摘 要： 以甲基丙烯酸β-羥乙酯（HEMA） 為主要單體，甲基丙烯酸化透明質(zhì)酸酯（MAHA）、α-甲基丙烯酸（MAA）、丙烯酰胺（AM） 或N-乙烯基吡咯烷酮（NVP） 分別作為功能性單體，茶多酚表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG） 為模板分子，采用模壓成型法制備了一系列分子印跡水凝膠隱形眼鏡。利用核磁共振氫譜儀（1H-NMR）、掃描電子顯微鏡（SEM）、傅里葉變換紅外光譜儀（FT-IR）、紫外-可見分光光度計（UV-Vis）、接觸角儀等對MAHA 及隱形眼鏡的結(jié)構(gòu)和性能進行了研究。結(jié)果表明：引入功能性單體顯著提高了分子印跡隱形眼鏡的含水量和表面親水性。采用分子印跡技術(shù)能夠增加隱形眼鏡對EGCG 的負(fù)載量并降低其釋放速率。此外，負(fù)載EGCG 的隱形眼鏡呈現(xiàn)出紫外線防護和自由基清除的特性。

關(guān)鍵詞： 隱形眼鏡；分子印跡；藥物負(fù)載；EGCG；透明質(zhì)酸

中圖分類號： O63 文獻標(biāo)志碼： A

長時間使用電子產(chǎn)品和頻繁閱讀對眼部健康帶來不可忽視的影響，包括近視、散光、干眼癥、青光眼等[1]。治療眼部疾病最常采用的局部給藥方式是滴眼液或眼膏，但由于受到淚液沖刷和角膜屏障的影響，藥物實際利用率通常不高于5%[2]。載藥型隱形眼鏡作為一種新型的眼部給藥方式應(yīng)運而生，該眼鏡能夠延長藥物在角膜表面的停留時間，將生物利用率提高至50%[3，4]。

傳統(tǒng)的隱形眼鏡載藥方式為直接浸泡法，雖然操作簡單、成本低，但存在藥物突釋的不足[5]?；诖?，已開發(fā)多種方法對傳統(tǒng)隱形眼鏡進行改性以延緩藥物釋放時間，包括引入維生素E 分子屏障、負(fù)載載藥納米顆?；蚓酆衔锉∧ぁ⒉捎梅肿佑≯E技術(shù)以及引入主客體相互作用等[6-8]。例如，官習(xí)鵬等[9] 利用β-環(huán)糊精-透明質(zhì)酸（β-CD-crHA）對聚甲基丙烯酸β-羥乙酯（pHEMA）水凝膠進行改性，引入β-CD-crHA 后，pHEMA 水凝膠的表面親水性顯著提高，有效抑制了溶菌酶和牛血清白蛋白的吸附，同時增加了對雙氯芬酸的載荷量并降低了其釋放速率。王昭等[10] 將負(fù)載左氧氟沙星的兩性離子納米凝膠聚甲基丙烯酸磺基甜菜堿（PSBMA）嵌入到隱形眼鏡中，保持了隱形眼鏡良好的含水量、透光率、力學(xué)性能和細(xì)胞相容性，并實現(xiàn)了長達10 d 的藥物釋放。但是，現(xiàn)有技術(shù)仍存在制備過程繁瑣、載藥量低、藥物緩釋不足或功能單一等問題，需要進一步改進載藥隱形眼鏡的制備方法。

分子印跡技術(shù)是指利用分子印跡聚合物來模擬酶與底物或抗體與抗原之間的相互作用，并對印跡分子進行專一性識別的技術(shù)，該技術(shù)在電化學(xué)傳感[11]、藥物負(fù)載[12]、水環(huán)境監(jiān)測和污染物富集[13] 等方面具有廣泛的應(yīng)用。高瑞霞課題組[14] 開發(fā)了輕質(zhì)中空雙層雜化磁性分子印跡聚合物（HD-MMIPs），其獨特的芝麻球狀結(jié)構(gòu)提高了四環(huán)素的吸附量和重結(jié)合速率，在痕量污染物的特定分離和回收方面具有巨大潛力。Alvarez-Lorenzo 等[15] 制備的諾氟沙星印跡pHEMA 隱形眼鏡，其藥物負(fù)載量相對于非印跡隱形眼鏡增加了300 倍。因此，基于分子印跡技術(shù)，通過在隱形眼鏡中創(chuàng)建對藥物分子具有極高親和力的空腔，有利于提高藥物負(fù)載量并實現(xiàn)對藥物傳遞過程的精準(zhǔn)控制[16，17]。

