【摘 要】卒中是我國(guó)成人致死、致殘的第一位病因。急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）是卒中最常見(jiàn)的類(lèi)型，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，造成沉重的疾病負(fù)擔(dān)，其防治是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域亟待解決的重大問(wèn)題。AIS的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，治療上應(yīng)基于對(duì)患者的整體評(píng)估進(jìn)行綜合決策，并遵循規(guī)范的診治流程。目前針對(duì)AIS急性期的治療策略主要有兩方面，一是盡早開(kāi)通阻塞血管恢復(fù)腦組織灌注，挽救缺血半暗帶；二是多靶點(diǎn)抑制缺血性病理生理級(jí)聯(lián)反應(yīng)，保護(hù)腦細(xì)胞。近年來(lái)，AIS在溶栓、抗血小板以及細(xì)胞保護(hù)各領(lǐng)域的藥物治療發(fā)展迅速，本文結(jié)合目前國(guó)內(nèi)外的相關(guān)研究成果，對(duì)AIS急性期藥物治療進(jìn)展做一綜述，為更多有效治療藥物的研發(fā)提供科學(xué)依據(jù)和思路。

【關(guān)鍵詞】急性缺血性卒中；藥物治療；溶栓；抗血小板；腦保護(hù)劑

【中圖分類(lèi)號(hào)】R74 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【收稿日期】2024-01-29

卒中具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率、高復(fù)發(fā)率、高經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)五大特點(diǎn)，在全球范圍內(nèi)造成了沉重的疾病負(fù)擔(dān)[1]。我國(guó)面臨著十分嚴(yán)重的卒中挑戰(zhàn)。根據(jù)《中國(guó)死因監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)集2019》數(shù)據(jù)顯示，卒中已成為我國(guó)成人致死、致殘的第一位病因。急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）占腦卒中的60％～80％，在我國(guó)每年新發(fā)病例數(shù)超過(guò)200萬(wàn)，其防治成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域亟待解決的重大問(wèn)題[2]。目前針對(duì)AIS急性期的治療策略主要有兩方面：一是盡早開(kāi)通阻塞的血管，恢復(fù)腦的血液灌注，這是治療成功的前提和基礎(chǔ)；二是多靶點(diǎn)抑制缺血性病理生理級(jí)聯(lián)反應(yīng)，保護(hù)腦細(xì)胞，這是治療成功的基本保障，二者相輔相成，缺一不可。本文對(duì)AIS急性期血管再通及腦細(xì)胞保護(hù)方面的藥物治療進(jìn)展做一綜述。

1 AIS的病理機(jī)制

AIS 發(fā)生后，腦血管閉塞導(dǎo)致局部腦組織血液供應(yīng)中斷，在數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)，細(xì)胞發(fā)生缺血缺氧性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，包括興奮性氨基酸毒性、細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載、能量代謝障礙、梗死周?chē)?xì)胞缺氧去極化、氧化應(yīng)激損傷、炎癥反應(yīng)、程序性細(xì)胞死亡等，造成神經(jīng)細(xì)胞能量代謝衰竭，無(wú)法維持正常的跨膜離子梯度和平衡，短時(shí)間內(nèi)即可導(dǎo)致腦組織不可逆地壞死并形成梗死核心[3]。梗死核心和周?chē)娜毖氚祹莿?dòng)態(tài)演變的病理生理過(guò)程，隨著缺血程度加重或時(shí)間延長(zhǎng)，缺血半暗帶內(nèi)可挽救的腦組織不斷進(jìn)展為不可逆的梗死核心。

2 AIS的藥物治療進(jìn)展

2.1 AIS的治療現(xiàn)狀

AIS的診療是1項(xiàng)系統(tǒng)工程，需要多部門(mén)、多環(huán)節(jié)的協(xié)調(diào)配合。得益于多學(xué)科協(xié)作、區(qū)域聯(lián)動(dòng)等一系列舉措，我國(guó)卒中中心建設(shè)、卒中防治關(guān)鍵適宜技術(shù)推廣、卒中急救地圖建設(shè)等工作持續(xù)進(jìn)步，AIS的救治能力得到了極大的提升[4]。

