朱瑞歡 黎金羽 柴生颋 洪郭駒 汪欽生

布魯氏菌?。˙rucellosis）是由布魯氏桿菌感染引起的全世界范圍流行的人畜共患傳染病，在我國主要流行于西部、北部畜牧業(yè)發(fā)達(dá)的地區(qū)，南方較為罕見。布魯氏桿菌侵入人體后會影響多個系統(tǒng)和組織，常累及骨與關(guān)節(jié)，多發(fā)于骶髂關(guān)節(jié)和脊柱，其中膝關(guān)節(jié)較為少見。膝關(guān)節(jié)感染布魯氏桿菌后常表現(xiàn)為持續(xù)性關(guān)節(jié)疼痛，甚至腫脹，無臨床特異性，影像學(xué)檢查多提示早期膝骨關(guān)節(jié)炎及滑膜炎改變，關(guān)節(jié)液生化與培養(yǎng)并非常規(guī)檢查，臨床上容易漏診、誤診。為提高人們對布魯氏菌病的防控意識，輔助臨床醫(yī)生快速準(zhǔn)確地作出診斷，制定診療計(jì)劃，阻止病情進(jìn)展，現(xiàn)報(bào)道1例低風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)關(guān)節(jié)鏡下清理聯(lián)合抗菌藥物治療的膝關(guān)節(jié)布魯氏桿菌感染病例。

臨床資料

一、病史

病人，男，39歲，自訴2023年1月無明顯誘因出現(xiàn)左膝反復(fù)腫脹、疼痛、活動受限，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，予行左膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)治療，術(shù)后左膝仍反復(fù)腫脹、疼痛，左膝關(guān)節(jié)屈曲活動受限加重，并伴有不間斷發(fā)熱，經(jīng)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療未見緩解，癥狀反復(fù)，逐日加重。遂于2023 年4 月來我院門診就診，予口服非甾體類抗炎藥、兩次關(guān)節(jié)腔穿刺抽取積液等治療，左膝仍反復(fù)腫脹疼痛，時有體溫升高，最高體溫39 ℃，口服布洛芬后體溫可降至正常。為進(jìn)一步診治，遂于2023 年5 月28 日以“膝關(guān)節(jié)腫痛查因”收入院。否認(rèn)肝炎、結(jié)核病史，否認(rèn)藥物過敏史。

二、專科檢查

左膝廣泛腫脹，局部可見手術(shù)瘢痕，無紅，無滲出，膝前膚溫稍高，膝周廣泛壓痛，左膝關(guān)節(jié)主動屈伸活動度0～60°，無彈響，無明顯交鎖征，浮髕試驗(yàn)（+），研磨擠壓試驗(yàn)（+），抽屜試驗(yàn)（-）。下肢肌力、肌張力正常，下肢末端感覺、血運(yùn)及趾動正常。量診：左膝周徑較右膝增加約3 cm。

三、術(shù)前檢查

1.實(shí)驗(yàn)室檢查 白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）：11.26×109/L，中性細(xì)胞比率：72.8%，中性粒細(xì)胞數(shù)：8.19×109/L，尿酸：413.0 μmol/L，C 反應(yīng)蛋白（CRP）：13.46 mg/dL，紅細(xì)胞沉降率（ESR）：20.3 mm/L，抗鏈球菌溶血素“O”（ASO）：96.0 IU/mL，類風(fēng)濕因子（RF）：2.7 IU/mL。結(jié)核桿菌定性（TB-DNA）：陰性（實(shí)時熒光PCR法），結(jié)核桿菌抗體（TB-Ab）：陰性（膠體金法），結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)實(shí)驗(yàn)（T-SPOT）：陰性。關(guān)節(jié)液生化檢查結(jié)果中，總蛋白（TP）：47.8 g/L，葡萄糖（GLU）：0.41mmol/L，乳酸脫氫酶（LDH）：1347.0 U/L，腺苷脫氨酶（ADA）：52.41 U/L。關(guān)節(jié)液常規(guī)檢查結(jié)果中，白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC-BF）：2 0321.0×106/L，多形核粒細(xì)胞百分比（PMN-BF%）：67.6%。李凡他試驗(yàn)：陽性。

