Research progress of drug and food homologous non?nutrients in relieving cancer pain in advanced lung cancer patients

Keywords"" "homology of medicine and food; diet nursing; lung cancer; cancer pain; mechanism of action; traditional Chinese medicine nursing; review

摘要" 藥食同源物質(zhì)具有安全性高、副反應(yīng)小、價格低廉、劑型靈活、功效明確、病人依從度高、可長期服用等優(yōu)點。基于藥食同源理論闡述藥食同源物質(zhì)對晚期肺癌病人緩解疼痛的作用機(jī)制，為藥食同源物質(zhì)的開發(fā)和應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)，為臨床干預(yù)癌痛打開新思路。

關(guān)鍵詞" 藥食同源；飲食護(hù)理；肺癌；癌痛；作用機(jī)制；中醫(yī)護(hù)理；綜述

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2024.17.011

相關(guān)研究顯示，癌痛作為常見的臨床表現(xiàn)之一，存在于1/3～2/3的癌癥病人中[1]。在晚期癌癥病人中，有70%～90%的病人會經(jīng)歷疼痛[2]。2002年，疼痛被國際疼痛研究協(xié)會列為“第五大生命體征”，世界衛(wèi)生組織將其視為獨立的疾病進(jìn)行診療。在癌癥病人中，肺癌的發(fā)病率較高，處理肺癌引起的疼痛成為臨床關(guān)注的重點。目前，處理肺癌引發(fā)疼痛的主要方法是癌痛“三階梯”治療方案[3]，然而，病人及其家屬對其潛在成癮性和副作用感到擔(dān)憂，且對臨床鎮(zhèn)痛治療的效果不太滿意。我國藥食同源的歷史源遠(yuǎn)流長?！饵S帝內(nèi)經(jīng).太素》中曾有記載：“用之充饑則謂之食，以其療病則謂之藥”[4]。2016年，國務(wù)院辦公廳印發(fā)了《關(guān)于進(jìn)一步促進(jìn)農(nóng)產(chǎn)品加工業(yè)發(fā)展的意見》，明確指出“重點支持果品、蔬菜、茶葉、菌類和中藥材等營養(yǎng)功能成分提取技術(shù)研究，開發(fā)營養(yǎng)均衡、養(yǎng)生保健、藥食同源的加工食品”[5]?！八幨惩础背煞直憩F(xiàn)出良好的免疫調(diào)控能力，能夠調(diào)節(jié)多種腫瘤相關(guān)細(xì)胞因子水平，激活抗腫瘤免疫反應(yīng)，對于增強(qiáng)綜合治療腫瘤的效果有重要作用[6]，且具有安全性高、副反應(yīng)小、病人依從性高的特點，因此，其對于緩解晚期肺癌病人疼痛具有重要意義。

1" 肺癌疼痛概述

肺癌可分為非小細(xì)胞肺癌（non?small cell lung cancer，NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）2種主要類型。非小細(xì)胞肺癌是最常見的類型，占肺癌病例的80%～85%，其中包括腺癌、鱗癌等亞型，而其余則為小細(xì)胞肺癌。晚期肺癌是指國際肺癌研究協(xié)會在第8版癌癥分期中修訂的肺癌TNM分類中分期為ⅢB～Ⅳ期，已經(jīng)擴(kuò)散到縱隔、肺門區(qū)域，或者涉及縱隔淋巴結(jié)以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的情況[7]。疼痛是癌癥重要的癥狀之一，癌痛主要分為傷害感受性疼痛及神經(jīng)病理性疼痛，其產(chǎn)生的部分原因是由癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移或壓迫導(dǎo)致的[8]。譚明亮等[9]的研究將癌痛的病因歸結(jié)為腫瘤及相關(guān)組織分泌物的刺激、腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移所引起的生理變化，以及治療（如手術(shù)、化療、放療）所誘發(fā)的影響等方面。若不及時治療和控制，則會加速腫瘤的發(fā)展，降低病人的免疫力。