AIS急性期治療的目標(biāo)是在盡量縮短血管再通時(shí)間、盡快恢復(fù)缺血腦組織血液灌注的基礎(chǔ)上，充分保護(hù)腦細(xì)胞功能，實(shí)現(xiàn)及時(shí)、有效的救治。AIS患者的藥物應(yīng)該基于對(duì)患者的整體評(píng)估進(jìn)行綜合決策，并遵循規(guī)范的診治流程[5]（圖1）。近年來(lái)我國(guó)AIS患者的溶栓/取栓治療率有了很大的提高，但由于AIS血管再通治療時(shí)間窗狹窄、具有禁忌證限制及潛在的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)等，2019至2020年我國(guó)卒中中心單位的總體AIS的靜脈溶栓率為5.64%，血管內(nèi)治療率僅1.45%[6]，仍然亟待提高。而近幾十年大規(guī)模針對(duì)神經(jīng)保護(hù)劑的臨床試驗(yàn)屢屢失敗，因此AIS急性期的有效治療藥物的研發(fā)目前仍為世界性難題。

2.2 溶栓治療

急性期溶栓治療是目前AIS恢復(fù)血流灌注最重要的手段。正常情況下，血栓的溶解依賴(lài)于纖維蛋白溶解（簡(jiǎn)稱(chēng)纖溶）系統(tǒng)。纖溶酶原在激活物的作用下生成纖溶酶，將纖維蛋白分解為可溶性產(chǎn)物。纖溶酶原激活物包括兩種類(lèi)型：組織型纖溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator，t-PA）和尿激酶型纖溶酶原激活物（urokinase-type plasminogenactivator，u-PA）[7]。同時(shí)體內(nèi)多種物質(zhì)可抑制纖溶系統(tǒng)的活性，主要包括纖溶酶原激活劑抑制劑-1（plasminogenactivator inhibitor 1，PAI-1）和α2-抗纖溶酶（α2-antiplasmin，α2-PA）等[8]。纖溶酶原激活物和纖溶酶抑制物保持動(dòng)態(tài)平衡。目前常用的溶栓藥物主要為纖維蛋白溶解劑，為內(nèi)源性或外源性纖溶酶原激活劑，通常作為輔酶或其他酶直接或間接激活纖溶酶原，使其轉(zhuǎn)化為纖溶酶，降解血栓中的纖維蛋白，從而溶解血栓。

溶栓藥物的給藥途徑包括靜脈溶栓（intravenous thrombolysis，IVT）和動(dòng)脈溶栓（endovascular thrombectomy，EVT）。IVT操作方便，技術(shù)簡(jiǎn)單，可快速實(shí)施，是AIS急性期治療的首選方法。在過(guò)去十年間，隨著影像和介入技術(shù)的發(fā)展，EVT得到迅猛發(fā)展，擴(kuò)大了患者的治療時(shí)間窗，使更多超過(guò)時(shí)間窗就診的AIS患者獲得再灌注治療的機(jī)會(huì)。隨著溶栓藥物不斷更新?lián)Q代，IVT 也從時(shí)間窗理念擴(kuò)展至組織窗理念，在單獨(dú)或橋接治療中發(fā)揮重要作用。目前指南廣泛推薦AIS的IVT治療時(shí)間窗為4.5 h[4，9]，對(duì)于持續(xù)時(shí)間為4.5～9 h且CT或MRI梗死核心/低灌注區(qū)域不匹配，以及不適合或未計(jì)劃?rùn)C(jī)械取栓的AIS患者也建議進(jìn)行IVT治療[4，10]。臨床使用的溶栓劑歷經(jīng)了三代藥物的研發(fā)（圖2）。

