蘇菲，張富強(qiáng)，夏莎莎，劉春燕，何鳳娟，婁彥妮

摘要目的：分析抗腫瘤治療過(guò)程中出現(xiàn)心臟損傷的臨床特點(diǎn)，探討多學(xué)科交叉的必要性及益氣活血中西醫(yī)結(jié)合療法的優(yōu)勢(shì)。方法：選取2016年1月—2023年1月在中日友好醫(yī)院腫瘤內(nèi)科、心內(nèi)科、放療科、普外科就診，并在治療期間出現(xiàn)心臟損傷的門診和住院腫瘤病人56例為研究對(duì)象。通過(guò)回顧性分析抗腫瘤治療后引起的心臟損傷情況，包括心臟損傷的病因、疾病種類、臨床表現(xiàn)、病程、中醫(yī)干預(yù)方法、對(duì)腫瘤治療的影響和預(yù)后等?？偨Y(jié)心臟損傷的臨床特點(diǎn)、多學(xué)科綜合治療協(xié)作組（MDT）對(duì)病程和療效的影響及中醫(yī)早期干預(yù)的優(yōu)勢(shì)。結(jié)果：56例病人引起心臟損傷的病因中化療和免疫治療比例最高，較其他病因差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)化療藥類別進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，引發(fā)心臟損傷化療藥物均為蒽環(huán)類藥物（P＜0.05）。在心臟損傷疾病分類方面，化療引起的心臟損傷以心力衰竭和心律失常為主，免疫治療引起的心臟損傷以心肌炎為主，較其他分類差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。所有病人均接受過(guò)西醫(yī)治療，同時(shí)接受過(guò)中醫(yī)治療的有31例，用藥以益氣活血類中藥為主，接受中醫(yī)治療的病人病程更短（P＜0.05）。經(jīng)過(guò)MDT討論或轉(zhuǎn)科治療42例，病程較未經(jīng)過(guò)MDT討論的病人縮短（P＜0.05），MDT有利于疾病盡快恢復(fù)。因心臟損傷出現(xiàn)抗腫瘤治療中斷時(shí)間為（40.35±3.90）d，8例病人中斷期間出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡，48例病情穩(wěn)定，心臟損傷經(jīng)過(guò)積極治療對(duì)抗腫瘤療效影響較小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：抗腫瘤治療引起的心臟損傷發(fā)病有一定規(guī)律，蒽環(huán)類化療和免疫治療最容易引起心臟損傷，化療多引起心律失常及心力衰竭，免疫治療多引起心肌炎。MDT有利于縮短心臟損傷病程，延緩腫瘤進(jìn)展；聯(lián)用益氣活血中藥的中西醫(yī)結(jié)合療法有助于減輕心臟損傷。

關(guān)鍵詞腫瘤；心臟損傷；多學(xué)科；益氣活血；中西醫(yī)結(jié)合

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.08.028

惡性腫瘤和心臟病是全球死亡相關(guān)的兩大重要病因［1］。腫瘤治療方法不斷進(jìn)展，無(wú)論是外科手術(shù)干預(yù)、介入治療、放射治療，還是內(nèi)科的化療、靶向治療、免疫治療、中醫(yī)治療等，均為提高腫瘤病人的生存率發(fā)揮著積極作用；抗腫瘤治療為病人獲益的同時(shí)，治療相關(guān)損傷也在逐漸引起臨床重視?？鼓[瘤相關(guān)性心臟損傷是常見(jiàn)的腫瘤治療相關(guān)并發(fā)癥之一，某些特定人群的腫瘤相關(guān)性心血管死亡長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)超過(guò)了腫瘤本身死亡風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)病人生存質(zhì)量造成較大影響，因此，加強(qiáng)相關(guān)宣教并降低腫瘤相關(guān)心臟損傷風(fēng)險(xiǎn)是臨床的需求［2］。

