任秋安 楊志華 葛昭 劉洋希 張培培 賈壯壯 王賢良

摘要 冠狀動脈微血管疾?。–MVD）在有心血管危險因素的病人中普遍存在，且與不良心血管事件風(fēng)險增加有關(guān)。盡管現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對CMVD的研究不斷深入，目前缺乏治療CMVD的有效方法。近年來，中醫(yī)藥防治CMVD的相關(guān)研究日益增多，通過辨證論治、個體化治療特色顯示出一定的臨床療效。綜述近年來中醫(yī)藥治療CMVD的臨床、基礎(chǔ)研究，旨在為CMVD的臨床治療和深層作用機制探討提供參考。

關(guān)鍵詞 冠狀動脈微血管疾??；中醫(yī)藥；作用機制；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.05.013

基金項目 國家自然科學(xué)基金面上項目（No.82174326）；中醫(yī)藥防治心血管疾病傳承創(chuàng)新團隊（No.ZYYCXTD-C-202203）；天津市研究生科研創(chuàng)新項目（No.2021YJSB294）；天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生科研創(chuàng)新項目（No.YJSKC-20211012）

作者單位 1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心（天津? 300381）；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)（天津? 301617）

通訊作者 王賢良，E-mail：xlwang1981@126.com

引用信息 任秋安，楊志華，葛昭，等.中醫(yī)藥治療冠狀動脈微血管疾病的研究進展［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（5）：842-846.

冠狀動脈微血管疾?。╟oronary microvascular disease，CMVD）是指在多種致病因素作用下，冠狀前小動脈和小動脈的結(jié)構(gòu)和/或功能異常所致勞力性心絞痛或心肌缺血客觀證據(jù)的臨床綜合征［1］。本病好發(fā)于女性［2］，在肥胖、高血壓、胰島素抵抗、糖尿病、代謝綜合征、吸煙、心肌損傷、心肌病、射血分數(shù)保留型心力衰竭、阻塞型與非阻塞型冠心病等人群中普遍存在［3-5］。與病人相關(guān)的主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)生率和全因病死率較高［2］。目前尚無大樣本人群的CMVD流行病學(xué)資料。一項關(guān)于胸痛病人冠狀動脈疾病的預(yù)測模型研究顯示，多數(shù)胸痛病人冠狀動脈造影顯示正?；蚪咏＃?］。有胸痛癥狀但冠狀動脈造影正常的人群

CMVD發(fā)生率為45%～60%，此類病人心肌缺血、心絞痛、心肌梗死等心血管事件發(fā)生率及病死率均顯著升高［7］。CMVD在有心血管危險因素的病人中普遍存在，即使無梗阻性冠狀動脈疾病，也應(yīng)考慮是否存在CMVD，進行及早確診和干預(yù)治療，防止病情進一步發(fā)展和不良心臟事件的發(fā)生［8-10］。CMVD病因復(fù)雜、涉及人群廣泛且缺乏規(guī)范、有效的檢測手段，給冠心病的系統(tǒng)防治和管理帶來了極大困難，嚴重影響病人預(yù)后。因此，早期診斷和治療CMVD具有重要的臨床意義［11-12］。

目前，治療CMVD主要以抗心肌缺血藥物為主，雖有一定的臨床療效，仍有較多病人因心絞痛反復(fù)住院和（或）行冠狀動脈造影術(shù)，嚴重影響病人生活質(zhì)量，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)缺乏治療CMVD的有效藥物［13］。臨床研究表明，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療可進一步減少CMVD病人心絞痛發(fā)作頻次，縮短心絞痛持續(xù)時間，改善中醫(yī)證候積分，延長平板運動試驗總時間，減少硝酸甘油用量，提高生活質(zhì)量和運動耐量，改善冠狀動脈微循環(huán)障礙，增加冠狀動脈血流儲備（coronary flow reserve，CFR），降低冠狀動脈微血管阻力指數(shù)（index of microvascular resistance，IMR），保護血管內(nèi)皮功能，抑制機體炎癥反應(yīng)，改善血脂［14-15］。近年來，中醫(yī)藥防治CMVD的相關(guān)研究越來越多，現(xiàn)將近年來的研究進行綜述。

