[摘要]皮膚是人體最大的體表器官，其結(jié)構(gòu)從淺至深依次為表皮層、真皮層和皮下組織。皮膚表面及腺體等部位定植了眾多微生物菌落，統(tǒng)稱為皮膚微生態(tài)。皮膚微生態(tài)在皮膚的健康和內(nèi)穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著關鍵作用，與皮膚衰老存在著密切關系。本文在回顧皮膚組織結(jié)構(gòu)與功能的基礎上，對皮膚微生態(tài)及其與皮膚衰老關系的臨床研究進展進行了總結(jié)，探討了目前皮膚微生態(tài)與皮膚衰老研究和臨床應用中存在的問題，以期為未來皮膚抗衰老的臨床研究和皮膚微生態(tài)產(chǎn)品的開發(fā)提供參考。

[關鍵詞]皮膚微生態(tài)；衰老；皮膚老化；微生態(tài)治療

[中圖分類號]R322.99" " [文獻標志碼]A" " [文章編號]1008-6455（2024）12-0189-3

Advances in Research on the Relationship between Skin Microbiota and Skin Aging

SHI Min1， CHENG Weiwei1， BI Fangfang1， ZHANG Lu1， DING Xinqiang2

（ 1.Xi’an Peihua University， Xi’an 710125， Shaanxi， China; 2.Department of Dermatology， Xi'an Children’s Hospital， Xi’an 710003， Shaanxi， China ）

Abstract： The skin is the largest surface organ of the human body， with its structure consisting of the epidermis， dermis， and subcutaneous tissue from superficial to internal. Numerous microbial colonies are colonized on the surface of the skin and glands， was known as the skin microbiota. The skin microbiota plays a crucial role in skin health and homeostasis， and is closely related to skin aging. We have summarized the composition and role of skin microbiota， the relationship between skin microbiota and skin aging， and the application of delaying skin aging through microbiota regulation， and analyzed and explored the current research and clinical applications issues of skin microbiota and skin aging， in order to provide reference for clinical research on skin anti-aging and the development of skin microbiota products.

Key words： skin microenvironment; aging; skin aging; microecological therapy

皮膚作為機體最大的體表器官，能夠抵御病原體入侵、激活免疫應答，是機體基本的免疫防御系統(tǒng)之一。有研究表明，皮膚每平方厘米大約有100萬個微生物覆蓋，是僅次于腸道微生態(tài)的人體第二大生態(tài)系統(tǒng)，這些微生物與皮膚之間存在共生或競爭關系，被統(tǒng)稱為皮膚微生態(tài)或皮膚微生物組[1]。覆蓋在皮膚表面的微生物群落系統(tǒng)，能夠抵抗病原微生物的定植、調(diào)節(jié)機體免疫功能，保持皮膚微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，因此對皮膚乃至全身健康發(fā)揮著重要作用。有研究證實，機體在衰老過程中皮膚也會出現(xiàn)微生態(tài)失衡或改變，造成皮膚結(jié)構(gòu)改變和屏障功能障礙，導致皮膚表面pH值升高、水分流失、色素沉著、細紋產(chǎn)生等老化表現(xiàn)，這些證據(jù)均表明皮膚微生態(tài)與皮膚老化之間存在關聯(lián)[2-3]。近年來，國內(nèi)外學者就皮膚微生態(tài)與皮膚健康及益生菌在皮膚抗衰老中的作用進行了廣泛研究。本文在回顧皮膚組織結(jié)構(gòu)與功能的基礎上，對皮膚微生態(tài)及其與皮膚衰老關系的相關研究進展進行了總結(jié)，探討了目前皮膚微生態(tài)與皮膚衰老研究和實際應用中存在的問題，以期為未來皮膚抗衰老的臨床研究和皮膚微生態(tài)產(chǎn)品的開發(fā)提供參考。