表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG） 是綠茶提取物茶多酚中最有效的活性成分，屬于兒茶素的一種，具有抗炎、抗菌、抗氧化等作用[18，19]。EGCG 通過減少自由基的產(chǎn)生，從而保護視網(wǎng)膜細(xì)胞免受氧化損傷、減緩某些視網(wǎng)膜疾病的進程及減輕眼部炎癥、緩解干眼癥患者的不適癥狀[20，21]；此外，其抗氧化和神經(jīng)系統(tǒng)保護作用也有利于預(yù)防或減緩青光眼患者疾病的進展。透明質(zhì)酸（HA）是一種天然生物多糖，可吸收空氣中的氧氣，保證眼表空氣流通，改善眼表缺氧環(huán)境；此外，其親水性也有利于維持眼表水分，刺激細(xì)胞再生，加速角膜上皮及結(jié)膜上皮細(xì)胞的增殖，因此，HA 被廣泛應(yīng)用于干眼癥的治療[22]。

本文以甲基丙烯酸β-羥乙酯（HEMA） 為主單體，甲基丙烯酸化透明質(zhì)酸酯（MAHA）、α-甲基丙烯酸（MAA）、丙烯酰胺（AM） 或N-乙烯基吡咯烷酮（NVP） 分別作為功能單體， 二甲基丙烯酸1，6-己二醇酯（EGDMA） 作為交聯(lián)劑，EGCG 作為模板分子，采用分子印跡技術(shù)制備了能夠高效負(fù)載并緩慢釋放EGCG 的隱形眼鏡。該隱形眼鏡在實現(xiàn)視力矯正的同時，可緩解干眼癥等患者的眼部不適癥狀。

1 實驗部分

1.1 原料和試劑

HA：MW=2.0×103，醫(yī)用級，深圳華諾生物科技有限公司；MAA、NVP、偶氮二異丁腈（AIBN）：分析純，上海麥克林生化科技有限公司；AM、EGDMA：分析純，上海阿拉丁生化科技有限公司；甲基丙烯酸酐：分析純，薩恩化學(xué)技術(shù)（上海） 有限公司；HEMA、1，1-二苯基-2-苦基肼（DPPH）：分析純，北京百靈威科技有限公司；EGCG：分析純，天津希恩思生化科技有限公司。其他試劑均購買自常規(guī)化學(xué)試劑公司，所有化學(xué)試劑均未經(jīng)純化直接使用。

1.2 MAHA 的制備

MAHA 的制備流程如圖1 所示。取1g HA 加入50 mL 去離子水中，溶解后再加入0.8 mL 甲基丙烯酸酐充分溶解。使用1 mol/L 的NaOH 溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH 至8，并在恒溫磁力攪拌器中反應(yīng)24 h。反應(yīng)結(jié)束后，加入過量無水乙醇，靜置12 h 后，通過高速離心得到沉淀物。將沉淀物用無水乙醇清洗4 次后真空干燥，即可獲得MAHA。

1.3 分子印跡隱形眼鏡的制備

反應(yīng)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖2（a）所示。根據(jù)表1 所示反應(yīng)物投料量，制作5 組隱形眼鏡。稱取一定質(zhì)量的原料，將其混合溶解。使用移液槍取75 μL混合溶液放入隱形眼鏡模具中，在60 ℃ 的烘箱中放置6 h。將制備好的隱形眼鏡浸泡在體積分?jǐn)?shù)為70% 的乙醇溶液中直至隱形眼鏡能夠自主脫落，再將其浸泡在甲醇-乙酸（體積比為9∶1）混合溶液中48 h 以上，以充分洗脫模板分子EGCG 制得EGCG 分子印跡隱形眼鏡，其制備流程示意圖如圖2（b）所示。其中pHEMA 隱形眼鏡為對照組，不含功能單體和印跡分子。第2 組為第3 組對應(yīng)的非分子印跡隱形眼鏡，第3 組到第5 組是分子印跡隱形眼鏡，保持功能單體MAHA 與印跡分子EGCG 的物質(zhì)的量之比為1∶1，其他功能單體MAA、NVP 或AM 與EGCG 的物質(zhì)的量之比均為4∶1[12，15]，制得的隱形眼鏡分別命名為MIPCL-MAA、MIPCL-NVP 和MIPCL-AM。

1.4 測試與表征

使用核磁共振氫譜儀（1H-NMR，瑞士布魯克公司Bruker Avance-400 型） 對MAHA 的結(jié)構(gòu)進行表征。以重水（D2O） 為溶劑、四甲基硅烷（TMS） 為內(nèi)標(biāo)，在室溫下進行測試。