1 中醫(yī)對CMVD的認識

我國古代文獻中未檢索到專門針對CMVD的記載，鑒于該類病人多有典型的心絞痛癥狀，多數(shù)醫(yī)家將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”“心痛”范疇。根據(jù)冠狀動脈微血管解剖學(xué)特點，部分醫(yī)家認為CMVD歸屬于中醫(yī)學(xué)“絡(luò)病”范疇［16］。對本病的中醫(yī)病因病機尚無統(tǒng)一認識，但多數(shù)醫(yī)者認為CMVD多以情志不暢、肝氣郁結(jié)為誘因，痰瘀交阻于胸脅而發(fā)病。故本病的主要病機為氣滯痰阻血瘀，治療多采用理氣、寬胸、化痰、活血等方法［17］?！豆跔顒用}微血管疾病中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識》指出，CMVD常見的中醫(yī)證候要素為血瘀、痰濁、氣虛、氣滯、陰虛、陽虛；常見的復(fù)合證型為氣虛血瘀證，其次為痰瘀互結(jié)證、陽虛血瘀證、氣滯血瘀證［18］。

2 中醫(yī)藥治療CMVD的臨床證據(jù)

2.1 中藥湯劑

朱薇［19］將102例CMVD病人隨機分為常規(guī)組和研究組，各51例，常規(guī)組給予西醫(yī)常規(guī)治療，研究組在常規(guī)組基礎(chǔ)上給予血府逐瘀湯治療，兩組療程均為8周，結(jié)果顯示，與常規(guī)組比較，研究組可進一步提高CMVD病人臨床療效，且兩組均可明顯降低病人血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、內(nèi)皮素-1（ET-1）水平，提高血清一氧化氮（NO）水平，保護血管內(nèi)皮功能，降低機體炎性因子水平，降低心血管不良事件發(fā)生率，且研究組臨床療效明顯優(yōu)于常規(guī)組（P＜0.05）。相較于西醫(yī)常規(guī)治療，八珍湯加味聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可進一步減少CMVD病人心絞痛發(fā)作頻率，縮短心絞痛持續(xù)時間，提高中醫(yī)證候積分，降低西雅圖心絞痛量表積分和血脂水平，改善病人生活質(zhì)量［20］。臧娟等［21］臨床研究顯示，與西醫(yī)常規(guī)治療相比，健脾養(yǎng)心方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可顯著降低微血管性心絞痛病人血清缺血修飾白蛋白、內(nèi)皮細胞特異分子1、ET-1水平（P＜0.05），保護病人血管內(nèi)皮功能，進而緩解心絞痛癥狀，提高生活質(zhì)量。崔健昆等［22］將68例CMVD（寒凝心脈證）病人隨機分為治療組與對照組，各34例，兩組均給予西醫(yī)常規(guī)治療，治療組在西醫(yī)常規(guī)基礎(chǔ)上加用當(dāng)歸四逆湯加味方治療，結(jié)果顯示，與對照組相比，治療組治療后臨床總有效率明顯升高，心絞痛發(fā)作次數(shù)減少，心絞痛疼痛持續(xù)時間縮短及疼痛程度降低，中醫(yī)證候積分顯著降低，平板運動試驗總運動時間和運動至ST段壓低0.1 mV時間顯著延長，ST段壓低幅度顯著減?。≒＜0.05）。李艷紅等［23］將140例氣滯血瘀型CMVD病人隨機分為觀察組和對照組，各70例，兩組均給予常規(guī)西藥治療，觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用活血通脈益心湯，結(jié)果顯示，觀察組臨床總有效率高于對照組，且與對照組相比，觀察組中醫(yī)證候積分降低，生活質(zhì)量評分升高（P＜0.05），心肌平臺期強度、再充盈平均速度、冠狀動脈血流儲備功能升高（P＜0.05），血清ET-1和hs-CRP水平降低，平板運動試驗總時間明顯延長，ST段壓低0.1 mV時間和ST段壓低幅度減?。≒＜0.05）。

臨床研究報道，與單純西醫(yī)常規(guī)治療相比，丹參飲［24］、人參四物湯［25］、枳實薤白桂枝湯［26］和益氣活血化痰配方顆粒［27］聯(lián)合常規(guī)西藥，可進一步提高臨床總有效率，改善心絞痛等臨床癥狀。