2.2.1 第一代溶栓藥物

第一代溶栓藥物的代表是鏈激酶（streptokinase，SK）和尿激酶（urokinase，UK）。SK是C鏈β-溶血性鏈球菌產(chǎn)生的一種蛋白質(zhì)，通過(guò)與纖維蛋白溶解酶原結(jié)合形成鏈激酶-纖溶酶原復(fù)合物，間接激活纖維蛋白溶解系統(tǒng)，使纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶[11]。UK是從人尿或腎細(xì)胞組織培養(yǎng)液中提取的一種雙鏈絲氨酸蛋白酶，可直接將纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，降解體循環(huán)和血栓中的纖維蛋白/原，溶解血栓[12]。此類(lèi)藥物缺乏纖維蛋白特異性，在溶栓的同時(shí)會(huì)降低血液中纖維蛋白原及凝血因子的數(shù)量，易導(dǎo)致出血事件發(fā)生?！?023中國(guó)腦血管病臨床管理指南》推薦對(duì)于發(fā)病6 h內(nèi)的AIS患者給予尿激酶治療，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)安全性[4]。

2.2.2 第二代溶栓藥物

第二代溶栓藥代表有t-PA、基因重組型t-PA（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）及u-PA等。t-PA及u-PA均屬于絲氨酸蛋白酶家族。t-PA是血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的體內(nèi)纖溶系統(tǒng)的生理性激動(dòng)劑，可選擇性與血栓表面纖維蛋白結(jié)合，促使纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，啟動(dòng)溶栓過(guò)程，開(kāi)啟了卒中血管再通治療的新紀(jì)元[13]。rt-PA是在DNA重組技術(shù)下獲得的重組t-PA，能經(jīng)纖維蛋白溶解酶原精氨酸-纈氨酸結(jié)合部激活纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，進(jìn)行溶栓。u-PA又稱(chēng)單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑，是尿激酶的前體，由腎小管、集合管上皮細(xì)胞合成，可直接激活纖溶酶原而不需要纖維蛋白作為輔因子，u-PA與t-PA有協(xié)同激活纖溶酶原的作用[14]，u-PA目前暫未批準(zhǔn)用于AIS。二代溶栓藥起效快，代謝迅速，且具有高度的纖維蛋白特異性，能高效特異地溶解血栓而不誘發(fā)全身系統(tǒng)性纖溶狀態(tài)，出血風(fēng)險(xiǎn)較第一代溶栓藥低。rt-PA是國(guó)際上各大指南首推的AIS靜脈溶栓藥物，但由于半衰期（lt;5 min）短，靜脈注射后需靜脈滴注維持用藥，且價(jià)格較為昂貴，具有一定的臨床局限性。

2.2.3 第三代溶栓藥物

第三代溶栓藥代表主要包括替奈普酶（Tenecteplase，TNK）、瑞替普酶（Reteplase，rPA）、去氨普酶（desmoteplase，batPA）等新型溶栓劑。這類(lèi)藥物是利用現(xiàn)代分子生物學(xué)及生物工程技術(shù)對(duì)t-PA的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改進(jìn)，使其藥理及藥代動(dòng)力學(xué)特性加以優(yōu)化后生成的，對(duì)纖維蛋白有更高的選擇性，藥物半衰期長(zhǎng)，彌補(bǔ)了第二代溶栓藥半衰期過(guò)短、需短時(shí)間內(nèi)大量給藥、用藥步驟復(fù)雜、顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)性較高，且價(jià)格昂貴的缺點(diǎn)。rPA是通過(guò)重組DNA技術(shù)從無(wú)活性的大腸桿菌包涵體內(nèi)獲得，保留了較強(qiáng)的纖維蛋白選擇性溶栓作用，缺失了F區(qū)、E區(qū)和K1區(qū)等與代謝有關(guān)的區(qū)域，使其在體內(nèi)的半衰期大大延長(zhǎng)，溶栓效果較rt-PA提高了約5倍[15]，目前已被推薦用于急性ST段抬高型心肌梗死的溶栓治療，在AIS中進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（RAISE研究）結(jié)果值得期待。batPA是來(lái)源于吸血蝙蝠唾液的一種纖溶酶原激活劑，神經(jīng)毒性小、纖維蛋白選擇性及特異性較高，在DIAS4研究中入選了發(fā)病3～9 h的AIS患者，結(jié)果顯示該治療能適度增加動(dòng)脈再通率，并且不增加癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率，或有助于更有效地在3 h后進(jìn)行動(dòng)脈再通[16]。

