張淼，許貴鵬，陳利捷，林寶虹，吳正治

摘要目的：系統評價芎芍膠囊治療冠心病心絞痛的臨床效果及安全性。方法：計算機檢索Web of SCI、PubMed、EMbase、the Cochrane Library、萬方數據資源系統（WanFang Database）、維普中文科技期刊全文數據庫（VIP）、中國知網（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻服務系統（SinoMed）等數據庫，納入芎芍膠囊對比單獨使用常規(guī)西藥或血府逐瘀膠囊干預冠心病心絞痛的隨機對照試驗研究（RCT）。由2位評價者獨立篩選提取文獻資料、評定偏倚風險，使用RevMan 5.3進行Meta分析。結果：納入12項研究，涉及1 309例病人。Meta分析結果顯示，試驗組在提高臨床總有效率［RR＝1.17，95%CI（1.11，1.23），P＜0.000 01］、提高心電圖療效［RR＝1.22，95%CI（1.09，1.36），P＝0.000 3］、降低三酰甘油（TG）［MD＝－0.19，95%CI（－0.35，－0.04），P＝0.02］、升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）［MD＝0.13，95%CI（0.07，0.19），P＜0.000 1］方面均優(yōu)于對照組，而兩組在減低總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）及不良反應發(fā)生率方面比較差異無統計學意義（P＞0.05）。結論：現有證據表明，芎芍膠囊治療冠心病心絞痛的臨床效果明確，安全性較好。

關鍵詞冠心病；心絞痛；芎芍膠囊；活血化瘀；系統評價

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.08.002

Systematic Evaluation of the Effect and Safety of Xiongshao Capsules for the Treatment of? ?Coronary Heart Disease Angina Pectoris

ZHANG Miao， XU Guipeng， CHEN Lijie， LIN Baohong， WU Zhengzhi

Shenzhen Second People′s Hospital， Shenzhen 518000， Guangdong， China

Corresponding AuthorWU Zhengzhi， E-mail： szwzz001@163.com

AbstractObjective：To? evaluate the clinical effect and safety of Xiongshao Capsules for the treatment of coronary heart disease angina pectoris.Methods：Web of SCI，PubMed，EMbase，the Cochrane Library，WanFang data Resource System（WanFang Database），VIP Chinese Science and Technology Journal Full-text Database（VIP），CNKI，China Biomedical Literature Service System（SinoMed） and other databases were searched.The randomized controlled trials（RCT） of Xiongshao Capsules compared with conventional Western medicine or Xuefu Zhuyu Capsules intervention in the treatment of coronary heart disease? angina pectoris? were included.Two reviewers independently screened and extracted literature data to assess the risk of bias.RevMan 5.3 software was used for Meta-analysis.Result：A total of 12 literatures were included，including 1 309? patients.Meta-analysis results showed that the experimental group the total clinical efficacy（RR＝1.17，95%CI 1.11-1.23，P＜0.000 01），electrocardiogram effect（RR＝1.22，95%CI 1.09-1.36，P＝0.000 3），and lipid triacylglycerol（TG）（MD＝－0.19，95%CI －0.35-－0.04，P＝0.02） reduced and High density lipoprotein cholesterol（HDL-C）（MD＝0.13，95%CI 0.07-0.19，P＜0.000 1） were better than that of? control group.There was no significant difference in TC，LDL-C and adverse reactions between two groups（P＞0.05）.Conclusion：The current evidence showed that Xiongshao Capsules for the treatment of? coronary heart disease angina pectoris with clear effect and better safety.