2.影像學(xué)檢查 雙膝關(guān)節(jié)負(fù)重位X 線片示雙膝關(guān)節(jié)退行性變，左膝髕上囊積液（圖1 a、b）。左膝CT 示：①左膝關(guān)節(jié)退行性變，骨質(zhì)疏松；②左膝關(guān)節(jié)大量積液（圖1 c）。左膝MRI示：①左膝關(guān)節(jié)囊、髕上囊、腘肌管大量積液并多發(fā)滑膜結(jié)節(jié)，考慮滑膜類病變，建議穿刺活組織檢查；②左膝關(guān)節(jié)骨質(zhì)疏松（圖1 d、e）。

圖1 病人，男，39歲 a、b：X線片示左膝髕上囊密度增高，考慮左膝髕上囊積液；c：CT示左膝關(guān)節(jié)囊、髕上囊、腘肌管內(nèi)見大量低密度積液；d、e：左膝MRI示關(guān)節(jié)囊、髕上囊、腘肌管內(nèi)見大量T1WI低、T2WI高信號積液影，內(nèi)部夾雜斑點(diǎn)狀、結(jié)節(jié)狀、條索低信號滑膜皺褶，邊界不清；f：術(shù)中抽取關(guān)節(jié)積液呈血性混濁液，可見斑片狀、絮狀沉積物；g：關(guān)節(jié)鏡探查關(guān)節(jié)腔內(nèi)見大量斑片狀增生滑膜；h、i：鏡檢陽性關(guān)節(jié)液培養(yǎng)圖片（×400，革蘭染色見呈細(xì)沙狀分布的革蘭陰性桿菌，瑞氏染色見紫紅色成團(tuán)細(xì)菌）；j、k：左膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)游離滑膜樣組織病理片（HE染色，×100），滑膜間質(zhì)見大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤，局部可見纖維素滲出壞死

四、術(shù)前診斷

左膝關(guān)節(jié)腫痛查因：①痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎？②類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎？③關(guān)節(jié)鏡術(shù)后膝關(guān)節(jié)感染？

五、手術(shù)探查及治療

完善術(shù)前相關(guān)檢查，排除手術(shù)禁忌證后于2023年5月31日在腰硬聯(lián)合麻醉下，取內(nèi)外側(cè)膝眼入路進(jìn)行左膝關(guān)節(jié)鏡探查清理術(shù)。取仰臥位，左側(cè)大腿近端1/3 處放置充氣式氣壓止血帶，術(shù)野常規(guī)碘伏消毒、防水鋪巾，左膝髕骨外上緣穿刺針刺入關(guān)節(jié)腔，抽取淡紅色液體，送實(shí)驗(yàn)室檢查及培養(yǎng)（圖1 f）。屈膝90°，于外側(cè)膝眼處以手術(shù)刀尖端穿刺入關(guān)節(jié)腔內(nèi)，置入水管及關(guān)節(jié)鏡，灌注擴(kuò)張左膝關(guān)節(jié)，于內(nèi)側(cè)膝眼作切口置入刨削器及出水管，探查見髕上囊、髁間窩、內(nèi)外側(cè)間室、內(nèi)外側(cè)隱窩大量斑片狀滑膜增生（圖1 g），左膝內(nèi)外側(cè)半月板無損傷，前交叉韌帶（ACL）及后交叉韌帶（PCL）完整，張力良好，依次關(guān)節(jié)鏡下清理髕上囊、髁間窩、內(nèi)外側(cè)間室、內(nèi)外側(cè)隱窩增生滑膜，取增生滑膜組織送病理檢查，清理干凈后沖洗并縫合傷口，左膝關(guān)節(jié)留置引流管引流，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射2 mL復(fù)方倍他米松注射液，左下肢以彈力繃帶包扎。

