關(guān)鍵詞非甾體抗炎藥；圍手術(shù)期；合理用藥；臨床綜合評(píng)價(jià)；專(zhuān)家共識(shí)

疼痛是圍手術(shù)期患者重要的應(yīng)激反應(yīng)，可增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，影響患者早期活動(dòng)和康復(fù)。實(shí)施規(guī)范化的圍手術(shù)期疼痛管理對(duì)于加速患者康復(fù)具有重要意義。非甾體抗炎藥（nonsteroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs）是圍手術(shù)期最常用的鎮(zhèn)痛藥物，主要用于輕、中度疼痛，也可作為多模式鎮(zhèn)痛的基礎(chǔ)藥物[1]。NSAIDs種類(lèi)繁多，臨床存在諸多合理使用問(wèn)題，且不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)配備的品種差異較大。在集中帶量采購(gòu)常態(tài)化、制度化開(kāi)展的背景下，該類(lèi)藥物的評(píng)價(jià)與遴選尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。因此，由青島大學(xué)附屬醫(yī)院發(fā)起，山東省藥師協(xié)會(huì)臨床藥學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)、山東省醫(yī)學(xué)會(huì)臨床個(gè)體化用藥檢測(cè)與指導(dǎo)分會(huì)、山東省藥師協(xié)會(huì)藥品臨床綜合評(píng)價(jià)工作委員會(huì)、山東省醫(yī)學(xué)會(huì)疼痛學(xué)分會(huì)等聯(lián)合山東省內(nèi)17家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的藥學(xué)專(zhuān)家和醫(yī)學(xué)專(zhuān)家，共同制定了《山東省圍手術(shù)期非甾體抗炎藥合理使用與臨床綜合評(píng)價(jià)專(zhuān)家共識(shí)》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“本共識(shí)”）。本共識(shí)包括合理用藥與臨床綜合評(píng)價(jià)兩部分，具體內(nèi)容為：（1）基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，針對(duì)當(dāng)前已發(fā)表的指南和專(zhuān)家共識(shí)中可能存在的模糊領(lǐng)域或未充分覆蓋的圍手術(shù)期NSAIDs使用場(chǎng)景，提供更為細(xì)致的用藥建議；（2）結(jié)合山東省醫(yī)療資源分布情況，建立圍手術(shù)期NSAIDs臨床綜合評(píng)價(jià)體系，為醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品遴選等工作提供參考。本共識(shí)的合理用藥部分可為臨床綜合評(píng)價(jià)部分提供循證參考，兩部分內(nèi)容聚焦于藥物使用的微觀層面和宏觀角度，為本共識(shí)的核心內(nèi)容。本共識(shí)的制定旨在規(guī)范山東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)圍手術(shù)期NSAIDs的合理使用，促進(jìn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)優(yōu)化用藥結(jié)構(gòu)，提升圍手術(shù)期疼痛管理的有效性與安全性。

1 共識(shí)的制定方法

1.1 適用情況

本共識(shí)適用于外科圍手術(shù)期疼痛涉及的NSAIDs的使用管理，不涉及原發(fā)疼痛的診斷和處理。目標(biāo)人群為外科圍手術(shù)期疼痛患者；使用人群為相關(guān)臨床醫(yī)生、藥師、護(hù)理人員、醫(yī)療管理者和臨床研究人員；適用環(huán)境為各等級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)。

1.2 制定流程

1.2.1 組建共識(shí)制定組

共識(shí)制定組由專(zhuān)家組和編寫(xiě)組構(gòu)成。2023年6月初正式啟動(dòng)共識(shí)制定工作，組建了包含22名專(zhuān)家（由來(lái)自三級(jí)甲等綜合醫(yī)院的19名藥學(xué)專(zhuān)家和3名臨床專(zhuān)家組成，3名臨床專(zhuān)家的專(zhuān)業(yè)方向分別為疼痛學(xué)、骨科學(xué)和麻醉學(xué)；正高級(jí)職稱(chēng)17人，副高級(jí)職稱(chēng)5人；14人工作年限＞25年，4人為20～25年，2人為15～＜20年，2人為＞10～15年）的專(zhuān)家組以及包含6名藥學(xué)工作者（均已參加中國(guó)醫(yī)院協(xié)會(huì)疼痛藥物治療專(zhuān)業(yè)臨床藥師培訓(xùn)，具有圍手術(shù)期疼痛管理經(jīng)驗(yàn)；均為中級(jí)職稱(chēng)；1人工作年限為10～15年，3人為5～＜10年，2人為3～＜5年）的編寫(xiě)組。共識(shí)制定組成員均要求填寫(xiě)利益聲明表，聲明“無(wú)利益沖突”，不會(huì)成為本共識(shí)的偏倚來(lái)源。

