【摘要】" 急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征（ALI/ARDS）發(fā)病病因和機制復雜，病死率高居不下，目前尚無特效的治療藥物。最近研究發(fā)現(xiàn)，Wnt/β-catenin信號通路在ALI/ARDS中具有重要作用，如可減輕炎癥反應及氧化應激、調(diào)節(jié)凝血和纖溶系統(tǒng)、調(diào)控細胞凋亡及鐵死亡，從而達到減輕肺損傷的目的。深入研究Wnt/β-catenin信號通路在ALI/ARDS發(fā)病機制中的作用，可為ALI/ARDS的臨床治療提供新方向和策略。

【關鍵詞】" Wnt/β-catenin信號通路；急性肺損傷；急性呼吸窘迫綜合征

中圖分類號" R563" "文獻標識碼" A" " 文章編號" 1671-0223（2024）12--03

Research progress of Wnt/β-catenin signaling pathway in acute lung injury/acute respiratory distress syndrome" Yan Fan， Ke Yuxian， Jiang Yi. Chengdu Medical College; Department of Respiratory Critical Care Medicine， First Affiliated Hospital of Chengdu Medical College; Key Laboratory of Geriatic Respiratory Diseases of Sichuan Higher Education Institutes， Chengdu 610000，China

【Abstract】" Acute lung injury/acute respiratory distress syndrome （ALI/ARDS）" has complicated etiology and mechanism， and the mortality rate remains high. At present， there is no specific therapeutic drug. It has been found that Wnt/β-catenin signaling pathway can alleviate inflammatory reaction and oxidative stress， regulate coagulation and fibrinolysis system， regulate cell apoptosis and iron death in ALI/ARDS， so as to alleviate lung injury. This article reviews the role of Wnt/β-catenin signaling pathway in the pathogenesis of ALI/ARDS and drug treatment， so as to provide new directions and strategies for clinical treatment of ALI/ARDS.

【Key words】" "Wnt/β-catenin signaling pathway; Acute lung injury; Acute respiratory distress syndrome

急性肺損傷（acute lung injury， ALI）是一種嚴重的肺部疾病，其特征是快速發(fā)展的呼吸困難和低氧血癥[1-3]。ALI可以迅速進展為急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），且后者是ALI更為嚴重的形式，死亡率高達30%～45%[4]。ALI/ARDS的發(fā)病機制復雜，涉及多種細胞類型、炎癥介質(zhì)、細胞因子以及遺傳因素，這些病理過程通常由直接或間接肺損傷引起。直接損傷可由吸入性傷害（如煙霧、有害氣體或液體吸入）、肺部感染（如細菌或病毒感染）、肺挫傷等導致。間接損傷則可能由全身性炎癥反應、休克、嚴重創(chuàng)傷、多器官功能障礙綜合征等引起[5]。Wnt基因編碼一個分泌蛋白生長因子家族，在細胞增殖、分化、遷移及凋亡過程中扮演重要角色。β聯(lián)蛋白（β-catenin）是細胞膜上的黏附蛋白復合物的重要組成之一，參與Wnt介導的細胞內(nèi)信號傳遞過程，是一種尤為重要的通路調(diào)控因子。雖然有關該通路的研究多集中于腫瘤細胞增殖及分化、自身免疫疾病等方面，但越來越多的研究表明Wnt/β-catenin通路可以影響ALI/ARDS中肺修復和肺纖維化過程[6]。本文主要根據(jù)近年來Wnt/β-catenin通路在ALI/ARDS中的研究進展作一綜述。

1" ALI/ARDS的常見病因及發(fā)病機制

ARDS是一種重要的呼吸系統(tǒng)疾病，不同原因引起的ALI表現(xiàn)、嚴重程度和預后各異。膿毒癥患者中有25%～45%出現(xiàn)ALI，造成肺泡損傷和血管膜破壞，影響預后[7]。輸血后6h內(nèi)可發(fā)生ALI，是輸血相關死亡的主要原因之一。每輸注1單位血制品，輸血相關ALI發(fā)生率增加0.02%～1.12%[8]。目前臨床上ALI常見病因及危險因素主要分為兩大類[9]：肺內(nèi)主要因素有肺部感染、誤吸、呼吸機相關肺損傷；由非肺源性疾病所致的ALI常見有大量輸血、非肺源性膿毒血癥、缺血再灌注、急性胰腺炎等。

ALI/ARDS的病理機制尚未完全了解，但炎癥反應和氧化應激在其中扮演關鍵角色。細菌感染是重要原因之一。革蘭陽性菌細胞壁的致病成分——脂多糖引發(fā)劇烈炎癥反應，釋放大量炎癥因子，導致肺組織和細胞受損。中性粒細胞釋放早期炎癥介質(zhì)，如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β和白細胞介素-6，加重肺組織炎癥。過量活性氧和活性氮損傷血管內(nèi)皮細胞和肺泡上皮細胞，導致肺水腫和肺不張?；钚匝踝杂苫蓳p傷線粒體，導致細胞凋亡和壞死，加劇ALI[10]。此外，凝血和纖溶系統(tǒng)紊亂、細胞凋亡及鐵死亡也起重要作用。在ALI中，損傷的肺內(nèi)皮細胞在指定部位發(fā)生血小板的黏附、活化及聚集，形成肺微血管血栓，加重組織缺氧。異常凝血系統(tǒng)激活導致通氣血流比異常，加重組織缺氧。細胞凋亡是ALI/ARDS的重要機制，通過死亡受體介導激活凋亡相關蛋白酶，最終導致不可逆性細胞凋亡。研究顯示，F(xiàn)as/FasL途徑激活是ALI患者肺泡上皮損傷的重要機制。