2" 肺癌疼痛的防治現(xiàn)狀

當(dāng)前，針對晚期肺癌病人所承受的癌性疼痛，國內(nèi)醫(yī)療領(lǐng)域普遍采取的干預(yù)策略可細(xì)化為兩大類別：一是依托藥物實施的鎮(zhèn)痛療法，對于晚期肺癌引起的疼痛的藥物干預(yù)，遵循世界衛(wèi)生組織提出的“三階梯鎮(zhèn)痛療法”和“五項給藥原則”，以實現(xiàn)個性化、有效的疼痛控制；二是非藥物性鎮(zhèn)痛管理，涵蓋物理治療、中醫(yī)診療、介入性治療手段、認(rèn)知行為療法以及社會心理輔助療法等多元方法，能夠作為藥物鎮(zhèn)痛的有效補(bǔ)充，協(xié)同作用以進(jìn)一步緩解晚期肺癌病人的疼痛體驗，提升整體治療效果與病人的生活質(zhì)量[10]。目前在臨床實踐中，護(hù)理人員普遍采用的非藥物性鎮(zhèn)痛策略涵蓋音樂療法、注意力分散技術(shù)以及意象引導(dǎo)療法等多種手段。關(guān)于飲食干預(yù)策略，其核心主要聚焦于強(qiáng)化營養(yǎng)攝入與促進(jìn)體重增長。目前已有研究團(tuán)隊從豐富的植物資源及藥用、食用蘑菇中提煉出天然活性成分，這些成分被視作潛在的抗癌藥物候選物，在臨床實踐中，這些天然產(chǎn)物被嘗試與經(jīng)典化療藥物聯(lián)合使用，為癌癥治療策略的優(yōu)化與創(chuàng)新開辟了新方向[11]。但針對晚期肺癌病人的癌痛舒緩性飲食還有待推廣。國外學(xué)者則認(rèn)為，在遵循世界衛(wèi)生組織的“階梯鎮(zhèn)痛法”的基礎(chǔ)上，若有頑固性疼痛的情況出現(xiàn)，應(yīng)考慮其他方法，如區(qū)域麻醉、神經(jīng)調(diào)控、神經(jīng)消融技術(shù)和替代給藥系統(tǒng)等。為了更好地緩解疼痛，應(yīng)考慮并適當(dāng)應(yīng)用輔助鎮(zhèn)痛藥（即神經(jīng)性疼痛）、支持性藥物（用于預(yù)防和治療阿片類藥物不良反應(yīng)）以及放療和侵入性操作（神經(jīng)阻滯和神經(jīng)溶解阻滯）等非藥物措施[12]。使用生物活性營養(yǎng)補(bǔ)充劑進(jìn)行飲食干預(yù)，結(jié)合經(jīng)典的抗腫瘤藥物治療，可以使病人更好地應(yīng)對化療引起的免疫代謝不適，成為一種有前途的策略，體現(xiàn)了飲食干預(yù)的積極作用[13]。

3" 藥食同源物質(zhì)非營養(yǎng)素緩解肺癌癌痛的作用機(jī)制

與晚期肺癌癌痛發(fā)生有關(guān)的因素包括營養(yǎng)及膳食、免疫狀態(tài)、肺部慢性炎癥等。其中，飲食和代謝因素不可忽視?！八幨惩础蔽镔|(zhì)同時包含食品與藥物的雙重特質(zhì)，它們既是日常飲食的組成部分，也具備藥用價值，能有效預(yù)防并治療某些疾病。此類物質(zhì)源自國家嚴(yán)格界定的中藥材標(biāo)準(zhǔn)范疇，并需歷經(jīng)詳盡的食品安全風(fēng)險評估流程，確保長期、適量攝入對人體不構(gòu)成健康風(fēng)險。這些評估合格的動植物部分被認(rèn)定為安全、可食用的藥食兩用資源[14]。在食物構(gòu)成中，除卻公認(rèn)的六大基本營養(yǎng)素之外，尚存在一類被集體命名為非營養(yǎng)性成分的特殊物質(zhì)，包括但不限于多糖[15]、皂苷[16]、黃酮類化合物[17]及生物堿[18]等。食物的疾病治療效應(yīng)在很大程度上可歸因于這些非營養(yǎng)性成分所發(fā)揮的獨特作用?，F(xiàn)有研究充分揭示，經(jīng)由膳食調(diào)控手段，天然來源的非營養(yǎng)性成分能夠依托多元化的作用路徑與靶點，有效實現(xiàn)抗腫瘤效應(yīng)，在腫瘤疾病的全面管理策略及藥物治療體系中占據(jù)了至關(guān)重要的輔助地位[19]。