1.2.2 形成共識(shí)框架

2023年6月中旬，舉行共識(shí)啟動(dòng)會(huì)，共識(shí)制定組基于已發(fā)表的文獻(xiàn)、對(duì)使用人群需求的評(píng)估、與相關(guān)指南或?qū)＜夜沧R(shí)的對(duì)比分析以及對(duì)相關(guān)專(zhuān)家的訪談情況，確定本共識(shí)框架。該框架涵蓋了合理用藥部分的7個(gè)臨床問(wèn)題和臨床綜合評(píng)價(jià)體系的6個(gè)維度。

1.2.3 證據(jù)檢索

共識(shí)制定組根據(jù)合理用藥部分（“2.1～2.2”項(xiàng)下內(nèi)容）的臨床問(wèn)題構(gòu)建具體的檢索策略，基于PICOS（即患者類(lèi)型、干預(yù)措施或診斷試驗(yàn)、對(duì)照/替代措施、結(jié)局、研究設(shè)計(jì)）原則，檢索PubMed、Embase、theCochraneLibrary、WebofScience、SinoMed、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、中國(guó)知網(wǎng)、維普網(wǎng)等中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，同時(shí)補(bǔ)充檢索WHO及各國(guó)指南網(wǎng)站，檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2023年8月，語(yǔ)種不限。納入的研究類(lèi)型為：（1）臨床實(shí)踐指南或?qū)＜夜沧R(shí)；（2）高質(zhì)量的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析；（3）若上述研究證據(jù)的數(shù)量或質(zhì)量有限，可考慮納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、隊(duì)列研究等文獻(xiàn)。臨床綜合評(píng)價(jià)部分（“3.1～3.2”項(xiàng)下內(nèi)容）數(shù)據(jù)來(lái)源于以下資料及平臺(tái)：（1）藥品說(shuō)明書(shū)；（2）國(guó)內(nèi)外臨床實(shí)踐指南或?qū)＜夜沧R(shí)；（3）由衛(wèi)生行政部門(mén)、行業(yè)協(xié)會(huì)、學(xué)術(shù)組織或科研機(jī)構(gòu)發(fā)布的文件；（4）各中英文數(shù)據(jù)庫(kù)的文獻(xiàn)（包括高質(zhì)量的臨床研究和綜述）；（5）國(guó)家藥品監(jiān)督管理局、美國(guó)FDA、歐洲藥品管理局等官方網(wǎng)站及山東省藥械集中采購(gòu)平臺(tái)、藥智網(wǎng)等平臺(tái)發(fā)布的信息或公告。所有證據(jù)遴選與數(shù)據(jù)提取均由編寫(xiě)組中至少2名研究者獨(dú)立完成并交叉核對(duì)，如遇分歧，通過(guò)討論或咨詢(xún)第3位研究者解決。

1.2.4 推薦意見(jiàn)形成

編寫(xiě)組進(jìn)行證據(jù)總結(jié)與數(shù)據(jù)提取，形成初稿。通過(guò)2輪問(wèn)卷調(diào)查，由專(zhuān)家組結(jié)合證據(jù)質(zhì)量、臨床經(jīng)驗(yàn)等，對(duì)初稿進(jìn)行投票與反饋。問(wèn)卷投票等級(jí)分為——a：非常同意；b：同意；c：不確定；d：不同意；e：非常不同意。若同意和非常同意的總票數(shù)占比超過(guò)80%，視為達(dá)成共識(shí)；其余情況均視為未達(dá)成共識(shí)，推薦意見(jiàn)進(jìn)入下一輪投票，同時(shí)補(bǔ)充說(shuō)明反饋意見(jiàn)。每輪發(fā)出22份問(wèn)卷，要求所有專(zhuān)家在2周內(nèi)獨(dú)立完成打分；每輪回收22份問(wèn)卷，有效率均為100%。編寫(xiě)組根據(jù)投票結(jié)果和反饋意見(jiàn)對(duì)初稿進(jìn)行修訂與完善。2024年6月下旬，舉行共識(shí)定稿會(huì)（采用線上與線下相結(jié)合的形式），專(zhuān)家組最終對(duì)合理用藥臨床問(wèn)題的推薦意見(jiàn)以及臨床綜合評(píng)價(jià)體系的構(gòu)建和評(píng)價(jià)結(jié)果達(dá)成共識(shí)意見(jiàn)。

