3.5 ICIs在嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)報(bào)告中的獨(dú)特信號(hào)

5種ICIs以PTs進(jìn)行信號(hào)檢測，結(jié)果顯示，帕博利珠單抗在大皰性皮膚松解、角膜脫落和皮膚糜爛中單獨(dú)形成信號(hào)，納武利尤單抗在獲得性大皰性表皮松解癥、結(jié)膜炎和黏膜類天皰瘡中單獨(dú)形成信號(hào)，伊匹木單抗在全身剝脫性皮炎中單獨(dú)形成信號(hào)（表2）。SJS和TEN可導(dǎo)致嚴(yán)重的眼科后遺癥。有研究表明，SJS/TEN患處體表面積剝離度≥10%、患者年齡≥60 歲、血清生物標(biāo)志物S100 鈣結(jié)合蛋白A8/A9 復(fù)合物和顆粒溶素水平升高等因素均與急性嚴(yán)重眼部并發(fā)癥相關(guān)[25]。當(dāng)具有上述高危因素的患者使用帕博利珠單抗時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)特別警惕并及時(shí)干預(yù)，最大限度降低視力喪失等慢性眼部后遺癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上，5 種ICIs 均可在嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)方面生成陽性信號(hào)，信號(hào)與藥物的關(guān)聯(lián)度從強(qiáng)到弱依次為帕博利珠單抗＞阿替利珠單抗＞納武利尤單抗＞伊匹木單抗＞度伐利尤單抗，且帕博利珠單抗致嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率高于其余4 種ICIs，關(guān)聯(lián)度最強(qiáng)。建議臨床在使用ICIs 時(shí)，無論是何種藥品，都應(yīng)考慮相關(guān)嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的可能性。帕博利珠單抗與SJS 和TEN 的關(guān)聯(lián)度均最高，且發(fā)生SJS/TEN后導(dǎo)致患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)也最高，因此患者（尤其是≥65歲的男性患者）在使用帕博利珠單抗時(shí)要尤為警惕，同時(shí)應(yīng)盡量避免ICIs之間的聯(lián)用。