Keywordscoronary heart disease; angina pectoris; Xiongshao Capsules; activating blood circulation and removing blood stasis; systematic evaluation

冠心病心絞痛（angina pectoris，AP）是由于冠狀動脈痙攣或粥樣硬化從而引起冠狀動脈管腔狹窄、供血不足、心肌短暫急劇的缺血缺氧而導致的以發(fā)作性心前區(qū)疼痛憋悶或者胸腔不適為主要表現的臨床綜合征。冠心病心絞痛是缺血的心肌映射到體表所感受的疼痛，可由情緒刺激或體力勞動引起，主要在胸骨的后部，可向心前區(qū)、肩部甚至左上肢放射，特點為壓榨性、陣發(fā)性疼痛，也可伴有呼吸困難，持續(xù)3～5 min，硝酸酯類藥物或者休息可以緩解［1］。根據發(fā)作特點的不同分為穩(wěn)定型心絞痛和不穩(wěn)定型心絞痛，穩(wěn)定型心絞痛多由運動、情緒波動或者勞累后誘發(fā)，發(fā)作時的疼痛頻度、性質、程度以及誘發(fā)的原因無明顯差異；不穩(wěn)定型心絞痛往往持續(xù)時間更久，疼痛更強，較少的活動量或者休息即可誘發(fā)［2］。冠心病心絞痛嚴重時可以引發(fā)急性心肌梗死，是一種不可逆轉的心肌損傷，致死率高，因此，冠心病心絞痛的早期識別與鑒別至關重要［3］。從病理過程來看，冠心病心絞痛多與傳統中醫(yī)中“血瘀證”密切相關，雖然現有證據有關中醫(yī)治療的有效性和機制尚不充分清晰，但中醫(yī)藥作為冠心病心絞痛的補充替代療法在臨床已應用廣泛。有研究表明具有活血化瘀作用的中藥制劑芎芍膠囊對抑制冠心病心絞痛作用有益［4-5］。在此基礎上，本研究按照循證醫(yī)學（EBM）的原則進行系統評價，以驗證芎芍膠囊治療心絞痛的臨床效果以及探索是否應用安全。本系統評價對冠心病心絞痛病人多項結局指標進行定性定量分析，為冠心病心絞痛病人的活血化瘀中醫(yī)藥治療提供循證醫(yī)學依據。

1資料與方法

1.1文獻檢索

計算機檢索Web of SCI、PubMed、EMbase、the Cochrane Library、萬方數據資源系統（WanFang Database）、維普中文科技期刊全文數據庫（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻服務系統（SinoMed）、中國知網（CNKI）等數據庫，檢索時限為2001年1月1日—2022年10月31日，中文檢索策略為：“芎芍”O(jiān)R “芎芍膠囊” AND “冠心病心絞痛”O(jiān)R “冠心病” OR“中醫(yī)藥”O(jiān)R“中西醫(yī)”；英文檢索策略為："Xiongshao Capsule" OR "Xiongshao"AND "angina pectoris" OR "coronary heart disease"OR" Chinese and Western medicine"OR"traditional Chinese medicine"。

1.2納入標準

國內外公開發(fā)表的芎芍膠囊聯合常規(guī)西藥或血府逐瘀膠囊治療冠心病心絞痛的臨床隨機對照試驗（RCTs）。研究對象的冠心病心絞痛病人符合世界衛(wèi)生組織（WHO） 制定的冠心病心絞痛診斷標準［1］，中醫(yī)辨證分型屬于心脈瘀阻證或氣虛血瘀證等復合證型［6］，性別、年齡及人種均不限。

1.3排除標準

1）會議論文、綜述和病例報告等；2）設計存在較明顯的錯漏、缺陷、資料不實不詳及未按醫(yī)囑服藥的臨床研究；3）重復發(fā)表的文獻。

1.4干預措施

西藥常規(guī)治療包括一線治療藥物，如β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑（CCB）、短效硝酸酯類藥物；二線治療藥物，如長效硝酸酯類藥物、伊伐布雷定、尼可地爾、雷諾嗪、曲美他嗪等其他抗心肌缺血藥物。試驗組采用芎芍膠囊或者加用對照組藥物治療；對照組采用常規(guī)西藥或血府逐瘀膠囊治療或者聯合安慰劑治療冠心病心絞痛。

1.5結局指標

結局指標包括臨床總有效率、心電圖療效、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、不良反應發(fā)生率。

