余志輝，胡建芳，鄭臻峰，劉媛，王蓓，楊沛群

（廣州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院a.推拿科；b.心理睡眠科；c.腦病科，廣東 廣州 510800）

血管性認(rèn)知障礙 (Vascular cognitive impairment,VCI) 是由于腦血管病的危險因素或者腦血管病變引起的患者認(rèn)知功能障礙疾病，是繼阿爾茨海默病后的第二類認(rèn)知障礙疾病。目前對于癡呆的治療尚無特效藥物，而VCI 屬于可防可治疾病，因此早期識別和干預(yù)VCIND，可以防止其進(jìn)一步發(fā)展為VaD，提高患者的生活質(zhì)量，減輕家庭及社會的負(fù)擔(dān)。目前VCI 的治療多以控制危險因素(如戒煙、控制體重、控制血壓、血糖、降脂等)和對癥治療為主，藥物選擇如興奮性氨基酸受體拮抗劑(如美金剛)、膽堿酯酶抑制劑(如多奈哌齊)、丁苯酞等[1-2]。目前研究表明單藥無法做到多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點起效，達(dá)到既能改善患者的認(rèn)知功能又能調(diào)節(jié)腦血管狀態(tài)的雙重作用[3-4]。中藥防病治病具有多成分、多途徑、多靶點的特點，益氣復(fù)元合劑為廣州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院院內(nèi)制劑，用于中風(fēng)及血管性癡呆的防治，取得了一定的療效。本項目擬研究益氣復(fù)元合劑治療VCIND 與丁苯酞軟膠囊相比療效的差異，為益氣復(fù)元合劑治療VCI 提供更多的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究的60 例VCIND 病例均來自于2021 年3 月—2023 年6 月在廣州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腦病科住院或門診就診的患者，從隨機數(shù)字表中隨機選取60 個數(shù)字，然后從小到大排列，選取序號1-30 的為治療組，31-60 的為對照組，本項目經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號:202004)。

1.2 診斷、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

VCIND 的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國血管性認(rèn)知障礙診療指導(dǎo)規(guī)范》[5]：（1）符合VCIND的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡40～75 歲之間；（3）認(rèn)知功能受損除外大血管病變的病灶(直徑＞15 mm)、分水嶺部位梗死等引起，是由腦小血管病變引起的，如腔隙性腦梗死、微出血等，排除其他病因引起的癡呆，如AD、顱內(nèi)感染、腫瘤、外傷等；（4）能夠配合檢查及檢測，無視覺、聽覺等功能障礙，無嚴(yán)重內(nèi)臟功能不全等；（5）右利手且無精神病史；（6）簽署知情同意書；

1.3 脫落及剔除標(biāo)準(zhǔn)

本研究病例若發(fā)生下列情況之一均視為脫落或者剔除病例：（1）發(fā)生不良反應(yīng)或者事件而不能完成全療程者；（2）因合并疾病急性發(fā)作或其腦血管疾病再發(fā)、其他各種原因?qū)е炉煶涛唇Y(jié)束者；（3）認(rèn)知障礙快速進(jìn)展者；（4）患者在治療過程中自行接受其他影響腦功能的藥物、不配合檢查、依從性差不能完成隨訪等。

2 方法

2.1 治療方法

所有患者均予以適當(dāng)運動、控制體重、戒煙等控制危險因素以及抗血小板聚集、調(diào)節(jié)血糖、血壓、降脂、穩(wěn)斑等腦血管病二級預(yù)防；同時，治療組加用益氣復(fù)元合劑（批準(zhǔn)文號：粵藥制字：Z20110042 ；主要由黃芪、赤芍、紅花、川芎、三七、丹參、木蝴蝶、石菖蒲、郁金、生熟地、地龍等組成；制備方法：以上藥物加水煎煮二次，第一次加10 倍量水浸泡30 分鐘，煎煮1 小時；第二次加10 倍量水煎煮1 小時，過濾，合并二次濾液濃縮至約800ml，濃縮液在4℃下靜置48 小時后取其上清液，加入適量的防腐劑（5ml 10%羥苯乙酯的乙醇溶液、3%苯甲酸鈉）攪拌溶解，調(diào)整藥液約至1000ml，攪勻、分裝，150ml/ 瓶）口服，50ml ，tid；對照組加用丁苯酞軟膠囊口服0.2g tid【石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050299】，3 個月為1 療程。