術(shù)后第2 天，病人術(shù)區(qū)引流管引流淡紅色液體明顯減少，予拔除引流管，常規(guī)予消炎止痛、護(hù)胃對癥治療。術(shù)中所取關(guān)節(jié)液培養(yǎng)提示布魯氏桿菌（圖1 h、i）；術(shù)中所取病理標(biāo)本結(jié)果示：滑膜組織增生，間質(zhì)見大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤，局部可見纖維素滲出壞死（圖1 j、k）。

六、流行病學(xué)調(diào)查

病人為廣東陽江人，職業(yè)為廚師，在左膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后傷口未全部愈合的情況下，曾徒手未戴手套清洗生羊肉，之后出現(xiàn)反復(fù)不間斷發(fā)熱，在門診診治效果不佳，隨后出現(xiàn)左膝關(guān)節(jié)反復(fù)腫脹、積液。

七、術(shù)后確診

左膝關(guān)節(jié)感染（布魯氏桿菌）。

八、治療及隨訪

參照我國《布魯氏菌病診療指南（試行）》（2012版）開始予口服鹽酸多西環(huán)素片（100 mg，1 日3 次）、利福平膠囊（0.45 g，1日1次）抗感染，同時要求病人臥床休息，患膝功能鍛煉，術(shù)后傷口如期愈合拆線，術(shù)后1周，病人左膝關(guān)節(jié)癥狀緩解出院。出院后繼續(xù)按照上述方案服藥，定期門診復(fù)查。

服藥后2周（出院2周）來診，病人無體溫升高，膝關(guān)節(jié)腫脹，疼痛明顯，傷口無異常，膝關(guān)節(jié)主動屈伸活動度0～90°。復(fù)查血常規(guī)，WBC：9.09×109/L，中性細(xì)胞比率：70.4%，中性粒細(xì)胞數(shù)：6.40×109/L，CRP：13.17 mg/dL，ESR：46.5 mm/L。繼續(xù)按上述方案用藥，另外給予雙氯芬酸鈉口服。服藥后4周來診，病人近日反復(fù)低熱（37.5 ℃），左膝關(guān)節(jié)夜間脹痛明顯，白天好轉(zhuǎn)，膝關(guān)節(jié)屈伸同前，行走活動稍有跛行。繼續(xù)按照上述方案治療，考慮病人發(fā)熱，另外給予左氧氟沙星片（0.5 g，1日1次）聯(lián)合治療。

服藥第8周來診，病人夜間低熱（持續(xù)約4 h），左膝關(guān)節(jié)稍腫，膝前微痛，較前明顯緩解，站立行走可，下蹲起立可。復(fù)查血常規(guī)，WBC：5.89×109/L，中性細(xì)胞比率：53.2%；中性粒細(xì)胞數(shù)：3.13×109/L，CRP：6.7 mg/dL，ESR：7.0 mm/L。繼續(xù)上述藥物治療方案，囑病人加強(qiáng)功能鍛煉。服藥后3 個月，病人訴無發(fā)熱、乏力、肌肉酸痛等不適，左膝無明顯脹痛，屈伸活動時稍有酸痛，站立行走正常，日常生活不受影響。綜合目前表現(xiàn)，考慮病人感染已經(jīng)控制，遂停服上述藥物。