惡性腫瘤和心臟病兩者之間存在相互交叉性影響因素，抗腫瘤治療可引起心臟損傷，心血管疾病的某些高危因素是引起腫瘤的病因。腫瘤心臟病學(xué)目前是研究的熱門學(xué)科之一，根據(jù)2020年美國(guó)國(guó)家癌癥中心（SEER數(shù)據(jù)庫(kù)）統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，惡性腫瘤相關(guān)性心臟病的5年累積發(fā)病率約為4.1%，有大幅增長(zhǎng)［3］。隨著人口老齡化及腫瘤發(fā)病率升高、治療不斷更新，抗腫瘤相關(guān)性心臟損傷今后有可能成為重點(diǎn)預(yù)防的交叉學(xué)科。

目前，國(guó)內(nèi)外雖然對(duì)腫瘤相關(guān)性心臟損傷有一定認(rèn)識(shí)，但相關(guān)研究多集中在某些特定藥物的應(yīng)用方向，相關(guān)大規(guī)模的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)、疾病的發(fā)病規(guī)律及治療和預(yù)后仍有大量工作需要開(kāi)展。中醫(yī)中藥具有增效減毒的作用，臨床對(duì)于防治抗腫瘤相關(guān)副反應(yīng)有一定的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)對(duì)于慢性心血管損傷可以發(fā)揮活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)的功效，對(duì)于腫瘤相關(guān)性心臟損傷有一定應(yīng)用前景。本研究通過(guò)回顧性分析，旨在初步探索抗腫瘤治療過(guò)程中出現(xiàn)心臟損傷不良反應(yīng)的發(fā)病規(guī)律、疾病類型、多學(xué)科交叉防治方法等；同時(shí)探討中西醫(yī)結(jié)合方法的應(yīng)用價(jià)值，以指導(dǎo)臨床、惠及更多惡性腫瘤病人。

1資料與方法

1.1臨床資料

1.1.1病例來(lái)源

選取2016年1月—2023年1月在中日友好醫(yī)院腫瘤內(nèi)科、心內(nèi)科、放療科、普外科就診，并在治療期間出現(xiàn)心臟損傷的門診和住院腫瘤病人56例。

1.1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

惡性腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《常見(jiàn)惡性腫瘤診治規(guī)范》及國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4-5］，有明確的病理或細(xì)胞學(xué)診斷，結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)資料等。腫瘤相關(guān)性心臟損傷的診斷及分類標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)腫瘤治療與心血管毒性立場(chǎng)聲明》［6］，腫瘤治療引起的心血管毒性包括心臟毒性和血管毒性，心臟損傷分為心功能不全與心力衰竭、心律失常、瓣膜性心臟病、冠狀動(dòng)脈疾病等。

1.1.3納入標(biāo)準(zhǔn)

1）符合惡性腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）接受過(guò)抗腫瘤治療，如放療、化療、免疫治療、靶向治療、手術(shù)治療、介入治療等病人，并在抗腫瘤治療期間出現(xiàn)心臟損傷；3）年齡18～80歲；4）自愿接受觀察并遵照隨訪方案的病人。

1.1.4排除標(biāo)準(zhǔn)

1）抗腫瘤治療前存在器質(zhì)性心臟損傷或心血管疾?。òㄐ穆墒С！⒐谛牟?、心力衰竭、先心病等）；2）妊娠期婦女；3）合并有其他嚴(yán)重的內(nèi)科疾病或體質(zhì)嚴(yán)重虛弱者；4）無(wú)法完成醫(yī)師安排的治療方案者。

1.2方法

1.2.1研究方法與目的

本研究為單中心回顧性分析，通過(guò)檢索病例資料，分析56例惡性腫瘤病人抗腫瘤治療過(guò)程中出現(xiàn)心臟損傷情況及治療情況。探討多學(xué)科交叉的必要性及中西醫(yī)結(jié)合療法對(duì)抗腫瘤心臟損傷的臨床療效。