2.2 觀察指標(biāo)及方法

2.2.1 認(rèn)知功能評估

記錄兩組患者治療前后MoCA 及MMSE 評分，MoCA 量表共30 分[6]：主要從視空間與執(zhí)行能力、定向、命名、語言、注意、抽象、記憶、延遲回憶等方面評價患者的認(rèn)知功能：＜26 分：存在認(rèn)知功能障礙；16～22分：中度認(rèn)知障礙；16 分以下：重度認(rèn)知障礙（受教育年限≦11 年者,則在測試結(jié)果上加1 分）；MMSE 評分共30 分，10 分以下為嚴(yán)重癡呆(文盲＜17 分、小學(xué)＜20 分、中學(xué)以上＜24 分為癡呆）；10～19 分為中度癡呆，20～24 分為輕度癡呆[7]。

2.2.2 P300 潛伏期和波幅測定

患者處于安靜室內(nèi)，清醒閉眼坐位，采用丹麥Dantec 公司的肌電誘發(fā)電位儀(型號:Keypoint 9033A0)，電極安放參照國際腦電圖學(xué)會10/20 系統(tǒng)法，電極間阻抗＜5 kΩ，采用Oddball 聽覺刺激模式，給予連續(xù)的強度90dB、頻率3kHz 和持續(xù)50ms 的靶刺激和頻率為1kHz,強度60dB,持續(xù)時間35 ms的非靶刺激，2 種刺激的頻率為1∶4，共150次，測2 次取平均值。

2.2.3 記錄不良反應(yīng)

檢測患者治療前后血常規(guī)、肝功能、腎功能及凝血功能，記錄治療過程中患者出現(xiàn)的不適癥狀和不良反應(yīng)以及處理情況和預(yù)后等。

2.3 統(tǒng)計學(xué)方法

所有的數(shù)據(jù)均采用SPSS 23.0 軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以(x±s)表示，采用t 檢驗法；計數(shù)資料采用X2檢驗; 檢驗標(biāo)準(zhǔn)a=0.05。

3 結(jié)果

3.1 剔除病例

本研究共脫落3 例患者，其中治療組1例因電話無法接通而未完成整個療程；對照組因肝功能受損明顯和并發(fā)腦梗死各1 例而退出研究。

3.2 兩組患者一般情況比較

兩組患者在性別、年齡、受教育年限及合并病等方面相比無明顯差異（P>0.05），見表1。

表1 兩組患者一般情況比較[x±s,例（%)]

由表1 可以看出兩組患者基線齊，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

3.3 治療組和對照組治療前后MoCA MMSE評分比較

兩組患者治療前MoCA 及MMSE 評分無明顯差異（P＞0.05），治療后兩組患者的MoCA 及MMSE 評分均較治療前升高，與治療前相比具有明顯差異（P＜0.01），但組間相比無明顯差異（P＞0.05）（見表2）。

表2 治療組和對照組治療前后MoCA MMSE 評分比較（x±s，分）

3.4 治療組和對照組治療前后P300 潛伏期、波幅比較

兩組患者治療前P300 潛伏期、波幅無明顯差異（P＞0.05），治療后兩組患者的P300 潛伏期縮短、波幅增高，與治療前相比具有明顯差異（P＜0.01），且治療組改善優(yōu)于對照組（P＜0.05）（見表3）。

表3 治療組、對照組治療前后P300 潛伏期、波幅比較（x±s）

3.5 不良反應(yīng)

對照組有4 例出現(xiàn)肝功能受損，其中3例僅輕度異常，予以護肝、降酶等對癥處理后完成全療程，1 例因肝功能受損較重(ALT升高超過正常3 倍以上) 而未完成療程，1例因并發(fā)腦梗死而退出研究。治療組僅有3例出現(xiàn)口干、口苦，輕微腹脹不適，無需特殊處理。