1.2.5 共識(shí)定稿

編寫(xiě)組根據(jù)共識(shí)意見(jiàn)進(jìn)行最終修訂，形成終稿。終稿經(jīng)專(zhuān)家組審閱后，于2024年8月定稿。

1.2.6 共識(shí)的傳播、實(shí)施與更新

本共識(shí)在《中國(guó)藥房》雜志發(fā)表后，擬通過(guò)多種途徑促進(jìn)其傳播與實(shí)施，如在相關(guān)學(xué)會(huì)進(jìn)行發(fā)布、組織共識(shí)宣講會(huì)、在繼續(xù)教育培訓(xùn)班進(jìn)行講解、在國(guó)內(nèi)和省內(nèi)學(xué)術(shù)會(huì)議進(jìn)行推廣以及在其他多媒體平臺(tái)上進(jìn)行宣傳，以促進(jìn)共識(shí)在臨床的應(yīng)用與反饋。共識(shí)制定組將根據(jù)證據(jù)更新情況和臨床使用情況，在發(fā)表后的2～3年內(nèi)對(duì)本共識(shí)進(jìn)行更新。

2 圍手術(shù)期NSAIDs的合理用藥

2.1 圍手術(shù)期NSAIDs合理用藥的背景介紹

NSAIDs主要針對(duì)炎性疼痛，其可有效抑制細(xì)胞膜花生四烯酸代謝過(guò)程中的環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX），減少前列腺素（prostaglandin，PG）的合成與聚集，從而發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎和抗風(fēng)濕作用。COX主要分為COX-1和COX-2兩種亞型[2]，根據(jù)藥物對(duì)COX不同亞型的選擇性，本共識(shí)將NSAIDs分為選擇性COX-2抑制劑和非選擇性NSAIDs。選擇性COX-2抑制劑指COX-2特異性抑制劑，包括塞來(lái)昔布、帕瑞昔布、依托考昔、艾瑞昔布等，而布洛芬、萘普生、雙氯芬酸、吲哚美辛、酮咯酸、吡羅昔康、美洛昔康、尼美舒利等則列入非選擇性NSAIDs范疇[3]。由于低劑量阿司匹林主要用于預(yù)防和治療心血管相關(guān)事件，對(duì)乙酰氨基酚無(wú)全身抗炎作用，故暫不將其納入討論范圍。圍手術(shù)期是指從確定進(jìn)行手術(shù)治療開(kāi)始至手術(shù)有關(guān)治療基本結(jié)束的一段時(shí)間，可分手術(shù)前、中、后3個(gè)階段，考慮術(shù)中以使用注射類(lèi)藥物為主，故本共識(shí)不對(duì)手術(shù)中使用的NSAIDs進(jìn)行探討。

2.2 圍手術(shù)期NSAIDs合理用藥的臨床問(wèn)題

2.2.1 NSAIDs的術(shù)前預(yù)防性使用

對(duì)于擇期手術(shù)、無(wú)禁忌證患者，可根據(jù)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性，在術(shù)前特定時(shí)間預(yù)防性給予NSAIDs，以抑制外周和中樞痛覺(jué)敏化，減少術(shù)中應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，改善術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。術(shù)前預(yù)防性使用NSAIDs時(shí)，推薦不影響凝血功能的選擇性COX-2抑制劑[4]。其中，塞來(lái)昔布證據(jù)較多，常用劑量為術(shù)前30min～1h口服200～400mg[5]；帕瑞昔布的用藥劑量為術(shù)前靜脈注射40mg[6]。部分研究指出，可在手術(shù)結(jié)束前15min靜脈推注氟比洛芬酯50mg，其他非選擇性NSAIDs術(shù)前用藥的作用尚未確定[7]。Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，NSAIDs術(shù)前單次給藥與術(shù)后單次給藥相比、預(yù)防性鎮(zhèn)痛（術(shù)前和術(shù)后均給藥）與僅術(shù)后給藥相比，均可降低患者的術(shù)后疼痛評(píng)分，減少術(shù)后嗎啡用量[8]。另有研究表明，術(shù)前使用NSAIDs可減少患者術(shù)后24h的嗎啡用量，且選擇性COX-2抑制劑減少嗎啡用量的幅度更大[9]。