1" 皮膚的組織結(jié)構(gòu)與功能

皮膚是機體與環(huán)境接觸的第一道屏障，成人皮膚表面積平均約1.8 m2，厚度0.5～4 mm，解剖結(jié)構(gòu)從外向內(nèi)依次為表皮、真皮及皮下組織。皮膚表皮層較厚，無血管，由淺至深依次為角質(zhì)層、透明層、顆粒層、棘層和基底層。最外層的角質(zhì)層由5～20層死亡細胞構(gòu)成，是皮膚重要的物理防護屏障，能夠控制水分流失、有效阻擋微生物入侵及防止環(huán)境因素干擾等。真皮層由大量纖維組織和細胞外基質(zhì)構(gòu)成，纖維組織中主要含有大量成纖維細胞、膠原纖維和彈力纖維。其中，膠原纖維可使皮膚柔韌、緊致，而彈力纖維可使皮膚富有彈性，使受牽拉的膠原纖維恢復原形。皮膚最深層為皮下組織，由富含血管、神經(jīng)和腺體的結(jié)締組織及脂肪組織構(gòu)成。此外，皮膚組織內(nèi)還包含有皮脂腺、汗腺、毛囊等附屬器，皮脂腺分泌皮脂，其與表皮水分子結(jié)合形成具有潤澤作用的皮脂膜，同時也為體表微生物提供了生存環(huán)境。

2" 皮膚微生態(tài)概述

2.1 常駐微生物與暫駐微生物的作用：皮膚表面呈弱酸性，pH值4.5～5.5，是一個具有一定溫度、濕度、高鹽、富氧的環(huán)境，而皮脂分泌旺盛區(qū)域是一個相對厭氧的環(huán)境。皮膚表面承載著1 000余種微生物，這些獨特的微生物群的構(gòu)成是由皮膚的物理特性和化學特性決定的。皮膚微生物分為常駐微生物和暫駐微生物。常駐微生物在健康皮膚表面定植，受外界因素影響后具有自我修復能力，通常被認為是共生微生物，不僅對宿主無害，還為宿主皮膚提供保護屏障。常駐微生物會分泌一些特定物質(zhì)，如抗菌肽和天然保濕因子，可提高宿主細胞的免疫防御功能并能夠抵抗外界刺激，使皮膚在微生態(tài)環(huán)境中維持平衡并發(fā)揮自凈作用[4]。然而，當皮膚表面環(huán)境穩(wěn)態(tài)被打破時，常駐微生物常引發(fā)皮膚疾病。通常情況下，常駐微生物主要有葡萄球菌屬、丙酸桿菌屬、鏈球菌屬、棒狀桿菌屬等，其數(shù)量和種類因人而異。而另一類，即暫駐微生物，通常情況下僅在皮膚表面停留數(shù)小時或數(shù)天，源于外環(huán)境，如人們在握手、摸臉、觸摸公共器具等過程中獲得，主要為金黃色葡萄球菌、溶血鏈球菌、大腸桿菌等，這類菌群是引起皮膚感染的主要病原菌。皮膚微生物菌群間的平衡能夠強化皮膚屏障、促進皮膚健康，改善炎癥、過敏、痤瘡、干燥等皮膚問題[5]。

2.2 年齡對皮膚微生態(tài)的影響：皮膚微生物從新個體出生就開始定植，受母體分娩方式的影響而不同。有研究表明，順產(chǎn)胎兒皮膚表面菌群與母體陰道菌群高度相似，主要含有乳酸桿菌、普雷沃菌等；而剖宮產(chǎn)新生兒，因缺乏與母體陰道接觸，則與成年人皮膚微生物菌群相似，主要含有大量葡萄球菌、棒狀桿菌等[6]。Lehtim?ki J等[7]研究發(fā)現(xiàn)，年齡是皮膚微生物定植的主要影響因素，這些微生物會隨著年齡的增長發(fā)生動態(tài)變化。在兒童生長發(fā)育的前8年，其皮膚表面的微生物種群隨年齡增長而不斷豐富，這與乳酸桿菌在皮膚表面的優(yōu)勢逐漸減弱有關。進入青春期后，皮脂腺分泌旺盛，皮脂分泌增多，皮膚微生物組成發(fā)生變化，親脂、厭氧性微生物如丙酸桿菌屬和棒狀桿菌屬成為主要組分。此后，隨著年齡繼續(xù)增長，皮脂分泌開始減少，丙酸桿菌屬的定植也逐漸減少[8]。