2.2 口服中成藥

多項研究證實了中成藥改善CMVD癥狀的有效性。一項納入21項臨床研究，包含1 641例病人的系統(tǒng)評價與Meta分析結(jié)果顯示，中成藥與常規(guī)西藥聯(lián)合應(yīng)用可進一步提高CMVD臨床療效，延長平板運動試驗時間，降低血清hs-CRP、ET-1，提高血清NO水平，降低冠狀動脈微血管阻力指數(shù)，改善冠狀動脈微血管功能［28］。王微微等［29］將100例急性心肌梗死（AMI）行經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）術(shù)后病人隨機分為觀察組和對照組，各50例，對照組給予西醫(yī)常規(guī)藥物治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上服用通心絡(luò)膠囊，治療后，治療組臨床總有效率明顯高于對照組（P＜0.05），兩組中醫(yī)證候評分、hs-CRP、IL-6、TNF-α、血液流變學(xué)指標低于治療前（P＜0.05），左室射血分數(shù)（LVEF）低于治療前（P＜0.05），且觀察組上述指標較對照組改善更優(yōu)。一項Meta分析結(jié)果顯示，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合服用麝香保心丸可進一步提高CMVD總有效率，改善CFR，降低IMR和冠狀動脈造影心肌梗死溶栓試驗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流幀數(shù)，保護血管內(nèi)皮功能，提高血清NO水平，降低血清ET-1水平，改善治療后運動平板試驗陽性率和MACE發(fā)生率［30］。盧湘鴻等［31］將194例冠狀動脈微血管病變病人作為研究對象，隨機分為對照組和治療組，各97例，對照組給予常規(guī)西藥治療，治療組在對照組基礎(chǔ)上給予芪參益氣滴丸，治療后治療組顯效率及總有效率均高于對照組（P＜0.05），且兩組均可明顯延長6 min 步行距離（6MWT）和LVEF，減少IMR，且治療組明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。劉建平等［32］將38例CMVD病人隨機均分為治療組和對照組，對照組采用常規(guī)西藥治療，治療組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合麝香通心滴丸治療，與治療前相比，兩組均可減少心絞痛發(fā)作頻率，延長平板運動試驗總時間，減小ST段最大壓低幅度，降低血清hs-CRP水平，且治療組改善更優(yōu)（P＜0.05）。一項隨機雙盲安慰劑對照研究結(jié)果顯示，冠心丹參滴丸可顯著緩解冠心病PCI術(shù)后病人抑郁、焦慮、心絞痛等臨床癥狀，改善PCI術(shù)后抑郁或焦慮病人生活質(zhì)量及臨床預(yù)后，其作用機制可能是通過影響ET-1和hs-CRP，進而抑制血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)和血小板活化［33］。

2.3 中藥注射液

一項包含1 045例AMI病人PCI圍術(shù)期病人的系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用中藥注射液，可降低AMI病人PCI術(shù)后無復(fù)流發(fā)生率，提高術(shù)后TIMI血流分級，降低術(shù)后校正的TIMI血流幀數(shù)（CTFC）水平，改善心肌灌注，降低術(shù)后MACE發(fā)生率［34］。袁百祥等［35］將120例AMI并接受PCI術(shù)的病人隨機分為對照組和觀察組，各60例，對照組在冠狀動脈內(nèi)注射鹽酸替羅非班，觀察組在冠狀動脈內(nèi)注射鹽酸替羅非班和丹參注射液，結(jié)果顯示，觀察組可有效減少AMI病人PCI術(shù)中無復(fù)流現(xiàn)象，緩解心肌損傷程度，改善心臟功能。秦立等［36］將AMI并接受PCI術(shù)后的病人作為研究對象，隨機分為對照組和試驗組，對照組給予瑞舒伐他汀治療，試驗組采用瑞舒伐他汀聯(lián)合丹紅注射液治療，結(jié)果顯示，觀察組可明顯改善PCI術(shù)后病人心肌無復(fù)流，降低心血管不良事件發(fā)生率，且治療后兩組IL-6、胱抑素-C（Cystatin C）、同型半胱氨酸（Hcy）水平和左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）均較治療前下降，LVEF均較治療前上升（P＜0.05），且觀察組較對照組改變更明顯。另一項臨床研究顯示，參附注射液預(yù)處理聯(lián)合冠狀動脈內(nèi)注射前列地爾可顯著降低急性冠脈綜合征病人PCI術(shù)后無復(fù)流發(fā)生率，顯著改善心肌灌注，降低PCI術(shù)后病人血清hs-CRP、IL-6、ET-1水平和MACE發(fā)生率，其機制可能與保護血管內(nèi)皮細胞功能、抑制機體炎癥反應(yīng)有關(guān)［37］。