3.1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖和生長

腫瘤的增值和生長會對組織產(chǎn)生壓迫，從而引發(fā)疼痛，而藥食同源物質(zhì)可以抑制肺癌癌細(xì)胞的增殖，從而減輕晚期肺癌病人的疼痛。在藥食同源物質(zhì)的生物活性成分中，蘊(yùn)含酚類及黃酮類化合物，其通過精準(zhǔn)作用于糖酵解途徑中的關(guān)鍵調(diào)控酶——丙酮酸激酶M2（pyruvate kinase M2，PKM2），能夠有效誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞發(fā)生線粒體功能紊亂，促使細(xì)胞周期停滯，并顯著干擾葡萄糖代謝中的糖酵解流程。這一系列作用機(jī)制共同遏制了腫瘤細(xì)胞的異常增殖能力，同時抑制了其遷移與侵襲行為[20]。在黃酮類化合物的研究領(lǐng)域內(nèi)，Ibrahim等[21]成功自山竹殼中分離并鑒定出2種氧雜蒽酮衍生物，分別為藤黃酮B與藤黃酮C。體外實驗平臺評估顯示，這2種化合物對A549肺癌細(xì)胞系展現(xiàn)出顯著的抑制效果，具體表現(xiàn)為其半數(shù)抑制濃度（IC50）達(dá)到了3.91 μmol/L。Mohamed等[22]則聚焦于2種新發(fā)現(xiàn)的苯甲酮類化合物以及2種二氫黃烷醇衍生物的抗腫瘤活性研究，特別是它們對A549肺癌細(xì)胞的毒性作用。其中，一種苯甲酮類化合物——2，4，6，3'，4'，6'?六羥基二苯甲酮，在實驗中表現(xiàn)出了更為強(qiáng)烈的細(xì)胞毒性，其對A549細(xì)胞的IC50值低至1.4 μmol/L。以上研究表明，黃酮類化合物展現(xiàn)出對肺癌腫瘤細(xì)胞的有效抑制效能。在多糖類化合物的研究領(lǐng)域內(nèi)，Zhang等[23]揭示了靈芝多糖對荷瘤小鼠免疫系統(tǒng)的顯著激活作用，具體表現(xiàn)為促進(jìn)脾源性B淋巴細(xì)胞的活化、增殖與分化過程，進(jìn)而觸發(fā)大量免疫球蛋白的生成。此外，該多糖還展現(xiàn)出增強(qiáng)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的體外抗腫瘤細(xì)胞毒性的能力，有效抑制了體內(nèi)腫瘤的生長。趙喆等[24]的研究則聚焦于秦艽多糖，發(fā)現(xiàn)該多糖通過精密調(diào)控STMN1基因的表達(dá)水平，對肺癌細(xì)胞的增殖、遷移及侵襲能力產(chǎn)生了顯著的抑制作用。