TNK是t-PA 的變構(gòu)物，通過(guò)賴(lài)氨酸殘基與血栓上的纖維蛋白結(jié)合，對(duì)纖維蛋白的特異性比rt-PA 提高14 倍，對(duì)PAI-1抵抗能力高，不容易被降解，半衰期約20～24 min，可單次靜脈推注給藥，無(wú)促凝血作用，腦出血發(fā)生率低[17]。TNK是目前國(guó)際上AIS靜脈溶栓研究的熱點(diǎn)藥物，其有效性及安全性在多個(gè)研究如TAAIS[18]、ATTEST[19]、NOR-TEST[20]、EXTEND-IA TNK[21]和AcT[22]等中得到證實(shí)。TNK單次靜脈彈丸注射給藥可以使大血管閉塞患者更快更完全地實(shí)現(xiàn)再灌注，且適合轉(zhuǎn)運(yùn)患者，并縮短IVT至股動(dòng)脈穿刺時(shí)間，有良好的應(yīng)用前景[23]。在網(wǎng)狀meta分析中，TNK的療效和基于影像學(xué)的結(jié)局較rtPA更好，且不增加安全性風(fēng)險(xiǎn)[24]。近期1項(xiàng)1 430名受試者參與的多中心、前瞻性、開(kāi)放標(biāo)簽、盲終點(diǎn)、隨機(jī)對(duì)照、非劣效性試驗(yàn)結(jié)果顯示，TNK的安全性及有效性均不劣于rtPA，90 d 內(nèi)mRS 量表評(píng)分0～1 的比例為62% vs.58%，36 h內(nèi)癥狀性顱內(nèi)出血的比例為2% vs. 2%[25]。TNK開(kāi)啟了溶栓領(lǐng)域新時(shí)代，正在逐步改寫(xiě)指南，2019 年美國(guó)AHA/ASA的AIS早期管理指南[9]、2021歐洲卒中組織AIS靜脈溶栓指南[10]、2023英國(guó)國(guó)家臨床卒中指南[26]，中國(guó)《急性缺血性卒中替奈普酶靜脈溶栓治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》[ 27]，均推薦TNK應(yīng)用于AIS患者的急性期治療。

2.2.4 其他溶栓藥物

除上述三代溶栓藥物外，還有非t-PA 來(lái)源的基因工程藥物。非免疫原性重組葡激酶（nonimmunogenicstaphylokinase，NS）是一種新型溶栓藥物，作用機(jī)制類(lèi)似于SK，并具有低免疫原性、高溶栓活性和選擇性纖維蛋白的特點(diǎn)。FRIDA試驗(yàn)顯示在AIS治療功能結(jié)果和出血發(fā)生率方面不劣于rt-PA，是一種有潛力的新型溶栓劑[28]。重組尿激酶原（recombinant human prourokinase，rhPro-UK）在體內(nèi)蛋白酶的作用下可分解成有活性的UK，對(duì)纖維蛋白的特異性大于UK，具有閉塞性血栓纖維蛋白E片段專(zhuān)一性，從而可靶向溶解閉塞性血栓，目前已用于治療急性心肌梗死患者，有望成為 AIS的溶栓治療選擇[29]。PAI-1抑制劑可抑制血小板合成，降低PAI-1濃度，解除其對(duì)t-PA的抑制，達(dá)到溶栓目標(biāo)，給藥半衰期長(zhǎng)、不良反應(yīng)較少，是一種有前景的溶栓藥物[30]。此外，AIS的機(jī)械取栓治療技術(shù)可通過(guò)導(dǎo)管導(dǎo)航至血栓部位后局部釋放給藥，精確靶向定位缺血腦組織，實(shí)現(xiàn)區(qū)域局部治療，以提高溶栓效果，并避免全身給藥的副作用。如纖溶酶在全身血液循環(huán)中易被α2-PA抑制，而導(dǎo)管輸送給藥可直接溶解缺血區(qū)的纖維蛋白栓[31]。這為未來(lái)研制其他新型溶栓藥物提供了方向和思路。