3 作用機制

3.1 抑制炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)是使心血管危險因素暴露，導(dǎo)致微血管功能障礙的常見途徑［38］。冠狀動脈微血管內(nèi)皮細胞損傷是誘發(fā)CMVD的關(guān)鍵，炎性因子通過內(nèi)皮細胞損傷途徑參與CMVD的發(fā)生發(fā)展［39-40］。賈承明等［41］研究顯示，補腎活血方可減少雌性C57BL/6小鼠炎性細胞浸潤，通過下調(diào)心肌miR-155，調(diào)控巨噬細胞M1/M2極化，降低炎性因子白細胞介素1β（IL-1β）、TNF-α，升高白細胞介素10（IL-10）及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）mRNA表達，抑制冠狀動脈微血管炎癥反應(yīng)。動物實驗表明，益氣活血藥和芪參益氣滴丸可降低心肌缺血大鼠血漿血管緊張素Ⅱ（ATⅡ）及炎性因子單核趨化蛋白1（MCP-1）表達，升高腎上腺髓質(zhì)素（ADM）表達，減少炎癥物質(zhì)釋放，改善冠狀動脈微循環(huán)，從而減輕心肌缺血［42］。

3.2 氧化應(yīng)激

張雯雯等［43］通過對30只雄性SD大鼠左心室注射月桂酸鈉制備CMD大鼠，之后以穩(wěn)斑湯進行干預(yù)，結(jié)果顯示，穩(wěn)斑湯可能通過抑制癌基因酪氨酸蛋白激酶（Fyn）、激活核因子-E2相關(guān)因子2（Nrf2）信號通路，升高心肌組織中超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化物酶（CAT）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活性，降低丙二醛（MDA）含量，減輕氧化應(yīng)激，緩解大鼠冠狀動脈微循環(huán)障礙。細胞實驗表明，黃芪主要成分黃芪甲苷Ⅳ（ASI），通過Notch 1/Hes 1信號通路，降低MDA、肌酸磷酸激酶（CPK）和乳酸脫氫酶（LDH）活性及活性氧（ROS）產(chǎn)生，提高GSH-Px和SOD活性，改善氧化應(yīng)激，發(fā)揮對心肌細胞缺氧/復(fù)氧損傷的保護作用［44］。

3.3 改善血管內(nèi)皮功能

內(nèi)皮功能障礙在CMVD發(fā)展中發(fā)揮著主要作用，其中涉及血管擴張劑和血管收縮肽的不平衡，ET-1是具有血管收縮作用的因子［40］。古麗葛娜·薩吾爾等［45］研究證實了天香丹可提高冠狀動脈微循環(huán)障礙（CMD）大鼠血清NO水平及NO/ET-1水平，升高脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的心肌微血管內(nèi)皮細胞（CMECs）中內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）蛋白表達水平及上清液NO水平，從而改善內(nèi)皮功能。金頌峰［46］研究顯示，黃芪復(fù)方含藥血清可抑制Hcy誘導(dǎo)的心肌損傷大鼠微血管內(nèi)皮細胞（RCMECs）的凋亡反應(yīng)，保護微循環(huán)內(nèi)皮細胞功能。張萌等［47］研究顯示，補腎活血軟堅方可減輕冠狀動脈微血管病變大鼠心肌細胞炎性浸潤，改善心肌組織形態(tài)，增加血清NO水平，降低ET-1水平，改善大鼠內(nèi)皮功能。

3.4 促進血管新生

王攀等［48］通過對43只2型糖尿病大鼠觀察發(fā)現(xiàn)，雙參寧心膠囊的干預(yù)治療可明顯改善大鼠心肌灌注能力，降低血清血管內(nèi)皮細胞黏附因子1（VCAM-1）含量，升高血清血管內(nèi)皮鈣黏附素（VE-cadherin）含量，提高心肌組織血管內(nèi)皮生長因子A（VEGFA）蛋白表達，促進心肌微血管生成，進而改善2型糖尿病大鼠冠狀動脈微循環(huán)。葛均波團隊研究顯示，芪藶強心膠囊可上調(diào)缺氧模型的心臟微血管內(nèi)皮細胞（CMECs）miR-21、低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）和VEGF表達，使其免受缺氧損傷，改善CMECs細胞增殖、遷移和血管形成［49］。

4 小結(jié)與展望

冠狀動脈微血管疾病病因病機復(fù)雜，是一個由基礎(chǔ)性疾病、生活習(xí)慣、社會因素等多因素綜合誘導(dǎo)的結(jié)果。隨著研究不斷深入，冠狀動脈微血管疾病的評價診斷方法不斷發(fā)展，但便捷性、敏感性有待進一步提高，從而較早準確地臨床早期干預(yù)，抑制病人不良心血管事件的發(fā)生與發(fā)展。中醫(yī)藥改善冠狀動脈微血管疾病的成果日益增多，具體發(fā)揮作用的成分及深層作用機制有待進一步發(fā)掘，藥理毒理作用有待進一步明確，進而較好地發(fā)揮中醫(yī)藥個體化、多層次、治未病的優(yōu)勢。

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（收稿日期：2023-04-14）

（本文編輯薛妮）