使用傅里葉紅外光譜儀（FT-IR，美國賽默飛世爾科技公司Nicolet iS5 型） 對單體和隱形眼鏡的結(jié)構(gòu)進行表征。將單體粉末或經(jīng)液氮脆化的隱形眼鏡與溴化鉀粉末按質(zhì)量比1∶100 混合，壓成薄片，在400 ～ 4 000 cm?1范圍內(nèi)掃描32 次，分辨率為4 cm?1。

使用掃描電子顯微鏡（SEM，日本日立株式會社SU8010 型） 對隱形眼鏡的表面形貌進行表征。將充分溶脹后的隱形眼鏡冷凍干燥，剪切成邊長不超過5 mm 的正方形，噴金后觀察。

使用紫外-可見分光光度計（UV-Vis，美國賽默飛世爾科技公司Evolution 220 型） 測定系列隱形眼鏡的透光率。將隱形眼鏡充分水化后放入石英皿內(nèi)，在可見光區(qū)（400 ～ 800 nm） 利用分光光度計測定透光率，掃描步長為1 nm。

使用接觸角測定儀（德國 Dataphysics 公司OCA 20 型） 測定隱形眼鏡的接觸角。將隱形眼鏡浸入去離子水中充分溶脹，拭去表面游離水后在室溫下進行5 s 內(nèi)的接觸角檢測。對每種類型的隱形眼鏡，取3 個樣本測試并確定其平均值。

將隱形眼鏡浸泡于去離子水中24 h 以上，溶脹后的隱形眼鏡質(zhì)量記為mswell。將其放入60 ℃ 烘箱中干燥，干燥后的隱形眼鏡質(zhì)量記為mdry，按照公式（1）計算出其平衡含水量（EWC）。重復(fù)以上操作3 次，取平均值。

EWC =（mswell-mdry／mswell）×100% （1）

稱取冷凍干燥后的樣品質(zhì)量（m0）。將樣品放入去離子水中使其充分溶脹24 h 后稱取質(zhì)量（mc）。將充分溶脹后的隱形眼鏡放入37 ℃ 恒溫干燥箱中，間隔不同時間測定隱形眼鏡的質(zhì)量（mt）。利用公式（2）計算各個時間點的保濕率（WR）。

WR=（mt -m0／mc-m0）×100% （2）

1.5 分子印跡隱形眼鏡對EGCG 的負(fù)載

1.5.1 EGCG 標(biāo)準(zhǔn)曲線

稱取10 mg 的EGCG 并將其溶于20 mL 去離子水中，攪拌至完全溶解，配制成質(zhì)量濃度為0.5 mg/mL 的母液。將母液分別稀釋成系列標(biāo)準(zhǔn)溶液，通過UV-Vis 測試不同質(zhì)量濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液中EGCG 在273 nm 處的吸光度。根據(jù)測得的吸光度繪制EGCG 標(biāo)準(zhǔn)曲線（y=0.013 2+0.034 7x，R=0.998）。

1.5.2 EGCG 的負(fù)載

將隱形眼鏡浸泡于4 mL 的EGCG 溶液（20 mg/mL）中24 h，取出隱形眼鏡，使用UVVis測定EGCG 溶液在273 nm 處的吸光度。根據(jù)EGCG 標(biāo)準(zhǔn)曲線，計算出載藥后溶液質(zhì)量濃度，記為ρ1。將載藥后的隱形眼鏡干燥后稱其質(zhì)量（m），根據(jù)公式（3）計算隱形眼鏡上的載藥量（Qe）。

Qe =ρ0V0 -ρ1V1／m（3）

其中：ρ0 為載藥前溶液質(zhì)量濃度（20 mg/mL）；V0 為載藥前溶液體積（4 mL）；ρ1 為載藥后溶液質(zhì)量濃度；V1 為載藥后溶液體積。

1.5.3 EGCG 的體外釋放行為

將負(fù)載EGCG 的隱形眼鏡浸泡于4 mL 的PBS 緩沖液中，并將其置于37 ℃ 的搖床中振蕩。每隔一定時間取出1 mL 的PBS 緩沖液，同時補加1 mL PBS 緩沖液，測量取出PBS 緩沖液的紫外吸光度。根據(jù)公式（4）計算藥物的累積釋放率（Rc），并繪制出相應(yīng)的緩釋曲線。