3.2 抗炎鎮(zhèn)痛

炎癥是機(jī)體響應(yīng)無菌性損害（如細(xì)胞凋亡）或感染性細(xì)胞損傷的復(fù)雜生理反應(yīng)環(huán)節(jié)之一，其特性包括紅、腫、熱、痛和功能障礙等[25]。炎癥是造成肺癌癌痛的重要原因之一。動物實驗研究表明，對小鼠扭體模型皮下注射20～80 mg/kg的銀杏葉總黃酮能夠顯著降低小鼠的扭體反應(yīng)頻率，且此效應(yīng)展現(xiàn)出劑量依賴性增強(qiáng)的趨勢。在小鼠熱板模型中，無論是通過皮下還是側(cè)腦室途徑注射銀杏葉總黃酮，均能有效延長小鼠對熱刺激的舔足潛伏期，這一發(fā)現(xiàn)提示銀杏葉總黃酮具備顯著的鎮(zhèn)痛效果，并可能涉及中樞鎮(zhèn)痛機(jī)制的參與[26]。郭玫等[27]從五脈綠絨蒿中萃取的總生物堿，在給予每千克相當(dāng)于72 g生藥的灌胃劑量后1 h，對醋酸誘導(dǎo)的疼痛模型展現(xiàn)出顯著的鎮(zhèn)痛作用，具體表現(xiàn)為扭體反應(yīng)的抑制率高達(dá)33.12%。王芹等[28]則通過構(gòu)建大鼠脛骨癌痛模型，并應(yīng)用天南星總黃酮納米凝膠進(jìn)行局部給藥干預(yù)，經(jīng)對比分析不同組別間的數(shù)據(jù)，揭示了該納米制劑在緩解癌痛及保護(hù)骨骼健康方面的積極作用。動物實驗的結(jié)論不能運用于人體中，但其為晚期肺癌病人的癌痛干預(yù)提供了新思路。臨床試驗發(fā)現(xiàn)，藥食同源物質(zhì)中非營養(yǎng)素具有良好的抗炎效果。王天星[29]的研究通過評估代代花中的高圣草素對炎癥細(xì)胞處理后白介素（IL）?6與腫瘤壞死因子（TNF?α）釋放水平的影響，揭示了其能有效遏制這2種關(guān)鍵細(xì)胞因子的分泌，進(jìn)而調(diào)控炎癥反應(yīng)信號通路，實現(xiàn)抗炎效果。當(dāng)歸則通過復(fù)雜的分子機(jī)制，特別是抑制核轉(zhuǎn)錄因子?κB（NF?κB）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）及Janus激酶（JAK）/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）等炎癥信號通路上的關(guān)鍵蛋白與基因表達(dá)，減少TNF?α、IL?6、一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）及IL?1β等炎性介質(zhì)的釋放，從而維護(hù)宿主免疫系統(tǒng)的敏銳反應(yīng)，實現(xiàn)其抗炎功能。同時，當(dāng)歸的鎮(zhèn)痛特性被歸因于對體內(nèi)炎癥因子及趨化因子等疼痛誘導(dǎo)物質(zhì)的釋放抑制，或阻斷疼痛信號在級聯(lián)反應(yīng)中的放大傳遞[30]。李偉等[31]的研究表明，大豆異黃酮苷元在抑制炎癥介質(zhì)NO及多種促炎細(xì)胞因子方面表現(xiàn)出色，特別是在100 g/mL濃度下，對NO的抑制效率高達(dá)80.65%，且對TNF?α、IL?1及IL?6的抑制率也分別達(dá)到75.94%、78.52%和85.84%[31]。Lin等[32]的研究揭示了蔞葉根乙醇提取物及其主要成分羥基胡椒酚二聚體與羥基胡椒酚在抗炎領(lǐng)域的潛力，這些化合物顯著抑制了人體中性粒細(xì)胞中超氧陰離子的生成及彈性蛋白酶的釋放，為抗炎策略提供了新的視角。藥食同源物質(zhì)中的非營養(yǎng)素通過抑制炎性細(xì)胞因子起到抗癌鎮(zhèn)痛的作用。