2.3 其他影響皮膚微生態(tài)的因素：除年齡之外，身體不同部位皮膚的微生態(tài)也存在差異，例如皮膚油性部位（前額、鼻翼、背部），干燥部位（前臂、手掌和臀部）或濕潤區(qū)域（腋下和腹股溝區(qū)）的微生物定植就存在顯著差異；同樣，性別、遺傳、種族、免疫等內(nèi)在因素，以及紫外線、環(huán)境、營養(yǎng)、職業(yè)、護膚習慣等外在因素也都會影響個體皮膚表面微生物的組成[9]。

3" 皮膚微生態(tài)和皮膚老化的相互作用

3.1 正常皮膚微生態(tài)對皮膚的保護作用：皮膚表面的弱酸環(huán)境和大量褶皺、紋理適合微生物定植，從而形成了皮膚特有的微生態(tài)系統(tǒng)。皮膚微生態(tài)是皮膚生理與免疫的基礎，在維護皮膚健康方面發(fā)揮著積極作用，表現(xiàn)為增強宿主皮膚屏障功能，阻止病原體入侵。皮膚微生物間以爭奪有限的營養(yǎng)物質(zhì)和空間而相互作用，并通過刺激宿主產(chǎn)生AMP抑制競爭者的定植與增殖。皮膚微生物能夠分泌維持皮膚穩(wěn)態(tài)的相關酶，如角質(zhì)蛋白酶促進角質(zhì)層更新，脲酶可降解汗液中的尿素，脂肪酶可催化皮脂中的甘油三酯形成游離脂肪酸。游離脂肪酸不僅能夠維持皮膚表面的弱酸環(huán)境，還可刺激人β防御素-2（hBD-2）的蛋白表達而抑制細菌生長，增強皮膚免疫[10]。Cogen AL等[11]研究發(fā)現(xiàn)，皮膚常駐微生物中表皮葡萄球菌產(chǎn)生的酚溶性調(diào)節(jié)蛋白與體表脂膜中的AMP相互協(xié)同，增強了抗菌效果。皮膚微生物還可以分泌天然保濕因子神經(jīng)酰胺，神經(jīng)酰胺作為維持角質(zhì)層的關鍵脂質(zhì)可快速滲入角質(zhì)層形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)鎖住水分，并通過增強表皮細胞內(nèi)聚力而加強皮膚的屏障功能。Allhorn M等[12]研究發(fā)現(xiàn)，丙酸桿菌可分泌一種抗氧化活性酶——Rox P，其活性經(jīng)證實與抗氧化劑（維生素C、維生素E和還原型谷胱甘肽）相當。此外，還可通過調(diào)節(jié)或促進皮膚表面的表皮葡萄球菌、乳酸桿菌等常駐有益菌群，對皮膚不僅具有滋潤、營養(yǎng)作用，還能刺激真皮中成纖維細胞增殖和膠原纖維生長，達到祛皺抗衰，使皮膚更顯年輕化的作用。越來越多的研究表明，皮膚微生態(tài)在皮膚屏障維護和疾病發(fā)生中起著重要作用，且與皮膚衰老存在密切聯(lián)系。