4 討論

血管性癡呆目前尚無明確有效的治療方法，VCIND 時期患者認(rèn)知損害尚輕，尚可逆轉(zhuǎn)，因此早期識別及干預(yù)VCIND 可以防止或者延緩VaD 的發(fā)生，從而改善患者的預(yù)后。對于VCI 的治療目前多使用NMDA受體拮抗劑和膽堿酯酶抑制劑等，雖然有一定的療效，但因不良反應(yīng)較多、價格偏高、不能滿足患者長期治療用藥的需求[8]。丁苯酞是一種包含多種異構(gòu)體的丁基苯酞，研究證實丁苯酞可以提高VCI 病人的日常生活能力和認(rèn)知能力[9]，抑制炎癥反應(yīng)，抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載，保護并改善細(xì)胞線粒體功能，增強受損組織抗氧化的活性，抑制細(xì)胞凋亡，起到改善預(yù)后的作用[10]，是治療VCI 的藥物之一，對于卒中后神經(jīng)功能修復(fù)具有良好的療效和安全性[11]。P300 能夠反應(yīng)大腦對刺激信息加工處理的速度和能力，是目前公認(rèn)的能夠定量、客觀、早期測定患者的認(rèn)知水平的檢測方法之一[12-13]，其中P300 潛伏期反映了大腦對刺激進(jìn)行識別、分析、編碼的速度，與患者認(rèn)知受損的嚴(yán)重程度正相關(guān)[14]。P300 波幅反應(yīng)了大腦對信息加工時有效資源的動員程度，與認(rèn)知的執(zhí)行能力相關(guān)[15]。

本病屬于中醫(yī)“健忘”“呆證”等范疇，其發(fā)生與臟腑功能減退、腎精不足、髓海空虛、心氣不足、痰瘀阻竅等有關(guān)。王永炎院士認(rèn)為癡呆與中風(fēng)有相同的體質(zhì)因素，由于患者年事漸高，臟腑功能減弱，氣血皆虛，氣血津液不能正常濡養(yǎng)腦之清陽，氣虛血瘀，日久化生濁毒，腦絡(luò)痹阻，元神失養(yǎng)，靈機記性漸失而發(fā)病，因此提出“毒損腦髓、腦絡(luò)”學(xué)說[16]。根據(jù)歷代醫(yī)家對本病的論述，結(jié)合臨床經(jīng)驗我們認(rèn)為癡呆的病位在腦，與心、脾、腎等臟腑功能失調(diào)相關(guān)，病機特點為本虛標(biāo)實，以腎虛為本，痰、瘀為標(biāo)，腎虛是癡呆的基本病機，痰濁、瘀血是其發(fā)病的關(guān)鍵，故立益氣活血化痰，滋腎開竅醒腦之法治療本病，自擬方益氣復(fù)元合劑，本方由黃芪、赤芍、川芎、木蝴蝶、郁金、石菖蒲、紅花、地龍、生熟地等組成，研究表明益氣復(fù)元合劑可降低血液黏稠度，低紅細(xì)胞聚集能力，改善微循環(huán)和腦組織缺血缺氧狀況，減輕繼發(fā)性神經(jīng)元損傷，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)[17-19]。本方重用黃芪，味甘性溫，具有補氣利水化濁的功效，在方中用量最大，達(dá)120g，起到補氣以行血、量大效宏為君藥；而川芎、赤芍、丹參、三七、紅花活血化瘀通絡(luò)共為臣藥；木蝴蝶、郁金理氣解郁,石菖蒲、地龍化痰開竅,生、熟地養(yǎng)血補腎，為佐助之藥，全方共奏益氣活血化痰，滋腎開竅醒腦之功。

本研究表明益氣復(fù)元合劑治療后患者的MoCA 及MMSE 評分均明顯升高,與治療前有明顯差異（P＜0.05)，與丁苯酞軟膠囊相比無明顯差異（P＞0.05）。治療后P300 潛伏期縮短、波幅升高，且治療組優(yōu)于對照組（P＜0.05），表明益氣復(fù)元合劑治療VCI 能提高患者的反應(yīng)速度、注意能力、判斷速度等，從而提高患者的認(rèn)知能力和執(zhí)行力，與丁苯酞膠囊療效相似（P＞0.05）, 但在縮短P300潛伏期及提高P300 波幅方面治療組優(yōu)于對照組，可能與益氣復(fù)元合劑具有多成分、多靶點、多途徑起效的作用，起到既能改善患者的認(rèn)知功能又可以對患者的腦血管狀態(tài)和功能進(jìn)行調(diào)節(jié)，因此具有潛在的治療優(yōu)勢，下一步擬進(jìn)一步擴大樣本含量，延長觀察期等方面進(jìn)行進(jìn)一步研究，為益氣復(fù)元合劑治療VNICD 提供更多的客觀依據(jù)。