1.6資料提取和質量評價

由2位研究員通過獨立閱讀題目、摘要和全文，綜合考慮研究方法及內容等逐一篩選文獻，制定統計表按照納入與排除標準提取數據，如果有任何異議，與第3方討論并解決。提取相關數據和篩選文獻資料的主要內容包括發(fā)表文獻的第一作者和發(fā)表時間、樣本量、年齡、療程、結局指標及不良反應等。應用Cochrane 5.1.0系統評價員手冊評價研究質量。根據“不清楚”“高/低偏倚風險”等進行展開，包括報告、選擇性、實施、測量、隨訪及其他等，納入研究評分通過Jaded評價量表，從隨機產生的序列和隱藏、設置盲法等幾方面進行分析。由2位研究員評價研究方法和質量，若存在分歧與第3位研究員協商解決。

1.7統計學處理

使用RevMan 5.3進行Meta分析，二分類變量的測量指標采用相對危險度（RR），連續(xù)變量的測量指標使用均方差（MD），以上結果給出95%置信區(qū)間（CI）。研究結果之間的異質性使用χ2檢驗，若I2≥50%，P≤0.1，表明各研究間存在異質性，使用隨機效應模型，若I2 ＜50%，P＞0.1，各研究間異質性可接受，使用固定效應模型。若有較大的異質性，進行敏感性分析，或僅描述性分析。潛在的發(fā)表偏倚通過繪制漏斗圖分析。

2結果

2.1文獻篩選流程與結果

初檢獲得156 篇相關文獻，閱讀題目以及摘要初步篩選后，共剔除123篇，對獲得的33篇進行復篩；全文通讀后，剔除不符合研究21篇，最終得到隨機對照試驗研究12篇［7-18］。12項研究涉及1 363例病人，其中，試驗組701例，對照組662例。詳見圖1。

2.2納入研究的基本特征

納入的12項研究涉及病人1 309例，兩組病人的年齡、病程、性別等差異無統計學意義（P＞0.05），基線可比。詳見表1。

2.3納入研究的質量評價

對納入的12項隨機對照試驗應用Cochrane 評價手冊［19］風險偏倚評估工具進行方法學質量評價，內容包括：1）隨機序列的產生；2）是否隱藏了分配方案；3）是否有測量的偏倚；4）是否有實施的偏倚；5）是否有隨訪的偏倚，是否數據結果完整；6）是否有選擇性報告的偏倚；7）是否說明了其他偏倚的來源。詳見圖2、圖3。

2.4Meta分析結果

2.4.1臨床總有效率

有11項研究［7-13，15-18］比較了臨床總有效率，7項研究比較了芎芍膠囊和血府逐瘀膠囊，4項研究比較了芎芍膠囊和常規(guī)西藥，根據不同的干預措施進行亞組分析，合并后異質性檢驗，P＝1.00，I2 ＝ 0%，說明異質性可接受，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：試驗組與對照組比較差異有統計學意義［RR＝1.17，95%CI（1.11，1.23），P＜0.000 01］，提示試驗組在提高冠心病心絞痛病人臨床總有效率方面優(yōu)于對照組。詳見圖4。亞組間異質性檢驗，P＝0.65，I2 ＝ 0%，說明亞組之間差異無統計學意義。

2.4.2心電圖療效

有5項研究［8，12，15-17］對心電圖療效進行了報道，4項研究比較了芎芍膠囊和血府逐瘀膠囊，1項研究比較了芎芍膠囊和常規(guī)西藥，根據不同的干預措施分了亞組，合并后異質性檢驗，P＝0.56，I2 ＝ 0%，說明異質性可接受，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：試驗組與對照組比較差異有統計學意義［RR＝1.22，95%CI（1.09，1.36），P＝0.000 3］，提示試驗組在提高冠心病心絞痛病人心電圖療效方面優(yōu)于對照組。詳見圖5。亞組間異質性檢驗，P＝0.20，I2＝38.6%，說明亞組之間差異無統計學意義。