其中：ρn 為第n 次取樣時溶液中EGCG 的質(zhì)量濃度；ρn?1 為第n?1 次取樣時溶液中EGCG 的質(zhì)量濃度。

1.6 DPPH 抗氧化性能測試

配制DPPH 的甲醇溶液，保持517 nm 處的吸光度為1.0～1.5，用紫外分光光度計測得DPPH 溶液的吸光度（A0），將載藥隱形眼鏡放入DPPH 溶液中，避光靜置，再測定不同時刻溶液在517 nm 的吸光度（Ax），利用公式（5）計算DPPH 的清除率（CDPPH）。

CDPPH =（A0 - Ax／A0）×100% （5）

2 結(jié)果與討論

2.1 分子印跡隱形眼鏡的表征

通過低聚透明質(zhì)酸與甲基丙烯酸酐反應(yīng)，在透明質(zhì)酸上引入雙鍵，制得可聚合功能單體MAHA。由MAHA 的核磁共振氫譜（圖3（a））可以看出，產(chǎn)物在化學(xué)位移5.0～6.0 出現(xiàn)了丙烯酸酯的雙鍵峰，證明功能單體MAHA 的成功制備。

圖3（b） 所示為隱形眼鏡的紅外光譜圖，在3 442 cm?1 處有較寬的O―H 伸縮振動峰， 2 941 cm?1 處有C―H 的伸縮振動峰，1 722 cm?1 處有C=O 伸縮振動的共振峰，1 015 cm?1 處有C―O―C 的伸縮振動峰，紅外光譜圖中有隱形眼鏡所應(yīng)具有的官能團。由于MAA、NVP、AM 在1 800 ～1 500 cm?1 波段內(nèi)的特征峰重疊，故從紅外光譜圖中無法準(zhǔn)確區(qū)分。

圖3（c） 所示為EGCG 及MIPCL-MAA 負(fù)載EGCG 前后的紅外光譜圖。在1 532 cm?1 處的特征峰為芳環(huán)C=C 拉伸振動所引起的吸收峰，823 cm?1 處的特征峰為芳環(huán)C―H 彎曲振動所引起的吸收峰，628 cm?1 處的特征峰為芳環(huán)C―O 振動所引起的吸收峰，這些特征峰歸屬EGCG。與EGCG 相比，MIPCL-MAA 未出現(xiàn)這些特征峰，證明MIPCL-MAA 隱形眼鏡上的EGCG 已經(jīng)被洗脫干凈。重新將MIPCL-MAA 浸泡到EGCG 中，MIPCL-MAA@EGCG 上出現(xiàn)了EGCG 的特征峰，證明EGCG 被成功負(fù)載到隱形眼鏡上。

圖4 所示為MIPCL-MAA 隱形眼鏡的實物圖和SEM 圖?？梢钥闯?，制備的隱形眼鏡外形完整，透光率高，能夠清晰看到隱形眼鏡下方的漢字。隱形眼鏡表面為多孔形貌，孔洞為水凝膠內(nèi)部含有的水升華后留下的?？锥捶植季鶆?，孔徑為10～25 μm，表明制備的隱形眼鏡內(nèi)部結(jié)構(gòu)規(guī)整，符合水凝膠的形貌特點。

圖5 所示為隱形眼鏡的透光率、保濕性、表面接觸角和含水量。分子印跡隱形眼鏡的透光率比pHEMA 隱形眼鏡有所下降，可能是透明質(zhì)酸或其他功能單體與HEMA 相容性不足。在600 nm 處，除了MIPCL-AM 的透光率低于80%，其他隱形眼鏡的透光率均高于90%，滿足實際佩戴要求。分子印跡隱形眼鏡的保濕性能均優(yōu)于pHEMA 隱形眼鏡及非分子印跡隱形眼鏡，其中MIPCL-AM 表現(xiàn)最佳。非分子印跡隱形眼鏡NIPCL-MAA 比pHEMA 保濕性更好，說明功能單體MAHA、MAA 的引入有利于緩解長期佩戴隱形眼鏡帶來的眼部干燥等不適。另外，分子印跡隱形眼鏡的接觸角均小于pHEMA 隱形眼鏡的（78.0°），證明其表面親水性更好。其中，MIPCL-MAA的接觸角最?。?7.9°），表明功能單體的引入可以顯著改善隱形眼鏡的親水性。由于引入了親水性的功能單體，分子印跡隱形眼鏡的平衡含水量明顯高于pHEMA（38.52%） 及NIPCL-MAA 的（53.64%），其中MIPCL-MAA的平衡含水量最高（60.27%），表明制備的分子印跡隱形眼鏡的佩戴舒適性更好。