2.2.2 NSAIDs的術(shù)后使用

非心臟手術(shù)、無(wú)禁忌證患者，術(shù)后可規(guī)律口服或注射N(xiāo)SAIDs，作為多模式鎮(zhèn)痛的一部分[10―11]。外用藥物包括局部作用的NSAIDs貼劑等，其療效和安全性不劣于口服劑型，可作為備選和補(bǔ)充方案[12]。NSAIDs注射用藥療程不宜過(guò)長(zhǎng)，若患者可進(jìn)流質(zhì)飲食，可考慮轉(zhuǎn)為口服序貫治療。NSAIDs具有“天花板”效應(yīng)，血漿蛋白結(jié)合率高，不宜超量使用，且應(yīng)避免兩種NSAIDs同時(shí)使用。因此，術(shù)后使用該類(lèi)藥物時(shí)，建議按最短療程、最低劑量給藥。與按需鎮(zhèn)痛相比，固定時(shí)間間隔給藥可更好地緩解疼痛。不同患者對(duì)NSAIDs的敏感性不同，一種NSAIDs鎮(zhèn)痛效果不佳時(shí)可換用另一種[1]。NSAIDs對(duì)患者術(shù)后骨愈合和吻合口漏的獲益和風(fēng)險(xiǎn)目前尚存在爭(zhēng)議[5]。NSAIDs對(duì)骨科手術(shù)骨愈合影響的研究結(jié)果具有較大差異性，術(shù)后短期使用NSAIDs可能不會(huì)干擾成年患者和兒童患者成骨，或增加骨不愈合率[13―16]；對(duì)于成年創(chuàng)傷性骨折患者，NSAIDs可減輕術(shù)后疼痛，減少阿片類(lèi)藥物用量，對(duì)骨愈合影響較小，獲益大于潛在風(fēng)險(xiǎn)[17]。多項(xiàng)研究表明，食管手術(shù)術(shù)后早期使用NSAIDs與吻合口漏等并發(fā)癥無(wú)關(guān)[18―20]；結(jié)直腸手術(shù)術(shù)后使用NSAIDs與吻合口漏的相關(guān)性尚不確定，其中非選擇性NSAIDs的使用可能與吻合口漏風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[21―22]，但需進(jìn)一步研究。兒童使用NSAIDs的有效性和安全性，尤其是安全性方面還沒(méi)有得到系統(tǒng)驗(yàn)證，目前僅布洛芬使用安全的證據(jù)稍多[10]。臨床常見(jiàn)NSAIDs的術(shù)后用法用量見(jiàn)表1。

2.2.3 NSAIDs的圍手術(shù)期使用禁忌

根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)，NSAIDs在以下情況禁用：（1）服用阿司匹林或其他NSAIDs后誘發(fā)哮喘、蕁麻疹或過(guò)敏反應(yīng)的患者；（2）冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)圍手術(shù)期疼痛治療的患者；（3）有應(yīng)用NSAIDs后胃腸道出血或穿孔病史的患者；（4）活動(dòng)性消化道潰瘍/出血，或既往曾復(fù)發(fā)潰瘍/出血的患者；（5）重度心力衰竭患者；（6）嚴(yán)重肝、腎功能損傷的患者。

2.2.4 NSAIDs圍手術(shù)期使用的消化道風(fēng)險(xiǎn)

胃腸道損傷是NSAIDs最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為消化不良、胃炎、食管炎、潰瘍、出血、穿孔和梗阻等，發(fā)病機(jī)制包括直接損害胃黏膜表面，以及抑制COX-1介導(dǎo)PG合成而導(dǎo)致的黏膜上皮損傷[23]。長(zhǎng)期口服NSAIDs的患者，約40%會(huì)發(fā)生內(nèi)鏡下消化道潰瘍；但由于NSAIDs具有鎮(zhèn)痛作用，其中約50%～85%的患者無(wú)明顯臨床癥狀[24]。NSAIDs所致的胃潰瘍發(fā)生率高于十二指腸潰瘍，部分患者以上消化道出血為首發(fā)癥狀，臨床表現(xiàn)為貧血、黑便或大便潛血陽(yáng)性，嚴(yán)重者可出現(xiàn)嘔血[24]。選擇性COX-2抑制劑與非選擇性NSAIDs比較，可顯著降低胃和十二指腸潰瘍的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但其在手術(shù)后3～5d短期使用的消化道風(fēng)險(xiǎn)尚未明確[25]。