3.3 增強(qiáng)免疫

藥食同源物質(zhì)中的非營養(yǎng)素具有增強(qiáng)免疫的作用，其可以提高放化療引起不適癥狀的疼痛閾值。莼菜雜多糖作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，其顯著特點是能夠激發(fā)巨噬細(xì)胞的吞噬效能，并伴隨脾臟重量增加，進(jìn)一步鞏固了免疫系統(tǒng)的整體效能。同時，多種來源的多糖，諸如薏苡仁、大蒜及蘿卜等提取物，分別展現(xiàn)出對T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞功能各具特色的增強(qiáng)效應(yīng)，這些作用共同促進(jìn)了機(jī)體細(xì)胞免疫的提升。藥理學(xué)研究表明，茶多糖能夠有效促進(jìn)單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬活性，在強(qiáng)化免疫系統(tǒng)功能方面有積極作用。九里香多糖與蛋白多糖不僅在增強(qiáng)機(jī)體免疫功能上表現(xiàn)突出，還具備對抗內(nèi)外環(huán)境損傷的保護(hù)與修復(fù)能力，以及顯著的抗凝血效果[33]。另一方面，苦參素的相關(guān)研究揭示了其多功能性，除了作為抗腫瘤藥物外，當(dāng)與放療或化療聯(lián)合應(yīng)用時，苦參素還能顯著提升腫瘤細(xì)胞對治療的響應(yīng)度，并有效緩解放化療過程中常見的副作用，如疲勞感、疼痛感、白細(xì)胞減少及肝功能損害等，從而改善病人的治療體驗與預(yù)后效果[34]。

3.4 其他

化療藥物引起的不良反應(yīng)（ADR）是引發(fā)癌痛的重要因素。ADR的臨床表現(xiàn)主要有惡心、嘔吐、食欲缺乏、全身不適、乏力、四肢酸痛等[35]。對于ADR的治療和干預(yù)，藥食同源物質(zhì)中的非營養(yǎng)素可以發(fā)揮重要作用。藥食同源物質(zhì)中的桔梗含有三萜皂苷類、黃酮類、酚類等多種成分，有止咳祛痰、鎮(zhèn)痛抗炎等作用[36]，可緩解肺癌晚期由于放化療引起的不適。王亞芳等[37]的研究通過構(gòu)建動物模型，驗證了桔梗中的熊果苷在鎮(zhèn)咳方面的顯著效果，在50～200 mg/kg的劑量范圍內(nèi)展現(xiàn)出強(qiáng)效鎮(zhèn)咳作用，且50 mg/kg劑量下的效果與枸櫞酸噴托維林相當(dāng)，為臨床應(yīng)用提供了有力支持。此外，陳瑤等[38]的研究發(fā)現(xiàn)，羅漢果中的羅漢果甜苷能夠顯著增加小鼠（包括正常及便秘模型小鼠）的糞便含水量和排便次數(shù)，有效促進(jìn)腸蠕動，并顯著縮短便秘小鼠的首次排便時間，證明了其潤腸通便的積極作用。Long等[39]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可以調(diào)節(jié)胃泌素水平，保護(hù)胃酸誘導(dǎo)的胃腸道損傷，減輕放化療后的胃部不適癥狀。金來潤等[40]的Meta分析通過對914例非小細(xì)胞肺癌病人的治療數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合評估，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療方案相比單純化療在提升治療效果、降低包括消化道反應(yīng)和白細(xì)胞減少不良反應(yīng)方面的優(yōu)越性。這一發(fā)現(xiàn)不僅豐富了非小細(xì)胞肺癌的治療手段，也為藥食同源物質(zhì)在ADR干預(yù)中的應(yīng)用提供了科學(xué)依據(jù)。

4" 小結(jié)

綜上所述，肺癌癌痛無疑對病人生活質(zhì)量產(chǎn)生影響。藥食同源物質(zhì)中的非營養(yǎng)素可以通過抑制腫瘤細(xì)胞的增長繁殖、抗炎鎮(zhèn)痛、增強(qiáng)免疫緩解放化療引起的不適癥狀，進(jìn)而緩解晚期肺癌病人的癌痛癥狀，且具有安全性高、副反應(yīng)小、功效明確、病人依從性高的特點，可作為輔助治療的手段與鎮(zhèn)痛類藥物聯(lián)合使用。但目前我國藥食同源物質(zhì)中的非營養(yǎng)素緩解癌痛的臨床試驗還處于起步階段，今后仍需要更加深入地探索。

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