1.2.2研究?jī)?nèi)容

分析惡性腫瘤病人的一般情況，包括年齡、性別、癌癥分類、病程、腫瘤分期等。觀察指標(biāo)：1）出現(xiàn)心臟損傷時(shí)抗腫瘤治療方案，具體包括放療、化療、靶向治療、內(nèi)分泌治療、手術(shù)治療、介入治療等種類；抗腫瘤治療具體方案、用藥類別、劑量、周期。2）心臟損傷出現(xiàn)時(shí)間，癥狀，心電圖、心肌酶譜、超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果，心臟損傷類別。3）抗心臟損傷治療方案，具體用藥劑量、周期，心臟損傷的病程及住院時(shí)間、緩解程度等。4）心臟損傷是否接受過(guò)多學(xué)科綜合治療協(xié)作組（multidisciplinary team，MDT）討論；是否接受過(guò)中醫(yī)治療及治療用藥組成；心臟損傷緩解后腫瘤療效評(píng)價(jià)情況等。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件統(tǒng)計(jì)分析，Excel表格記錄臨床數(shù)據(jù)，Epidata軟件錄入與管理。定量資料方差齊性檢驗(yàn)后，若方差齊并符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，使用配對(duì)t檢驗(yàn)；定性資料用例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般情況

納入的56例確診惡性腫瘤并進(jìn)行抗腫瘤治療的病人，均有明確的病理或細(xì)胞學(xué)診斷，同時(shí)在抗腫瘤治療中出現(xiàn)了腫瘤相關(guān)性心臟損傷。56例病人年齡（50.36±5.65歲）；女27例，男29例；病程＜1年19例，1～5年23例，＞5年14例；癌癥分類為：肺癌15例，乳腺癌13例，胃癌9例，食管癌7例，結(jié)腸癌7例，頭頸部腫瘤3例，其他腫瘤2例；TNM3期Ⅰ～Ⅲ期26例，Ⅳ期30例。56例病人在年齡、性別、病程、TNM分期的臨床資料比較上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2心臟損傷出現(xiàn)時(shí)間

56例病人最早出現(xiàn)心臟損傷時(shí)間為抗腫瘤治療開(kāi)始后3 d，為接受免疫治療的肺癌病人；最晚出現(xiàn)時(shí)間為抗腫瘤治療開(kāi)始后540 d，為接受靶向治療的乳腺癌病人；本研究未發(fā)現(xiàn)心臟損傷發(fā)病時(shí)間的規(guī)律性，發(fā)病時(shí)間為（70.0±9.5）d。

2.3心臟損傷發(fā)病原因

對(duì)56例病人抗腫瘤相關(guān)性心臟損傷發(fā)病原因進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，其中26例與化療相關(guān)，17例與免疫治療相關(guān)，5例與手術(shù)治療相關(guān)，4例與局部介入治療相關(guān)，3例與靶向治療相關(guān)，1例與放療相關(guān)。其中化療（26例，占46.43%）和免疫治療（17例，占30.36%）比例較高，較其他病因差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表1。對(duì)接受化療的病人進(jìn)行化療藥物分類，包括烷化劑、抗代謝類、蒽環(huán)類、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、植物堿；研究發(fā)現(xiàn)引發(fā)心臟損傷的化療藥物均為蒽環(huán)類藥物，免疫治療藥物均為免疫檢查點(diǎn)抑制劑程序化死亡受體1（PD-1）/細(xì)胞程序死亡-配體1（PD-L1）。56例病人用藥劑量均為標(biāo)準(zhǔn)劑量，均簽署治療相關(guān)知情同意書，沒(méi)有超量用藥情況出現(xiàn)。

2.4心臟損傷類型

結(jié)合56例病人的心電圖、心肌酶譜及超聲心動(dòng)圖結(jié)果進(jìn)行分析診斷，急慢性心力衰竭16例，化療引起14例，靶向治療引起2例。心律失常19例，化療引起10例，腫瘤姑息性手術(shù)治療引起3例，放療引起1例，免疫治療引起1例，介入治療引起2例，靶向治療引起2例。心肌炎16例，均為免疫治療引起。心肌梗死6例，其中化療引起2例，手術(shù)治療引起2例，介入治療引起2例。分析發(fā)現(xiàn)心力衰竭和心律失常與化療密切相關(guān)，心肌炎與免疫治療密切相關(guān)，較其他分類差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表2。