2.4.3TC

有5項研究［11，14-15，17-18］對TC進行了報道，2項研究［11，15］比較了芎芍膠囊和血府逐瘀膠囊，3項研究［14，17-18］比較了芎芍膠囊和常規(guī)西藥，根據不同的干預措施進行亞組分析，合并后異質性檢驗，P＝0.003，I2 ＝75%，說明異質性較大，采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示：試驗組與對照組比較差異無統計學意義［MD＝－0.20，95%CI（－0.52，0.12），P＝0.22］，提示試驗組與對照組在改善冠心病心絞痛病人TC方面接近。詳見圖6。亞組間異質性檢驗，P＝0.04，I2 ＝ 75.2%，說明亞組間的干預措施不同可能是異質性的來源。

2.4.4TG

有5項研究［11，14-15，17-18］對TG進行了報道，2項研究［11，15］比較了芎芍膠囊和血府逐瘀膠囊，3項［14，17-18］研究比較了芎芍膠囊和常規(guī)西藥，根據不同的干預措施進行亞組分析，合并后異質性檢驗，P＝0.48，I2 ＝ 0%，說明同質性較好，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：試驗組與對照組比較差異有統計學意義［MD＝－0.19，95%CI（－0.35，－0.04），P＝0.02］，提示試驗組降低冠心病心絞痛病人TG指標優(yōu)于對照組。詳見圖7。亞組間異質性檢驗，P＝0.35，I2 ＝ 0%，說明亞組間差異無統計學意義。

2.4.5LDL-C

有5項研究［11，14-15，17-18］對LDL-C進行了報道，2項研究［11，15］比較了芎芍膠囊和血府逐瘀膠囊，3項研究［14，17-18］比較了芎芍膠囊和常規(guī)西藥，根據不同的干預措施進行亞組分析，合并后異質性檢驗，P＝0.02，I2＝67%，說明同質性較差，采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示：試驗組與對照組比較差異無統計學意義［MD＝－0.16，95%CI（－0.38，0.07），P＝0.18］，提示試驗組與對照組在改善冠心病心絞痛病人LDL-C方面無明顯差異。詳見圖8。亞組間異質性檢驗，P＝0.08，I2＝67.6%，說明亞組間干預措施的不同可能是異質性的來源。

2.4.6HDL-C

有5項研究［11，14-15，17-18］對HDL-C進行了報道，2項研究［11，15］比較了芎芍膠囊和血府逐瘀膠囊，3項研究［14，17-18］比較了芎芍膠囊和常規(guī)西藥，根據不同的干預措施進行亞組分析，合并后異質性檢驗，P＝0.12，I2 ＝ 46%，說明同質性較好，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：試驗組與對照組比較，差異有統計學意義［MD ＝ 0.13，95%CI（0.07，0.19），P＜0.000 1］，提示試驗組在改善冠心病心絞痛病人HDL-C方面優(yōu)于對照組。詳見圖9。亞組間異質性檢驗，P＝0.08，I2 ＝ 67.9%，說明亞組間干預措施的不同可能是異質性的來源。

2.4.7不良反應發(fā)生率

有2項研究［7，17］比較了兩組不良反應發(fā)生率，異質性檢驗，P＝0.37，I2 ＝ 0%，說明同質性較好，采用固定效應模型。結果顯示：試驗組與對照組比較差異無統計學意義［RR＝1.29，95%CI（0.50，3.28），P＞0.05］，提示兩組在改善或者誘發(fā)冠心病心絞痛病人不良反應方面無明顯差異。

2.5發(fā)表偏倚

分析納入11項研究的臨床總有效率的發(fā)表偏倚，漏斗圖顯示11項研究的分布對稱性較差，提示可能存在發(fā)表偏倚。詳見圖10。

2.6敏感性分析

分析應用隨機效應模型的異質性過大的TC、LDL-C結果的敏感性，剔去納入的任意一項研究之后，Meta分析結果的統計學差異無改變，表示結果的穩(wěn)定性比較高。