3.2 皮膚老化對皮膚微生態(tài)的影響：衰老是生命個體伴隨年齡增長在生命周期中必然發(fā)生的退行性變化，然而皮膚衰老是機體衰老最直觀的表征，也是最受關注的一個健康問題。隨著衰老進展，老化皮膚會發(fā)生一系列復雜、多維、立體改變，如表皮變薄、含水量減少，真皮層膠原纖維斷裂并加速分解、皮下脂肪組織減少導致皮膚缺乏支撐而變得松弛。老化皮膚除了上述組織結(jié)構(gòu)及生理變化之外，還與皮膚表面的微生態(tài)群落失衡密切相關，而微生物群落的改變或失衡可能會加速皮膚老化[13]。日本一項研究表明，年齡21～37歲的青年組與60～76歲的老年組人群皮膚微生物種群存在顯著差異，老年組人群臉頰與前額棒狀桿菌顯著增加，而角質(zhì)桿菌減少[14]。Dimitriu PA等[15]研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長，皮膚微生態(tài)發(fā)生重塑，微生物群落物種豐度逐漸增加，尤其是面部皮膚鏈球菌豐度增加顯著，而角質(zhì)細菌豐度降低，但腹部皮膚的不動桿菌豐度減少。王彩霞[3]采用16SrRNA高通量及內(nèi)轉(zhuǎn)錄間隔區(qū)測序技術研究發(fā)現(xiàn)，衰老皮膚微生物菌落的豐度和多樣性呈逐漸上升趨勢，與衰老程度緊密相關的丙酸桿菌豐度則顯著降低，棒狀桿菌、枝孢菌等的豐度顯著增加；通過進一步的皮膚衰老生理參數(shù)與皮膚微生物菌群相關性研究發(fā)現(xiàn)，皮膚角質(zhì)層水分含量與鏈球菌屬，皮脂含量與丙酸桿菌屬，皮膚彈性與毛孢子菌屬，呈正相關。Nodake Y等[16]在21名老年人的健康皮膚上接種表皮葡萄球菌菌株后發(fā)現(xiàn)，皮膚油脂量顯著增加，從而使皮膚水合作用增強，皮膚經(jīng)皮水分散失顯著減少。因此，衰老皮膚發(fā)生生理變化過程會影響皮膚微生物菌群的組分而促進皮膚老化，而皮膚微生物生態(tài)也能調(diào)節(jié)皮膚老化進程，兩者互為因果關系。

3.3 通過調(diào)節(jié)皮膚微生態(tài)延緩皮膚老化：皮膚微生態(tài)與皮膚健康及皮膚衰老密切相關，因而有學者提出，可以通過調(diào)節(jié)皮膚微生物種群或促進益生菌的生長等方法改善皮膚生理表觀，達到延緩皮膚衰老的目的[17]。一項研究表明，添加了一種嗜熱鏈球菌（Streptococcus thermophilus）的化妝品可顯著改善皮膚脂質(zhì)屏障和皮膚干燥問題[18]。另有一項臨床研究發(fā)現(xiàn)[19]，亞洲女性局部應用表皮葡萄球菌角蛋白發(fā)酵液能夠增強皮膚屏障作用，改善皮膚彈性，提高真皮組織密度，且與皮膚老化表型相關的角質(zhì)桿菌、葡萄球菌、棒狀桿菌和乳酸桿菌等豐度增加，表明有益菌可能會影響皮膚老化和菌群多樣性。由于皮膚暴露于陽光下的概率明顯較高，因此紫外線引起的皮膚老化是最受關注的問題。紫外線照射可影響皮膚多種細胞成分和組織結(jié)構(gòu)變化，引起皮膚松弛、脆性增加、皺紋增多等所謂的“光老化改變”[20]。近年研究發(fā)現(xiàn)，益生菌能夠保護皮膚并減緩紫外線引起的光老化作用[21]。在紫外線誘導的體外光老化模型中，布氏乳酸桿菌可通過降低彈性蛋白酶活性、促進I型膠原蛋白表達發(fā)揮抗光老化作用[22]。Im AR等[23]研究發(fā)現(xiàn)，嗜酸乳桿菌IDCC3302可通過降低UVB誘導的人角質(zhì)形成細胞IL-1β、IL-8和TNF-α表達，抑制JNK、MEK和ERK通路激活，提高抗氧化酶的活性和皮膚水合作用，從而起到抗光老化的效果。Wang R等[24]研究發(fā)現(xiàn)，作為最常見的益生菌，雙歧桿菌及其發(fā)酵裂解物能夠促進AMP因子表達，提高抗過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶的活性，從而顯著增強皮膚屏障功能，已被發(fā)現(xiàn)可有效減少痤瘡和改善特應性皮炎。