2.5心臟損傷病程及治療方案

56例病人均接受過(guò)西醫(yī)治療，心力衰竭及心律失常病人以對(duì)癥藥物治療為主，心肌炎病人以對(duì)癥治療聯(lián)合醋酸潑尼松治療為主，心肌梗死病人以藥物及冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)治療為主。

2.6MDT討論及中醫(yī)干預(yù)后的病程情況

56例病人心臟損傷病程為（20.50±4.50）d，其中同時(shí)接受過(guò)中醫(yī)治療的病人31例，病程為（14.00±2.50）d，用藥以補(bǔ)氣藥或活血類中藥為主，接受中醫(yī)治療的病人病程較西醫(yī)治療病程更短（P＜0.05）。經(jīng)過(guò)MDT討論或轉(zhuǎn)科治療的病人42例，病程為（15.00±3.50）d，MDT討論/轉(zhuǎn)科治療較西醫(yī)治療有利于縮短病程（P＜0.05）。詳見(jiàn)表3。

2.7心臟損傷對(duì)腫瘤病情穩(wěn)定的影響

56例病人癥狀緩解后均進(jìn)行了腫瘤相關(guān)療效評(píng)價(jià)，因心臟損傷出現(xiàn)抗腫瘤治療中斷平均時(shí)間為（40.35±3.90）d。8例（14.29%）中斷期間出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡，48例（85.71%）病情穩(wěn)定，心臟損傷經(jīng)過(guò)積極治療對(duì)抗腫瘤療效影響較小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3討論

抗腫瘤相關(guān)性心臟損傷引起腫瘤病人死亡的比例逐年升高，已經(jīng)成為非腫瘤相關(guān)性死亡的主要原因之一［7］，臨床上不僅影響腫瘤治療的周期連貫性，同時(shí)影響生存質(zhì)量，甚至危及生命［8］。雖然臨床上逐漸開(kāi)始重視抗腫瘤相關(guān)性心臟損傷不良反應(yīng)，但因?yàn)樯婕岸鄬W(xué)科交叉領(lǐng)域［9］，使用何種藥物如何預(yù)防、臨床治療及康復(fù)的更優(yōu)選擇依然存在一定的難度。

有分析顯示，化療藥物蒽環(huán)類如阿霉素、表柔比星等，抗血管生成靶向藥，免疫檢查點(diǎn)抑制劑及放射治療、手術(shù)治療、介入治療等均可以造成心臟損傷［10］。本臨床分析發(fā)現(xiàn)，56例出現(xiàn)抗腫瘤相關(guān)性心臟損傷的主要病因以蒽環(huán)類化療藥物（26例，46.43%）和PD-1/PD-L1免疫藥物（17例，30.36%）為主；化療所引起的臨床表現(xiàn)為心力衰竭和心律失常，免疫治療多引起心肌炎。臨床上當(dāng)對(duì)此類療法多關(guān)注心臟功能變化，同時(shí)放療及其他治療引起的心臟損傷比例較小，也說(shuō)明了隨著放療技術(shù)的進(jìn)步，放射線對(duì)心臟損傷的影響逐步減輕。

美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)研究顯示，積極的藥物或手術(shù)干預(yù)或促進(jìn)心臟康復(fù)的適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、飲食以及與醫(yī)生積極的溝通協(xié)作等，均能夠增強(qiáng)心臟功能，幫助損傷的心臟恢復(fù)［11-13］。早期診斷與早期治療可以明顯降低抗腫瘤相關(guān)性心臟損傷程度，同時(shí)因?yàn)檫@一疾病涉及腫瘤科、心內(nèi)科、影像科、檢驗(yàn)科等多科室的綜合協(xié)作，因此，多學(xué)科交叉及MDT討論是非常必要的［14-16］。本研究回顧性分析發(fā)現(xiàn)，抗腫瘤相關(guān)性心臟損傷的MDT有利于疾病盡快恢復(fù)，42例接受過(guò)MDT討論的病人病程為（15.00±3.50）d，病程更短。

