杜毅達(dá) 李成福 何春穎 陳芷妍 陳文潔 詹敏 扈瀟華 李雨桐 孫林娟 鄭曉瑛

摘要目的：評價目前中醫(yī)藥治療遺忘型輕度認(rèn)知障礙隨機(jī)對照試驗結(jié)局指標(biāo)的現(xiàn)狀，為未來核心指標(biāo)集研究提供依據(jù)。方法：計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（WanFangDatabase）、重慶維普（VIP）、PubMed、EMbase和theCochraneLibrary等6個數(shù)據(jù)庫，同時追蹤已檢出文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，收集中醫(yī)藥治療遺忘型輕度認(rèn)知障礙的隨機(jī)對照試驗。按照預(yù)先設(shè)定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)由2名評價員獨立篩選文獻(xiàn)并提取資料，描述納入的隨機(jī)對照試驗結(jié)局指標(biāo)的使用情況。結(jié)果：納入的23篇文獻(xiàn)共使用了26個療效指標(biāo)，居前5位的療效指標(biāo)依次為：簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）評分18篇（78.3%）、蒙特利爾認(rèn)知評估（MoCA）量表14篇（60.9%）、中醫(yī)證候積分量表14篇（60.9%）、日常生活和社會能力評估（ADL）量表10篇（43.5%）、臨床療效6篇（26.1%）。78%的研究訪視時間在3個月之內(nèi)。結(jié)論：中醫(yī)藥治療遺忘型輕度認(rèn)知障礙的隨機(jī)對照試驗在結(jié)局指標(biāo)的選擇、測量和報告方面存在較大異質(zhì)性。建議進(jìn)行核心指標(biāo)集的研究，完善隨機(jī)對照試驗療效指標(biāo)評價體系。

關(guān)鍵詞遺忘型輕度認(rèn)知障礙；中醫(yī)藥；隨機(jī)對照試驗；結(jié)局指標(biāo)

doi：10.12102/j.issn.16721349.2024.06.008

輕度認(rèn)知功能障礙（mildcognitiveimpairment，MCI）是常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，指有記憶障礙和（或）輕度的其他認(rèn)知功能障礙，但個體的社會職業(yè)或日常生活功能未受影響，亦不能由已知的醫(yī)學(xué)或神經(jīng)精神疾病解釋，是介于正常老化與輕度癡呆之間的一種臨床狀態(tài)［1］。MCI包含多種轉(zhuǎn)歸可能，既可穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)，也可能進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為癡呆。MCI對于癡呆的早期診斷和預(yù)測具有非常重要的意義［2］。

遺忘型輕度認(rèn)知障礙（amnestictypemildcognitiveimpairment，aMCI）是MCI的一個亞型，臨床表現(xiàn)以記憶損害為主，其他認(rèn)知領(lǐng)域相對保持完整，多進(jìn)展為阿爾茨海默?。ˋD）［3］。有研究表明，aMCI病人執(zhí)行功能的3個核心成分（工作記憶、任務(wù)轉(zhuǎn)換和反應(yīng)抑制）也都出現(xiàn)明顯的衰退［4］，伴隨抑郁、淡漠及焦慮等精神行為癥狀［5］，嚴(yán)重影響患病中老年人群的身心健康。中醫(yī)藥治療aMCI具有一定優(yōu)勢，往往通過對疾病相關(guān)指標(biāo)的測量和分析來體現(xiàn)，但由于臨床研究結(jié)果報告的標(biāo)準(zhǔn)化問題導(dǎo)致后續(xù)證據(jù)合成困難，不同研究間結(jié)局指標(biāo)差異較大，難以在相同結(jié)局指標(biāo)層面上進(jìn)行比較［6］。為分析中醫(yī)藥治療aMCI臨床隨機(jī)對照試驗的療效評價指標(biāo)現(xiàn)狀，本研究檢索近5年發(fā)表的中醫(yī)藥治療aMCI臨床隨機(jī)對照研究，整理所有研究的評價指標(biāo)并分析其存在的問題，為構(gòu)建aMCI核心指標(biāo)集提供基線數(shù)據(jù)。

1資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索

計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（WanFangDatabase）、重慶維普（VIP）、PubMed、EMbase和theCochraneLibrary等6個數(shù)據(jù)庫，同時追蹤已檢出文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索時限為2018年1月1日—2023年2月28日，檢索時間為2023年3月1日。檢索策略為主題詞和自由詞相結(jié)合的方式。中文檢索詞包括：遺忘型輕度認(rèn)知障礙，輕度認(rèn)知障礙，輕度認(rèn)知損害，輕度認(rèn)知功能障礙，中藥，中成藥。英文檢索詞包括：cognitivedysfunction，mildcognitiveimpairment，amnestictypemildcognitiveimpairment，traditionalChinesemedicine，Chinesematerialmedica，herbal。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

1）研究類型：隨機(jī)對照試驗；2）研究對象：符合aMCI診斷標(biāo)準(zhǔn)的病人；3）干預(yù)措施：中藥方劑或中成藥等中藥相關(guān)療法，對照措施不做限制；4）評價指標(biāo)：納入研究采用的全部評價指標(biāo)；5）語言限定為中文或英文。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)