2.7安全性分析

本研究納入的12篇隨機對照試驗中，有2篇報道了試驗中發(fā)生的不良反應［7，17］：試驗組有9例（共83例）出現消化道不良反應，如惡心、上腹部不適、嘔吐、腹瀉等，發(fā)生率為10.8%；對照組7例（共83例）出現了頭痛、頭脹、惡心、嘔吐、腹瀉等，發(fā)生率為8.4%，試驗組和對照組病人的血壓、心率以及肝、腎功能與開始時測量比較差異均無統計學意義，提示臨床應用芎芍膠囊治療冠心病心絞痛無不良反應的增加，具有一定的安全性。

3討論

冠心病心絞痛是種常見行的心血管疾病，現代醫(yī)學認為其發(fā)病與遺傳、高脂血癥、高血壓、糖尿病以及年齡、肥胖、性別、飲酒、吸煙等因素相關［19-20］?，F代醫(yī)學主要通過抗血小板聚集治療、降脂治療、血壓調節(jié)、糖尿病控制、戒煙和體重控制等手段緩解冠心病心絞痛的發(fā)作，而且盡管有現代醫(yī)學多種藥物治療和/或血運重建術，臨床上仍有較多病人冠心病心絞痛癥狀會持續(xù)存在，且如消化道等不良反應也隨之增多［21］。因此，目前中醫(yī)藥干預在改善冠心病心絞痛病人的臨床體征以及生活質量方面扮演了非常重要的角色。

冠心病心絞痛往往是發(fā)生在冠狀動脈粥樣硬化基礎之上的，而高脂血癥是動脈粥樣硬化的重要危險因素?，F代研究已證實LDL-C、TC、TG與冠心病心絞痛呈正相關［22］，具體發(fā)病機制主要由于血脂代謝異常，血液里過多的脂肪沉積并慢慢堆積在動脈內膜，粥樣硬化斑塊逐步形成，隨著斑塊的不斷增大，導致冠狀動脈血管管腔出現狹窄甚至發(fā)生痙攣，引起血小板黏附凝聚，形成血栓，影響冠狀動脈血液運行以及心肌供血，使心肌細胞缺血缺氧進而引發(fā)心臟絞痛。穩(wěn)定型心絞痛在一定時間內冠狀動脈的狹窄程度未發(fā)生進展改變，斑塊相對穩(wěn)定，未發(fā)生脫落、出血、潰瘍等現象；不穩(wěn)定型心絞痛冠狀動脈內的斑塊結構常不穩(wěn)定，在非特定的時間之內有發(fā)生破裂甚至于脫落的可能，引起局部血小板集聚，堵塞血流切斷供血，誘發(fā)冠狀動脈急劇縮窄甚或阻塞。因此，不穩(wěn)定型心絞痛進展成為心肌梗死的概率更高，往往預后也會更差［22-23］。由此可見，血脂代謝在預防冠心病心絞痛、調節(jié)血管張力和預防血管血栓形成中起著不可或缺的作用，而調控血脂在治療冠心病心絞痛中至關重要。

冠心病心絞痛歸屬中醫(yī)學“心痛”“真心痛”“胸痹”范疇，多為本虛標實，當急則治標、緩則治本。體內的陰陽、氣血虛損是本，血瘀、寒凝、氣滯是標。心氣衰弱無力行血導致瘀血內阻、心脈閉阻不通，不通則發(fā)心絞痛，治則當以活血祛瘀、通脈止痛為主。川芎-赤芍藥對經典配方血府逐瘀湯的核心藥對，為相須增效的代表性藥對，芎芍膠囊由其有效成分川芎醇和芍藥苷組成，是陳可冀院士根據血府逐瘀湯簡化精制而成［5］，是臨床治療冠心病心絞痛常用的效用藥對?，F代藥理證明川芎醇有擴張冠狀動脈、抗炎、減輕氧化應激、降脂降壓、抗血栓等作用［24］。芍藥苷有保護心臟和神經、保護血管內皮、抗炎、抗凝、抗氧化等作用［25］。川芎和赤芍的有效成分均有助于改善心腦血管疾病的病理變化，并具有協同互補的作用［26］?；A研究表明，由川芎和赤芍有效成分組成的芎芍膠囊能顯著抑制巨噬細胞泡沫化，改善動脈粥樣硬化模型兔的炎癥、血脂等實驗室指標［27-29］?；谶@些前期基礎研究結果，本Meta分析進一步系統定性評價芎芍膠囊臨床治療冠心病心絞痛的有效性及安全性，為芎芍膠囊的應用推廣提供循證醫(yī)學的依據。