討 論

布魯氏菌病又被稱為布氏桿菌病，是由布魯氏桿菌感染引起的傳染-變態(tài)反應(yīng)性-自然疫源性疾病，臨床表現(xiàn)主要為波動性發(fā)熱、多汗、肌肉及關(guān)節(jié)疼痛、乏力等［1］。同時它是一種常見的人畜共患病，在我國主要流行于內(nèi)蒙古、寧夏、青海等中國北部、西部畜牧業(yè)發(fā)達(dá)的地區(qū)，牛、羊、豬是主要傳染源［2］，它常常通過破損的皮膚（開放性切口或傷口）與受感染的動物組織接觸，或通過食用來自受感染動物的未經(jīng)巴氏消毒的牛奶和乳制品，或吸入含有被布氏菌污染的空氣、懸浮顆粒而傳播［3］。研究表明該病最常見的并發(fā)癥是骨關(guān)節(jié)受累，骶髂關(guān)節(jié)和脊柱關(guān)節(jié)尤為常見，膝關(guān)節(jié)感染較少見，且往往帶來災(zāi)難性后果［4-5］。因此，我們報(bào)道一例非流行地區(qū)的膝關(guān)節(jié)布魯氏菌病感染病案。

由于布魯氏菌病臨床癥狀多樣，缺乏特異性，治療不及時、不規(guī)律會導(dǎo)致疾病慢性化，繼而引起全身多個器官和系統(tǒng)病變，最終造成肝脾淋巴結(jié)腫大，侵犯關(guān)節(jié)、神經(jīng)、血管等部位，出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，影響生活質(zhì)量［6］。當(dāng)布魯氏桿菌侵犯骶髂關(guān)節(jié)時，通常表現(xiàn)為髖部、腰骶部疼痛及跛行，嚴(yán)重時甚至無法行走，這些癥狀類似于髖關(guān)節(jié)疾病、髂骨炎和腰椎疾病，常常被誤診［7］。當(dāng)布魯氏桿菌侵犯脊柱時，病人常以腰背痛、脊柱活動受限就診，隨著病情后期快速進(jìn)展，形成硬膜外膿腫壓迫脊髓及神經(jīng)根，則出現(xiàn)肢體感覺、運(yùn)動障礙，嚴(yán)重者會導(dǎo)致截癱［3，8］。腰痛及雙下肢乏力、麻木常常被誤診為腰椎間盤突出癥，當(dāng)伴有低熱、全身乏力的癥狀時，臨床醫(yī)生則傾向于脊柱結(jié)核。本病例中，病人表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)反復(fù)腫脹、疼痛，活動受限，行走不利，臨床上出現(xiàn)該癥狀時，門診醫(yī)生通?？紤]非感染性疾病，如痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。痛風(fēng)是由尿酸代謝異常引起尿酸鈉晶體沉積在關(guān)節(jié)及周圍組織中造成多種損害的疾病，急性發(fā)作的病人往往有血尿酸升高，關(guān)節(jié)穿刺液鏡檢可見單鈉尿酸鹽晶體。本例病人尿酸水平正常，未有痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎病史且關(guān)節(jié)癥狀持續(xù)時間長，既往關(guān)節(jié)鏡下手術(shù)未見可疑痛風(fēng)石，故而仍需考慮其他病因。

風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種常見的急性或慢性結(jié)締組織炎癥，屬變態(tài)反應(yīng)性疾病，臨床以關(guān)節(jié)和肌肉游走性酸楚、紅腫、疼痛為特征，反復(fù)發(fā)作，陰天加劇，常合并心臟損害，實(shí)驗(yàn)室檢查常有ASO、RF 升高。但本例病人入院后血清學(xué)檢查中ASO、RF未見異常，且在治療初期出現(xiàn)高熱，ESR、CRP升高，WBC、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)等血液感染指標(biāo)偏高，這迫使我們考慮膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)是否存在細(xì)菌/病菌感染的可能。據(jù)研究表明，骨關(guān)節(jié)結(jié)核病人的局部癥狀（疼痛、腫脹、關(guān)節(jié)功能障礙）和全身癥狀（發(fā)熱、乏力、多汗癥）與累及骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)時的布魯氏菌病相似，影像學(xué)表現(xiàn)無特異性差異［9］。本例病人在發(fā)病初期出現(xiàn)發(fā)熱，應(yīng)警惕關(guān)節(jié)結(jié)核的可能。T-SPOT 和結(jié)核分支桿菌/利福平耐藥基因檢測（GeneXpert MTB/RIF）對肺外結(jié)核具有更高的檢測效率，T-SPOT具有更高的敏感性，Xpert具有更高的特異性，故而Xpert和T-SPOT均能明確是否存在骨關(guān)節(jié)結(jié)核感染［10-11］。本例病人T-SPOT陰性，影像學(xué)表現(xiàn)未見明顯骨關(guān)節(jié)破壞，因此得以初步排除關(guān)節(jié)結(jié)核感染。由此可見，在低風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)，沒有明確的細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果輔助下第一時間考慮為布魯氏菌病是極具挑戰(zhàn)的。