2.3 抗血小板藥物

抗血小板治療是AIS防治的基石，可有效減少AIS急性期缺血性事件的復(fù)發(fā)及進(jìn)展，改善預(yù)后。目前常用的抗血小板藥物主要有4大類(lèi)：血栓素A2抑制劑：通過(guò)抑制還氧化酶來(lái)減少血栓素A2的生成，達(dá)到抗血小板聚集的作用，代表藥物為阿司匹林和吲哚布芬；二磷酸腺苷P2Y12受體拮抗劑：代表藥物為氯吡格雷、替格瑞洛；磷酸二酯酶抑制劑：代表藥物為雙嘧達(dá)莫、西洛他唑；血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑：代表藥物為依替巴肽（一種環(huán)狀擬肽）和替羅非班（一種酪氨酸的非肽衍生物）（圖3）。

《中國(guó)腦血管病臨床管理指南》推薦AIS患者在發(fā)病后24～48 h內(nèi)啟用抗血小板藥物，對(duì)于溶栓治療的患者，抗血小板治療通常推遲到24 h以后[4]。在抗血小板藥物的基礎(chǔ)上，針對(duì)血小板反應(yīng)性的即時(shí)檢驗(yàn)（point-of-care testing，POCT），以及CYP2C19基因檢測(cè)指導(dǎo)的給藥策略進(jìn)一步提高了抗血小板藥物的臨床使用效果，對(duì)AIS 的防治起到了積極的作用。但是已有的抗血小板藥物仍然不能完全滿足臨床需求，主要表現(xiàn)在藥效不足、出血不良反應(yīng)嚴(yán)重和存在藥物抵抗等[32]。鑒于這種情況，研究者們致力于尋找更加安全有效的抗血小板藥物。目前多種抗血小板藥物新靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，包括G 蛋白偶聯(lián)的蛋白酶活化受體（proteaseactivatedreceptors，PARs）[33]、血小板糖蛋白Ⅵ（glycoproteinⅥ，GPⅥ）[34]、磷脂酰肌醇3-激酶-β（phosphoinositide 3-kinase-β，PI3Kβ）[35] 和蛋白二硫鍵異構(gòu)酶（protein disulfideisomerase，PDI）[36]等，針對(duì)這些靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)出了一系列新的藥物，包括小分子、抗體、蛋白以及適配子等，表現(xiàn)出良好的成藥可能性，有望為AIS患者提供更佳的治療方案。

2.4 腦細(xì)胞保護(hù)藥物

血管再灌注是AIS首要的、也是最為有效的治療方案，近年來(lái)隨著組織窗影像評(píng)估方法的不斷發(fā)展，再灌注治療時(shí)間窗也不斷被延長(zhǎng)。但在臨床實(shí)踐中也發(fā)現(xiàn)，即使血管成功開(kāi)通，仍有約半數(shù)的患者未能獲得良好功能預(yù)后[37]。如前所述，AIS的病理機(jī)制復(fù)雜，缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)涉及多種不同的通路，各個(gè)通路發(fā)生時(shí)間點(diǎn)不同，且彼此重疊并相互聯(lián)系，最終引起神經(jīng)血管單元（neuro-vascular unit，NVU）多個(gè)組分的損傷或死亡，導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)和功能的異常。因此，在血管再通基礎(chǔ)上進(jìn)行多方位、多途徑的神經(jīng)保護(hù)治療被認(rèn)為有機(jī)會(huì)進(jìn)一步改善患者臨床預(yù)后[38]。