2" Wnt/β-catenin通路概述

Wnt信號通路是一個復雜的細胞信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)，其在多種生物學過程中發(fā)揮關鍵作用，包括細胞增殖、分化、遷移以及胚胎發(fā)育等。在沒有Wnt配體的情況下，β-catenin是細胞骨架的一部分，并參與細胞間的黏附。同時，β-catenin水平受到嚴格控制，以防止其過度積累。這主要通過由Axin、腺瘤多肽、酪氨酸激酶1和糖原合成酶激酶3β組成的降解復合體實現(xiàn)。在這一復合體中，β-catenin被磷酸化，然后被泛素標記，最終被26S蛋白酶體識別并降解[11]。然而，當Wnt配體存在時，它與Frizzled家族的七跨膜受體及脂蛋白受體相關蛋白5/6結(jié)合，觸發(fā)一系列的信號轉(zhuǎn)導事件。Wnt配體的結(jié)合導致脂蛋白受體相關蛋白5/6的磷酸化，進一步激活Dishevelled蛋白。而激活的Dishevelled蛋白可抑制上述降解復合體的功能，阻止β-catenin的磷酸化和隨后的泛素化，從而使β-catenin免于被降解。未磷酸化的β-catenin在細胞內(nèi)累積，轉(zhuǎn)移到細胞核，并與TCF/LEF家族的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，形成復合物，改變目標基因的轉(zhuǎn)錄模式[12]。這些基因包括Cyclin-D1和c-Myc，它們均是促進細胞周期進程和細胞增殖的重要因子。因此，Wnt信號通路的激活可以導致細胞增殖增加，這對生物體的正常發(fā)育和組織再生至關重要。此外，Wnt信號通路在成人組織的修復和再生中也扮演著重要角色。例如，在ALI和ARDS的病理過程中，Wnt信號的異常激活或抑制均可能影響肺損傷修復和炎癥反應。因此，深入研究Wnt信號通路的調(diào)控機制不僅有助于了解生物體的基本發(fā)育過程，還有助于開發(fā)針對相關疾病的治療策略。

3" Wnt/β-catenin信號通路在ALI/ARDS中的作用

Wnt/β-catenin信號在ALI/ARDS中具有重要作用。脂多糖是細胞壁的主要有毒成分，模擬ALI。有研究者以致死量脂多糖建立小鼠ALI模型，導致肺水腫和炎癥，而抑制Wnt/β-catenin可減輕脂多糖誘導的炎癥和氧化應激[13]。相關研究發(fā)現(xiàn)，脂多糖誘導內(nèi)皮細胞損傷主要由于β-catenin減少，而與骨髓間充質(zhì)干細胞共培養(yǎng)HOXB4可逆轉(zhuǎn)Wnt/β-catenin信號通路的失活，減少促炎因子增加和抗炎因子減少[14]。

脂多糖對ALI/ARDS的具體機制尚未完全了解，需要深入研究探索。唐龍泉等[15]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷在改善ALI方面的效果可能與其調(diào)節(jié)特定蛋白表達和磷酸化水平有關。具體來說，它能夠減少Wnt5a和β-catenin蛋白的表達，同時降低糖原合成酶激酶3β、Janus激酶以及信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄活化因子3蛋白的磷酸化狀態(tài)。此外，黃芪甲苷還能提升與Wnt/β-catenin/Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄活化因子信號通路相關的靶基因mRNA的表達，表明該信號通路在黃芪甲苷促進ALI修復中起關鍵作用。

除肺感染外，Wnt/β-catenin通路激活也可加重其他因素誘發(fā)ALI/ARDS的炎癥和氧化應激。油酸模擬ALI實驗顯示ALI組肺水腫更嚴重，白細胞浸潤更多，腫瘤壞死因子-α表達增加。Western blot結(jié)果顯示，ALI組肺組織中β-catenin和APC蛋白表達升高。呼吸相關肺損傷實驗顯示白細胞介素-6等促炎因子升高，糖原合成酶激酶3β表達增加，β-catenin表達減少，提示W(wǎng)nt/β-catenin通路受到抑制可能與呼吸機相關性肺損傷有關[12]。

4" 結(jié)語

ALI/ARDS的病死率居高不下，炎癥反應和氧化應激被認為是其主要發(fā)病機制，細胞凋亡和鐵死亡成為研究熱點。Wnt/β-catenin通路影響ALI/ARDS的病理過程，有望成為治療靶點。當前治療主要為抗炎、抗氧化和調(diào)節(jié)凝血纖溶系統(tǒng)，細胞因子及干細胞治療也在進行中，但基因通路靶點研究相對較少，有待未來深入研究，以為ALI/ARDS的治療提供新靶點。

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[2024-03-29收稿]