本研究系統評價中對照組使用抗血小板聚集、降脂等常規(guī)西藥治療或血府逐瘀膠囊聯合或不聯合安慰劑治療；試驗組使用芎芍膠囊或者加用對照組藥物治療，結局指標包括臨床總有效率、心電圖療效、血脂（TC、TG、LDL-C、HDL-C）指標、不良反應發(fā)生率。統計結果提示，試驗組與對照相比能顯著提高臨床總有效率和心電圖療效、降低血脂（TG、HDL-C）指標，且差異有統計學意義（P＜0.05），而在改善TC、LDL-C和不良反應方面差異無統計學意義（P＞0.05），說明臨床應用芎芍膠囊治療冠心病心絞痛效果穩(wěn)定可靠，并無不良反應的增加，安全性較高。

抗血小板聚集藥物的出現是臨床預防和治療心血管疾病的一個里程碑，是對抗冠心病心絞痛主要的治療策略。如阿司匹林等抗血小板聚集藥物，已被推薦用于心血管疾病的二級預防，降低了心血管事件的風險以及死亡率［30］。盡管已被證明有益，然而，服用抗血小板聚集藥物的復發(fā)性心絞痛病人仍會出現不良心血管事件［31］，引出了“抗血小板耐藥性”的概念，最常見的就是阿司匹林或氯吡格雷的耐藥情況［32］。最新研究表明阿司匹林預防對既往無心血管疾病的人有效，但因為臨床上重要的反應性出血進一步抵消了這些益處，并不會導致心血管死亡的減少，限制抗血小板聚集藥物的臨床應用［33］。有研究表明，活血化瘀中藥可能存在能夠刺激血小板活化的物質，具有較高的療效和較少的不良反應，為開發(fā)研究新的抗血小板聚集相關中藥及制劑提供診據。臨床研究表明芎芍膠囊可有效預防經皮冠狀動脈介入術（PCI）治療后的冠狀動脈再狹窄［4-5］，體內體外研究表明，芎芍膠囊能改善動脈粥樣硬化動物模型的高血脂狀況，并能顯著抑制疾病細胞模型泡沫化［25-27］。然而芎芍膠囊的抗血小板靶點尚未確定，需要基礎實驗機制研究進一步探索。

4小結

冠心病心絞痛等心血管疾病具有高發(fā)病率和高死亡率的特點，被世界衛(wèi)生組織列為2020年世界衛(wèi)生統計的第一死因。近年來，活血化瘀中醫(yī)藥在臨床冠心病心絞痛的治療以及預防輔助治療中應用得越來越多，中西醫(yī)結合治療冠心病心絞痛的研究也取得了很大進展。本次系統評價結果表明，芎芍膠囊治療能顯著改善冠心病病人心絞痛發(fā)作，有效修正病人的心電圖表現，逐步降低病人的血脂指標，應用前景廣闊。然而，芎芍膠囊是否能改善心絞痛病人的長期預后并降低臨床終點事件的發(fā)生率仍需進一步證實。鑒于此，有待開展更多的多中心、大樣本、雙盲、安慰劑對照、高質量的隨機對照臨床試驗驗證。

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（收稿日期：2022-11-08）

（本文編輯王雅潔）