近幾十年神經(jīng)保護(hù)劑在臨床試驗(yàn)中紛紛轉(zhuǎn)化失敗，到目前為止仍缺乏獲得國(guó)際高度認(rèn)可的腦細(xì)胞保護(hù)劑。其中原因可能涉及：給藥時(shí)間窗的把控、藥物是否靶向到缺血腦組織區(qū)、藥物是否達(dá)到有效治療濃度、患者較大的個(gè)體差異等。隨著對(duì)AIS發(fā)病機(jī)制的深入了解，AIS治療重點(diǎn)逐漸從“神經(jīng)保護(hù)（neuroprotection）”轉(zhuǎn)向“腦細(xì)胞保護(hù)（brain cytoprotection）”[37]，即對(duì)NVU整體結(jié)構(gòu)進(jìn)行保護(hù)，包含神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞（少突膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞）和血管細(xì)胞（包括血管內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞以及腦血管內(nèi)的基底膜），進(jìn)行“多靶點(diǎn)”干預(yù)，以減輕或阻止損傷或疾病進(jìn)展。研究者提出未來(lái)腦細(xì)胞保護(hù)藥物研究三原則：①多時(shí)間點(diǎn)干預(yù)，在再灌注治療的前、中、后期開(kāi)展腦細(xì)胞保護(hù)以增強(qiáng)療效；②多靶點(diǎn)作用，根據(jù)級(jí)聯(lián)反應(yīng)特異性時(shí)間窗口及對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)機(jī)制研發(fā)多靶點(diǎn)藥物；③基于NVU的腦細(xì)胞保護(hù)更容易獲得臨床轉(zhuǎn)化成功[39]。