1）合并其他疾病及并發(fā)癥的研究；2）針灸、推拿等物理療法作為干預(yù)措施的研究；3）未明確報告aMCI診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究；4）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.4文獻(xiàn)篩選與資料提取

2名研究者獨立檢索出文獻(xiàn)后導(dǎo)入NoteExpress軟件查重，閱讀標(biāo)題和摘要以排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究，其余文獻(xiàn)閱讀全文后進(jìn)行判斷。篩選后2名研究者獨立應(yīng)用EpiData3.1軟件提取資料：1）研究的基本信息，如標(biāo)題、發(fā)表雜志、第一作者、作者單位等；2）研究對象的基線特征，如人口學(xué)特征（如年齡、性別等）以及臨床特征（如病程、中醫(yī)證候等）；3）干預(yù)措施，如用藥的名稱、劑量、療程等；4）評價指標(biāo)，如測量方法、測量節(jié)點、隨訪等。數(shù)據(jù)錄入完成后進(jìn)行雙錄入核查比對，如有分歧則與第3名研究者討論解決。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果

文獻(xiàn)檢索得到了2765篇潛在相關(guān)文獻(xiàn)。在閱讀文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要時，發(fā)現(xiàn)并刪除了231篇診斷不符的文獻(xiàn)，2127篇干預(yù)措施不符的文獻(xiàn)，以及3篇重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，保留40篇文獻(xiàn)。隨后閱讀全文篩選，排除17篇文獻(xiàn)（研究對象為非遺忘型認(rèn)知障礙病人6篇；非中藥作為主要干預(yù)措施9篇；非隨機(jī)對照試驗2篇）。最后共納入23項隨機(jī)對照試驗。

2.2納入研究的基本特征（見表1）

注：①為臨床癥狀/體征指標(biāo)；②為中醫(yī)證候積分（連續(xù)變量）指標(biāo)；③為臨床療效（分類變量）指標(biāo)；④為生活質(zhì)量指標(biāo)；⑤為血液生化學(xué)指標(biāo)；⑥為神經(jīng)影像學(xué)指標(biāo)；⑦為腸道菌群豐度檢測；⑧為安全性指標(biāo)。

2.3結(jié)局指標(biāo)

2.3.1指標(biāo)域

參考《中醫(yī)藥臨床試驗核心指標(biāo)集研制技術(shù)規(guī)范》［6］，將納入文獻(xiàn)中的結(jié)局指標(biāo)按照中醫(yī)病證、癥狀/體征、理化檢測、生活質(zhì)量、遠(yuǎn)期預(yù)后、經(jīng)濟(jì)學(xué)評估和安全性事件等項目進(jìn)行整理，分析各項結(jié)局指標(biāo)占全部納入文獻(xiàn)的比例，得到的指標(biāo)域見表2。

2.3.2指標(biāo)頻次

納入的23篇文獻(xiàn)共使用了26個療效指標(biāo)，排前5位的療效指標(biāo)依次為：MMSE評分18篇（78.3%）、MoCA量表14篇（60.9%）、中醫(yī)證候積分量表14篇（60.9%）、ADL量表10篇（43.5%）、臨床療效6篇（26.1%）。納入研究中對安全性指標(biāo)關(guān)注度最高的是血液檢測，包括血常規(guī)、肝腎功能等，占47.8%（11/23）。詳見表2。

2.3.3觀測節(jié)點

納入的23篇研究中最長訪視時間為48周，最短的訪視時間為3周，訪視時間在1個月內(nèi)（包括1個月）的研究有3篇（13.0%），1～2個月的研究有1篇（4.3%），2～3個月的研究15篇（65.2%），4篇（17.4%）研究隨訪時間為6個月，1篇（4.3%）隨訪時間大于1年。

3結(jié)論

選擇合適的評價指標(biāo)是臨床研究設(shè)計的重要內(nèi)容，由于臨床研究中疾病和治療的復(fù)雜性，部分指標(biāo)的適用范圍及特點不明確，設(shè)計臨床試驗時選用評價指標(biāo)多憑借主觀經(jīng)驗，具有盲目性和隨意性，指標(biāo)差異大導(dǎo)致同類研究結(jié)果不能合并或比較，選擇性報告偏倚等問題，為避免這些問題，應(yīng)加快對核心指標(biāo)集的研究。核心指標(biāo)集（coreoutcomeset，COS）是臨床試驗都應(yīng)該測量和報告的、最少的、共識的指標(biāo)集合［6］。本研究對近5年發(fā)表的中醫(yī)藥治療aMCI評價指標(biāo)進(jìn)行整理、分類及統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)原始研究采用的指標(biāo)有較多問題。

3.1指標(biāo)數(shù)量差異問題

單個研究使用的指標(biāo)，少則2個，多則7個，數(shù)據(jù)選擇離散度大，且指標(biāo)組合不規(guī)范，原始研究中2個指標(biāo)或多個指標(biāo)同時使用的隨意性大。