布魯氏桿菌誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎的臨床表現(xiàn)不具有特異性，應(yīng)根據(jù)臨床病史和感染個體血液或滑液培養(yǎng)布魯氏桿菌陽性與其他類型的關(guān)節(jié)炎相鑒別。Kanterewicz 等［12］報(bào)道1 例膝關(guān)節(jié)劇烈腫痛的病人，X 線片見軟骨鈣質(zhì)沉著，顯微鏡下見關(guān)節(jié)液標(biāo)本中大量菱形晶體，診斷為假性痛風(fēng)發(fā)作，在常規(guī)治療后未能緩解，演變?yōu)榍治g性關(guān)節(jié)炎，在發(fā)病后4 周經(jīng)第三次抽取關(guān)節(jié)積液培養(yǎng)出布魯氏桿菌，且平板凝集試驗(yàn)陽性，從而診斷為焦磷酸鈣晶體沉積癥（CPPD）合并布魯氏桿菌感染?？梢?，來自感染病人的組織和體液（血液、骨髓、關(guān)節(jié)液、腦脊液、尿液、淋巴組織等）布魯氏桿菌培養(yǎng)陽性是診斷布魯氏菌病的金標(biāo)準(zhǔn)，但在急性期陽性率較高，而在疾病晚期或偶有復(fù)發(fā)時陽性率較低［13-14］。因此實(shí)時熒光定量PCR是常用的檢測方法［15］。一般實(shí)驗(yàn)室檢查WBC多為正常或偏低，大多數(shù)病人的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)增加，ESR 在疾病的急性期升高，但在慢性期通常正常。布魯氏菌病血清學(xué)試驗(yàn)（Brucellacapt）、虎紅平板凝集試驗(yàn)（RBT）、試管凝集試驗(yàn)（SAT）、間接酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（iELISA）等血清學(xué)檢測方法對于布魯氏菌病檢測具有顯著的診斷價值［16］。參照我國《布魯氏菌病診療指南（試行）》（2012版），RBT結(jié)果為陽性，SAT滴度為1∶100++及以上或病程一年以上，滴度1∶50++及以上；或半年內(nèi)有布魯氏桿菌疫苗接種史，滴度達(dá)1∶100++及以上；補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)（CFT）滴度1∶10++及以上；布病抗-人免疫球蛋白試驗(yàn)（Coomb's）滴度l∶400++及以上者均可輔助診斷［17］。因該病例發(fā)生于布魯氏菌病非流行地區(qū)，故并未對該病人開展以上血清學(xué)檢測，在排除痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及骨關(guān)節(jié)結(jié)核的同時，為明確病因指導(dǎo)下一步治療，我們選擇進(jìn)行關(guān)節(jié)積液細(xì)菌和真菌培養(yǎng)。本例病人關(guān)節(jié)鏡手術(shù)中所取關(guān)節(jié)積液培養(yǎng)布魯氏桿菌陽性，結(jié)合流行病學(xué)史，故最終確診為左膝關(guān)節(jié)布魯氏桿菌感染。