目前腦細(xì)胞保護(hù)劑主要著眼于以下幾個(gè)靶點(diǎn)。①作用于鈣離子通道及興奮性氨基酸受體：腦缺血后，氧和葡萄糖供應(yīng)中斷，ATP能量耗竭，鈉-鉀ATP酶活性降低，細(xì)胞膜發(fā)生去極化，細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，引發(fā)細(xì)胞內(nèi)毒性Ca2+超載，興奮性氨基酸大量合成并釋放，激活突觸后谷氨酸受體，如N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-asparticacid，NMDA）受體，引起下游級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙和變性。研究發(fā)現(xiàn)多種NMDA受體阻斷劑可以抑制鈣離子內(nèi)流，在體外和體內(nèi)對(duì)缺血損傷顯示出神經(jīng)保護(hù)作用，如作用于突觸后密度蛋白95（postsynaptic density protein 95，PDS-95）阻滯興奮性毒性的Nerinetide（NA-1）[40]，以及選擇性的NMDA 受體NR2B 亞單位拮抗劑Neu2000[41]，是較有前景的腦細(xì)胞保護(hù)藥物（表1）。②作用于氧化和硝化應(yīng)激反應(yīng)：當(dāng)活性氧/氮（ROS/RNS）等自由基的產(chǎn)生超過(guò)抗氧化防御系統(tǒng)的內(nèi)源清除能力時(shí)，就會(huì)發(fā)生氧化和硝化應(yīng)激。AIS可增加自由基的生成，再灌注時(shí)尤為明顯，大量的ROS和RNS分子對(duì)細(xì)胞造成損傷，引起細(xì)胞凋亡。干預(yù)氧化損傷和硝化應(yīng)激可作為潛在的腦卒中治療策略，如依達(dá)拉奉作為自由基清除劑，可通過(guò)磷脂酰肌醇三激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信號(hào)通路以及核因子E2相關(guān)因子2/血紅素加氧酶1（Nrf2/HO-1）通路等清除超氧陰離子、過(guò)氧化氫和羥自由基，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[42]（表1）。③作用于免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)：腦缺血和缺氧會(huì)促進(jìn)炎癥細(xì)胞的活化和小分子炎癥介質(zhì)的上調(diào)，導(dǎo)致急性神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元損傷。受傷或死亡細(xì)胞釋放大量損傷相關(guān)模式分子及ROS等，直接引起血腦屏障破壞，導(dǎo)致外周免疫細(xì)胞浸潤(rùn)及多種炎癥介質(zhì)的釋放，引發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，造成持續(xù)的神經(jīng)損傷和促炎惡性循環(huán)。對(duì)AIS患者使用一定的抗炎免疫調(diào)節(jié)劑在腦細(xì)胞保護(hù)中具有十分重要的意義。一些靶向炎癥機(jī)制的藥物在臨床前試驗(yàn)中取得了可觀的進(jìn)展，如依達(dá)拉奉右莰醇[43]、米諾環(huán)素[44]等，成為AIS極具潛力的治療策略（表1）。④作用于細(xì)胞凋亡：腦缺血造成的細(xì)胞凋亡是導(dǎo)致神經(jīng)元死亡的主要原因之一。AIS主要通過(guò)3種通路誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡：線粒體通路、死亡受體通路和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路，許多與凋亡相關(guān)的基因和信號(hào)通路都參與了這一過(guò)程。參與缺血相關(guān)細(xì)胞凋亡因子包括Caspase 蛋白酶家族、AMPK、p53、核轉(zhuǎn)錄因子-κB 等，針對(duì)這些靶點(diǎn)的藥物如3K3A-APC[45]、sovateltide[46]等通過(guò)抑制上述途徑在AIS的臨床試驗(yàn)中顯示出改善作用（表1）。此外，開(kāi)放側(cè)支循環(huán)是實(shí)現(xiàn)血流再灌注的重要輔助途徑，丁苯酞和人尿激肽原酶（尤瑞克林）是我國(guó)自主研發(fā)的化學(xué)Ⅰ類(lèi)新藥，能有效促進(jìn)側(cè)支開(kāi)放。前者是從芹菜籽中提取的外消旋化合物，有抗血小板、抗炎、抗氧化作用，可重構(gòu)微循環(huán)，增加缺血區(qū)的灌注[47]；后者是從人尿中分離精制的高純度激肽原酶，能選擇性擴(kuò)張缺氧和缺血區(qū)域的微血管，促進(jìn)血管內(nèi)皮功能[48]，在中國(guó)的AIS診治指南中被推薦個(gè)體化使用（表1）。另外，神經(jīng)干細(xì)胞移植通過(guò)旁分泌效應(yīng)、細(xì)胞替代作用、免疫調(diào)節(jié)及控制細(xì)胞凋亡等機(jī)制顯示出良好的臨床轉(zhuǎn)化前景，未來(lái)可能在AIS的治療中發(fā)揮重要的作用[49]。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，在過(guò)去的十年間，AIS的治療模式發(fā)生了轉(zhuǎn)變。再灌注與腦細(xì)胞保護(hù)劑的結(jié)合是目前主要的治療策略。AIS的藥物治療仍然是一個(gè)充滿挑戰(zhàn)的領(lǐng)域，需要對(duì)AIS復(fù)雜的病理生理機(jī)制及作用靶點(diǎn)進(jìn)行更深入的探索，為新型防治藥物的開(kāi)發(fā)和運(yùn)用提供科學(xué)的理論依據(jù)。相信這些研究成果將進(jìn)一步提高再灌注治療的臨床預(yù)后，最終為AIS患者帶來(lái)更多治療方案和獲益。

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（責(zé)任編輯：曾 玲）

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金面上資助項(xiàng)目（編號(hào)：81771287）；重慶市技術(shù)創(chuàng)新與應(yīng)用發(fā)展專(zhuān)項(xiàng)面上資助項(xiàng)目（編號(hào)：cstc2019jscx-msxmX0285）；重慶市自然科學(xué)基金面上資助項(xiàng)目（編號(hào)：CSTB2022NSCQ-MSX1585）。