4" 小結(jié)

綜上，常駐微生物與暫駐微生物共同構(gòu)成了皮膚微生態(tài)，諸多研究揭示了皮膚微生態(tài)變化與皮膚衰老之間的關系，而且眾多學者嘗試通過調(diào)節(jié)皮膚微生態(tài)來延緩皮膚老化。迄今關于皮膚微生態(tài)和皮膚老化關系的研究主要存在以下問題：①關于常駐微生物與暫駐微生物相互作用的研究尚屬空白，兩者是相互制衡還是相互促進，以及兩者之間相互作用的機制并未有研究進行探索；②現(xiàn)有的關于益生菌的對皮膚保護或抗老化的研究標準不一，選用的益生菌品種多樣，效果指標不一致，效果判定的標準也不統(tǒng)一，不能形成有效對比；③現(xiàn)有的針對皮膚微生態(tài)對皮膚保護機制的研究主要集中在抑制有害菌、保水保濕、抗氧化、刺激真皮層纖維細胞增殖和膠原纖維生長上，關于其深層機制的研究很少，這一點對開發(fā)新的皮膚抗衰老產(chǎn)品具有重要意義；③大多數(shù)研究只是處于實驗階段，臨床應用較少，而且以國外研究為多，國內(nèi)相關研究較少。

與其他器官系統(tǒng)的微生態(tài)相似，皮膚微生態(tài)同樣具有復雜的生理機制與微妙的平衡機制，對皮膚微生態(tài)的研究需要相對完善統(tǒng)一的試驗設計與效果指標的設置，并且可借鑒發(fā)展相對成熟的腸道微生態(tài)研究方法。生態(tài)調(diào)節(jié)或益生菌植入等重塑菌群穩(wěn)態(tài)的方法可能為皮膚抗衰老治療提供新思路，但目前臨床研究較少，仍需要有效的臨床研究證實微生態(tài)延緩皮膚衰老的有效性及安全性。有必要深入了解皮膚微生態(tài)、微生態(tài)與皮膚衰老的深層生物學機制，并從微生態(tài)角度促進皮膚健康、延緩衰老，以期為皮膚衰老相關研究及后續(xù)開發(fā)皮膚微生態(tài)產(chǎn)品提供參考。

[參考文獻]

[1]中國人體健康科技促進會皮膚病專業(yè)委員會，中國非公立醫(yī)療機構(gòu)協(xié)會皮膚專業(yè)委員會，鞠強，等.皮膚微生態(tài)與皮膚健康專家共識（第1部分： 皮膚微生態(tài)概述）[J].臨床皮膚科雜志， 2022，51（11）：701-704.

[2]Choi E H. Aging of the skin barrier[J].Clin Dermatol， 2019，37（4）：336-345.

[3]王彩霞.中國女性皮膚衰老與生理參數(shù)及皮膚微生物的關系研究[D].上海：上海應用技術大學，2021.

[4]袁會敏，劉銀輝.后生元在皮膚健康與美容領域的開發(fā)與應用[J].中國微生態(tài)學雜志，2023，35（12）：1475-1482.

[5]緱衛(wèi)軍，牛玉芝，緱奕顯.微生態(tài)護膚與皮膚健康[J].精細與專用化學品，2023，31（8）：9-15.

[6]Chu D M， Ma J， Prince A L， et al. Maturation of the infant microbiomecommunity structure and function across multiple body sites and in relation to mode of delivery[J]. Nat Med， 2017，23（3）：314-326.

[7]Lehtim?ki J， Karkman A， Laatikainen T， et al. Patterns in the skin microbiota differ in children and teenagers between rural and urban environments[J]. Sci Rep， 2017，7：45651.