中醫(yī)藥對(duì)改善抗腫瘤相關(guān)性心臟損傷的癥狀有一定臨床療效。本研究觀察發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合以益氣活血類中藥為主的中醫(yī)治療有助于縮短病程，同時(shí)對(duì)抗腫瘤療效影響較小，有利于腫瘤病情的穩(wěn)定。清代醫(yī)家王清任在《醫(yī)林改錯(cuò)》中記載活血化瘀代表方劑血府逐瘀湯：“心 跳心忙，用此方百發(fā)百中”，心臟損傷的中醫(yī)病機(jī)多以氣血虧虛為主，實(shí)證多由痰、瘀所引發(fā)，引起補(bǔ)氣活血類藥物臨床應(yīng)用較多［17］?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明這類藥物含有多糖、黃酮、皂苷類物質(zhì)，可以降低血管內(nèi)皮損傷、保護(hù)心血管系統(tǒng)、改善循環(huán)、增強(qiáng)免機(jī)體疫力等［18］。這也給臨床帶來(lái)了一定的啟發(fā)，對(duì)于抗腫瘤相關(guān)心臟損傷性疾病要加強(qiáng)多學(xué)科之間的溝通與交流，同時(shí)積極探索有效的中西醫(yī)結(jié)合療法，對(duì)于病人功能的改善及提高生存質(zhì)量存在積極的意義［19-21］。

從化療藥物引入臨床就逐步開(kāi)展了研究對(duì)于抗腫瘤相關(guān)性心臟損傷的，因此，臨床上對(duì)于蒽環(huán)類化療藥物的心肌損傷研究較多，治療也多以對(duì)癥治療和恢復(fù)心功能為主［22］。目前，腫瘤治療進(jìn)入免疫治療時(shí)代，也因此免疫治療相關(guān)性心臟損傷是近年來(lái)尤為關(guān)注的方向，隨著醫(yī)學(xué)治療的逐漸精細(xì)化和規(guī)范化，免疫檢查點(diǎn)抑制劑引發(fā)的心肌炎不僅僅需要對(duì)癥治療，及時(shí)、足量、規(guī)范的激素如甲潑尼龍、地塞米松等以及一些生物制劑的應(yīng)用是關(guān)鍵［23-25］。但不管何種治療方法引起的心臟損傷，積極治療的腫瘤病人預(yù)后更好，本臨床觀察納入的病例全部為進(jìn)行過(guò)積極干預(yù)的抗腫瘤相關(guān)性心臟損傷病人，結(jié)果顯示大部分病人的療效較好，腫瘤沒(méi)有出現(xiàn)惡化。

綜上所述，目前抗腫瘤相關(guān)性心臟損傷仍然是臨床上亟須解決的難題，并引起臨床重視。我國(guó)在抗腫瘤心臟損傷的相關(guān)研究尚處于初步階段，本研究涉及樣本量較小，同時(shí)因涉及腫瘤科及心臟科的交叉研究，內(nèi)容較分散且不夠深入，因此，開(kāi)展規(guī)范及大規(guī)模的多學(xué)科交叉研究更加符合臨床需求。通過(guò)回顧性分析，增加抗腫瘤相關(guān)性心臟損傷的臨床重要性認(rèn)識(shí)，同時(shí)辨別心臟損傷不同的病因?qū)ΠY采取相應(yīng)的治療措施的同時(shí)，聯(lián)合適當(dāng)?shù)闹嗅t(yī)藥治療［26］，可以降低抗腫瘤相關(guān)性心臟損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)或早期逆轉(zhuǎn)心臟損傷，保證抗腫瘤治療的順利推進(jìn)，并提高腫瘤病人的生活質(zhì)量。

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（收稿日期：2023-03-28）

（本文編輯王雅潔）