3.2指標(biāo)規(guī)范性問題

體現(xiàn)中醫(yī)特色的全局療效評價指標(biāo)沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)證候積分等連續(xù)性變量在研究中被轉(zhuǎn)化為等級資料，多分為顯效、有效、無效、加重或惡化等不同等級，最終多以總有效率、臨床療效的形式進(jìn)行描述。這些評價標(biāo)準(zhǔn)的制定具有較大的主觀性，療效評估結(jié)果也容易產(chǎn)生偏倚，這可能會影響研究結(jié)果的可靠性。

3.3指標(biāo)觀測節(jié)點問題

臨床試驗中觀測節(jié)點和隨訪時間的設(shè)計需要綜合考慮適應(yīng)證、臨床試驗?zāi)康?、主要療效指?biāo)和給藥方案等因素。本研究納入的文獻(xiàn)治療周期為3周至12個月，多數(shù)研究訪視時間較短，訪視節(jié)點不統(tǒng)一，未報道預(yù)實驗。大部分研究未進(jìn)行隨訪，或隨訪時間較短，不足以體現(xiàn)藥物的治療效果。少數(shù)研究未報告安全性指標(biāo)。另外，部分研究中納入病人的年齡跨度大（18～85歲），對于不同年齡段的人群，aMCI的發(fā)病機(jī)制不同，治療作用機(jī)制可能也不同，應(yīng)精煉年齡段，減少誤差。

4建議

4.1評價指標(biāo)的選擇

為了更好地評價中藥對MCI病人認(rèn)知康復(fù)的影響，需要進(jìn)行更多高質(zhì)量的隨機(jī)設(shè)計研究，特別是考慮隱蔽分配、盲法評估、治療意向分析和樣本量計算。干預(yù)后應(yīng)考慮隨訪期，以確定中藥的長期效果。推進(jìn)核心指標(biāo)集的研究和普及，縮小同類研究指標(biāo)間的差異，使得同類研究結(jié)果能合并或比較。臨床研究結(jié)果特別是同類別的臨床研究的高質(zhì)量系統(tǒng)評價/Meta分析結(jié)果是指導(dǎo)臨床醫(yī)療共識的重要證據(jù)。選擇評價指標(biāo)應(yīng)兼具實用性和重要性，選擇能反映病人、醫(yī)生或政策制定者等不同主體的需求的評價指標(biāo)，重視指標(biāo)與疾病的內(nèi)在相關(guān)性，貼近臨床決策的需求。除了從研究的周期、指標(biāo)檢測難易程度、費(fèi)用等方面考慮，也要重視對長期、重大重點事件的觀察。

4.2評價指標(biāo)的測量

臨床研究中，評價指標(biāo)的測量應(yīng)滿足穩(wěn)定可靠、簡便易行的基本要求，將測量誤差控制在最小范圍。納入本研究的部分文獻(xiàn)中，測量工具和測量方法缺乏規(guī)范，甚至使用自擬的不公認(rèn)的方法評估中醫(yī)臨床癥候等。對于多中心的臨床研究，要加強(qiáng)對中心之間測量差異的控制，提升數(shù)據(jù)的可靠性和穩(wěn)定性。

合理規(guī)劃評價指標(biāo)的測量節(jié)點。中藥干預(yù)措施產(chǎn)生效應(yīng)與療程有時效性，這是反映中藥作用特點的重要內(nèi)容，也是臨床實踐需要的關(guān)鍵信息。因此，評價指標(biāo)的測量節(jié)點應(yīng)適應(yīng)中藥的起效規(guī)律，同時符合疾病的轉(zhuǎn)歸規(guī)律。避免慢性病療程不足的問題。專家共識建議對MCI進(jìn)行隨訪［30］。

4.3評價指標(biāo)的報告

規(guī)范合理進(jìn)行評價指標(biāo)的報告，描述清楚，減少同一指標(biāo)在不同報告中存在的差異。另外研究指標(biāo)選擇性報告偏倚，對陽性結(jié)果的傾向?qū)е掳l(fā)表偏倚，也可能會誤導(dǎo)臨床決策。

綜上所述，臨床研究在選擇評價指標(biāo)時，需要遵循一定的規(guī)范和流程，從干預(yù)措施的作用規(guī)律和疾病轉(zhuǎn)歸兩個方面思考，提升臨床研究方案的科學(xué)性和重要性。要實現(xiàn)這些目標(biāo)，迫切需要對疾病核心指標(biāo)集的研究，即建立一套評價指標(biāo)的遴選和共識的方法。

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（收稿日期：20230514）

（本文編輯郭懷?。?/p>

基金項目中國中醫(yī)科學(xué)院科技創(chuàng)新工程資助項目（No.C12021A01302）

作者單位1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院（北京100029）；2.中國人口與發(fā)展研究中心；3.中國中醫(yī)科學(xué)院研究生院；4.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院（北京100091）；5.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院群醫(yī)學(xué)及公共衛(wèi)生學(xué)院

通訊作者孫林娟，Email：sunlinjuan888@163.com

引用信息杜毅達(dá)，李成福，何春穎，等.中醫(yī)藥治療遺忘型輕度認(rèn)知障礙隨機(jī)對照試驗的結(jié)局指標(biāo)分析［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（6）：10111015.