對于反復(fù)的膝關(guān)節(jié)腫脹疼痛病人，關(guān)節(jié)鏡下的直視觀察，并結(jié)合取病理標(biāo)本檢查有助于明確診斷，另一方面術(shù)中可有效地清理病灶和受損組織，大量鹽水灌洗可以減輕炎癥反應(yīng)，阻止病變進(jìn)一步進(jìn)展，是診斷和治療膝關(guān)節(jié)感染的有效方法［18］。此外，針對膝關(guān)節(jié)感染治療，相比傳統(tǒng)切開清創(chuàng)引流，關(guān)節(jié)鏡具有創(chuàng)傷小、組織損傷小、術(shù)后疼痛輕、恢復(fù)快，利于關(guān)節(jié)功能早期康復(fù)等優(yōu)點(diǎn)，得到廣泛認(rèn)可［19］。另外，許多研究表明，關(guān)節(jié)腔注射皮質(zhì)類固醇藥物，可有效抑制細(xì)胞內(nèi)外炎癥介質(zhì)的釋放，減輕炎癥反應(yīng)［20-22］。因此，我們在術(shù)中使用小劑量復(fù)方倍他米松起到抗炎、緩解疼痛的作用，利于病人術(shù)后膝關(guān)節(jié)功能的早期康復(fù)。需要注意的是，低劑量和短效類固醇對關(guān)節(jié)有保護(hù)作用，而高劑量會引起軟骨毒性和細(xì)胞損傷疼痛［23］，因此，在局部注射皮質(zhì)類固醇藥物時，需對劑量有所把控。

除了手術(shù)干預(yù)外，抗菌治療是成功治療的必要條件，抗生素方案應(yīng)根據(jù)感染關(guān)節(jié)的培養(yǎng)結(jié)果指定。在該病人確診為布魯氏桿菌感染后，參照我國《布魯氏菌病診療指南（試行）》（2012版）推薦的用藥方案，予口服鹽酸多西環(huán)素片和利福平膠囊抗感染。利福平和多西環(huán)素是布魯氏菌病急性期最常用的一線藥物，不能使用一線藥物或效果不佳的病例可酌情選用二線藥物治療方案：多西環(huán)素合用復(fù)方新諾明或妥布霉素、利福平合用氟喹諾酮類；難治性病例則推薦一線藥物加氟喹諾酮類或三代頭孢菌素類；對于骨和關(guān)節(jié)系統(tǒng)受累的病人，通過將用藥過程持續(xù)超過3個月可以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［24-25］。該病人在服用多西環(huán)素和利福平4 周后，仍然有間斷的低熱，考慮存在感染控制欠佳的可能，予加用二線藥物氟喹諾酮類左氧氟沙星抗感染，最終取得了良好的效果。

總之，雖然由布魯氏桿菌引起的膝關(guān)節(jié)感染性關(guān)節(jié)炎較少見，但布魯氏桿菌侵犯骨關(guān)節(jié)，會造成骨質(zhì)的流失與破壞，早期感染未得到及時診治，將逐漸發(fā)展成慢性骨髓炎，影響生活質(zhì)量，加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［26-27］。臨床上應(yīng)該早診斷、早治療，即使病人沒有全身癥狀或?qū)嶒?yàn)室證據(jù)，尤其是在疾病流行的地區(qū)和具有感染流行病學(xué)危險(xiǎn)因素的病人中，也應(yīng)該考慮將布魯氏菌病作為膝關(guān)節(jié)反復(fù)腫脹、疼痛、積液復(fù)發(fā)性病人的鑒別診斷。因此，我們報(bào)道了一例低風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)膝關(guān)節(jié)感染布魯氏桿菌的病例，并對該病的發(fā)生、臨床表現(xiàn)、鑒別診斷及治療等進(jìn)行論述，提醒廣大骨科醫(yī)生在診治不明原因的關(guān)節(jié)腫痛疾病過程中需重視流行病學(xué)危險(xiǎn)因素。