[8]Byrd A L， Belkaid Y， Segre J A. The human skin microbiome[J]. Nat Rev Microbiol， 2018，16（3）：143-155.

[9]武濤，劉慧，于娟麗，等.環(huán)境污染物TCDD對皮膚老化的影響[J].環(huán)境科學導刊，2024，43（4）：60-64.

[10]Zheng Y， Hunt R L， Villaruz A E， et al. Commensal Staphylococcus epidermidis contributes to skin barrier homeostasis by generating protective ceramides[J]. Cell Host Microbe， 2022，30（3）：301-313.

[11]Cogen A L， Yamasaki K， Sanchez K M， et al. Selective antimicrobial action is provided by phenol-soluble modulins derived from Staphylococcus epidermidis， a normal resident of the skin[J]. J Invest Dermatol， 2010，130（1）：192-200.

[12]Allhorn M， Arve S， Brüggemann H， et al. A novel enzyme with antioxidant capacity produced by the ubiquitous skin colonizer Propionibacterium acnes[J]. Sci Rep， 2016，6：36412.

[13]Luna P C. Skin microbiome as years go by[J]. Am J Clin Dermatol， 2020，21（Suppl 1）：12-17.

[14]Farage M A， Miller K W， Elsner P， et al. Functional and physiological characteristics of the aging skin[J].Aging Clin Exp

Res， 2008，20（3）：195-200.

[15]Dimitriu P A， Iker B， Malik K， et al. New insights into the intrinsic and extrinsic factors that shape the human skin microbiome[J]. mBio， 2019，10（4）：e00839-e00919.

[16]Nodake Y， Matsumoto S， Miura R， et al. Pilot study on novel skin care method by augmentation with Staphylococcus epidermidis， an autologous skin microbe—A blinded randomized clinical trial[J]. J Dermatol Sci， 2015，79（2）：119-126.

[17]何聰芬，張博.一起走進皮膚微觀世界——皮膚微生態(tài)[OL].2019-12-24. http：//www.cnpharm.com/c/2019-12-24/697737.shtml.

[18]Di Marzio L， Cinque B， Cupelli F， et al. Increase of skin-ceramide levels in aged subjects following a short-term topical application of bacterial sphingomyelinase from Streptococcus thermophilus[J]. Int J Immunopathol Pharmacol， 2008，21（1）：137-143.

[19]Kim J， Lee Y I， Mun S， et al. Efficacy and safety of Epidermidibacterium keratini EPI-7 derived postbiotics in skin aging： a prospective clinical study[J]. Int J Mol Sci， 2023，24（5）：4634.

[20]鄭博文，高碧鈺，范培艷，等.雪蓮花抗皮膚光老化的應用研究進展[J].皮膚與性病，2024，46（4）：242-244.

[21]陳漪汶，文霞，黃健聰，等.皮膚微生態(tài)和益生菌抗光老化研究進展[J].日用化學工業(yè)，2023，53（4）：459-464.

[22]Kang Y M， Hong C H， Kang S H， et al. Anti-photoaging effect of plant extract fermented with Lactobacillus buchneri on CCD-986sk fibroblasts and HaCaT keratinocytes[J]. J Funct Biomater， 2020，11（1）：3.

[23]Im A R， Lee B， Kang D J， et al. Protective effects of tyndallized Lactobacillus acidophilus IDCC 3302 against UVB induced photodamage to epidermal keratinocytes cells[J]. Int J Mol Med， 2019，43（6）：2499-2506.

[24]Wang R， Yan S， Ma X， et al. The pivotal role of Bifida Ferment Lysateon reinforcing the skin barrier function and maintaining homeostasis of skin defenses in vitro[J]. J Cosmet Dermatol， 2023，22（12）：3427-3435.

[收稿日期]2023-12-22

本文引用格式：史敏，程薇薇，畢芳芳，等.皮膚微生態(tài)與皮膚老化關系的研究進展[J].中國美容醫(yī)學，2024，33（12）：189-192.