2.2 分子印跡隱形眼鏡對EGCG 的負(fù)載及釋放

從MIPCL-MAA 的紫外-可見吸收光譜（圖6（a））可知，MIPCL-MAA 在250～400 nm 處沒有明顯的特征吸收峰，負(fù)載EGCG 后，MIPCL-MAA@EGCG 在273 nm 處出現(xiàn)了紫外吸收峰，該峰為EGCG 的特征吸收峰，證明EGCG 成功負(fù)載到隱形眼鏡中。圖6（b） 所示為負(fù)載EGCG 后隱形眼鏡在紫外波段的透光率，可以看出，相較于MIPCL-MAA，MIPCL-MAA@EGCG 對紫外波段的透光率降低，證明負(fù)載了EGCG 的隱形眼鏡具有一定的防紫外功能。

根據(jù)EGCG 標(biāo)準(zhǔn)曲線，研究了系列隱形眼鏡對EGCG 的負(fù)載（圖7（a））和釋放行為（圖7（b））。由圖7（a）可知，分子印跡隱形眼鏡對EGCG 的載藥量均顯著高于pHEMA 隱形眼鏡和NIPCL-MAA 隱形眼鏡的載藥量，表明分子印跡技術(shù)有利于增強隱形眼鏡對目標(biāo)分子的生物識別和負(fù)載能力。其中，MIPCL-MAA 具有最高的載藥量，因此，選擇MAA 和MAHA 作為功能單體更有利于負(fù)載EGCG。隨后，對MIPCL-MAA@EGCG 隱形眼鏡的體外藥物釋放行為進行了研究。由7（b） 可以看出，MIPCL-MAA@EGCG 隱形眼鏡的藥物釋放速率和累積釋放率均明顯低于pHEMA@EGCG 隱形眼鏡的。pHEMA@EGCG 隱形眼鏡在 1 h 內(nèi)累計釋放了 21.4%，24 h 累積釋放率達到74.5%，MIPCL-MAA@EGCG 在24 h 內(nèi)的累積釋放率僅為26.1%，并且可以持續(xù)釋放藥物長達120 h。因此，采用分子印跡技術(shù)制備的隱形眼鏡不僅提高了對模板分子EGCG 的負(fù)載能力，還能大大延長其釋放時間。

2.3 分子印跡隱形眼鏡的抗氧化性能

角膜組織不斷代謝產(chǎn)生的大量自由基會加速角膜組織氧化，引起氧化損傷和炎癥等問題。EGCG 作為一種茶多酚，其天然多酚結(jié)構(gòu)有利于捕獲并清除自由基[23，24]。通過將DPPH 與隱形眼鏡共孵育，觀察溶液顏色變化或吸收光譜變化來評估EGCG 負(fù)載隱形眼鏡的抗氧化活性。從DPPH 溶液的紫外-可見吸收光譜（圖8（a）） 可以看出， 加入MIPCL-MAA@EGCG 隱形眼鏡后， DPPH 在517 nm 處的紫外吸收峰迅速下降，80 min 后已無明顯吸收峰。DPPH 自由基清除率在60 min 時已達80%，最終清除率為87.92%（圖8（b））。另外，加入隱形眼鏡后，DPPH 溶液的顏色由深紫色迅速變?yōu)闇\褐色圖8（c，d），證明MIPCL-MAA@EGCG 隱形眼鏡具有優(yōu)異的抗氧化性能，能夠有效清除自由基、緩解干眼癥等眼部不適癥狀。

3 結(jié) 論

（1）采用不同的功能單體，通過分子印跡技術(shù)制備了系列分子印跡隱形眼鏡，其大部分性能優(yōu)于pHEMA隱形眼鏡和對應(yīng)的非分子印跡隱形眼鏡，滿足實際佩戴需求。

（2）分子印跡隱形眼鏡對EGCG 的載藥量顯著高于pHEMA 隱形眼鏡和非分子印跡隱形眼鏡，有效提高了隱形眼鏡對目標(biāo)分子的識別和負(fù)載能力，且選擇MAA 和MAHA 作為功能單體的樣品具有更高的EGCG載藥量。

（3）MIPCL-MAA@EGCG 的EGCG 釋放速率明顯低于pHEMA 隱形眼鏡的，且藥物持續(xù)釋放時間更長。

（4）MIPCL-MAA@EGCG 隱形眼鏡能夠有效清除自由基，具有良好的抗氧化能力，有望緩解干眼癥等眼部不適。

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基金項目： 江蘇省自然科學(xué)基金青年項目（BK20190113）；江蘇省大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計劃項目（202313573106Y）