2.2.5 NSAIDs圍手術(shù)期使用的心血管系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)

非選擇性NSAIDs和選擇性COX-2抑制劑均會(huì)對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生影響。NSAIDs可誘發(fā)不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死、猝死等血栓性并發(fā)癥，以及增加腦卒中、心力衰竭、高血壓、冠心病等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[26]。其發(fā)病機(jī)制與NSAIDs抑制COX-2，導(dǎo)致血管內(nèi)皮表面的凝血酶原-抗凝血酶平衡向血栓形成的方向轉(zhuǎn)變有關(guān)[27]。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，選擇性COX-2抑制劑較非選擇性NSAIDs具有更大的心血管安全隱患。2015年美國(guó)FDA要求所有NSAIDs修改說(shuō)明書(shū)，增加其有增加心臟病發(fā)作和腦卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[2]。多項(xiàng)PRECISION研究提示，與以往認(rèn)為更安全的布洛芬、萘普生相比，長(zhǎng)期使用塞來(lái)昔布具有相似的心血管安全性[28―30]。非心臟手術(shù)患者圍手術(shù)期使用NSAIDs可能不會(huì)增加血栓栓塞、心肌梗死等相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)于缺血性心臟病或既往腦卒中患者應(yīng)避免使用NSAIDs[27]。

2.2.6 NSAIDs圍手術(shù)期使用的出血風(fēng)險(xiǎn)

NSAIDs可能會(huì)通過(guò)作用于COX-1來(lái)減少血栓素A2的生成，導(dǎo)致血小板聚集功能改變，從而增加術(shù)中及術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)，但選擇性COX-2抑制劑對(duì)血小板聚集功能影響較小[2，31]。非選擇性NSAIDs與抗凝藥物（利伐沙班、依諾肝素）聯(lián)合使用，可顯著增加出血和大出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；接受華法林、肝素等抗凝治療或存在血小板減少的患者，應(yīng)避免使用非選擇性NSAIDs[32]。與單用華法林相比，同時(shí)服用華法林和非選擇性NSAIDs或選擇性COX-2抑制劑的患者出血風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加[33]。因此，與抗凝藥物同時(shí)應(yīng)用時(shí)，可減少NSAIDs用量，且使用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者的凝血功能和出血情況。

2.2.7 NSAIDs圍手術(shù)期使用的腎損傷風(fēng)險(xiǎn)

NSAIDs導(dǎo)致的腎損傷主要表現(xiàn)為水腫、水鈉潴留、高血鉀和/或低血鈉、腎乳頭壞死、腎病綜合征、急性腎衰竭等，其發(fā)病機(jī)制為NSAIDs抑制腎臟合成PG，導(dǎo)致腎血流量減少、腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerularfiltrationrate，GFR）降低，進(jìn)而誘發(fā)腎功能異常[34]。非選擇性NSAIDs和選擇性COX-2抑制劑均可影響腎血流動(dòng)力學(xué)并降低GFR[35]。因此，在患者腎灌注不足的情況下不建議使用NSAIDs[26]，重度慢性腎臟病或接受血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、利尿劑治療的中度慢性腎臟病患者應(yīng)盡量避免使用NSAIDs[36]。

3 圍手術(shù)期NSAIDs的臨床綜合評(píng)價(jià)

3.1 臨床綜合評(píng)價(jià)體系的維度和細(xì)則

為優(yōu)化圍手術(shù)期NSAIDs的使用，本共識(shí)參考《藥品臨床綜合評(píng)價(jià)管理指南（2021年試行版）》[37]和《中國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品評(píng)價(jià)與遴選快速指南（第二版）》[38]，并結(jié)合NSAIDs特征和圍手術(shù)期用藥特點(diǎn)，采用百分制評(píng)分法，對(duì)有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性、創(chuàng)新性、適宜性和可及性共6個(gè)維度進(jìn)行臨床綜合評(píng)價(jià)。在一級(jí)維度的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步形成二級(jí)評(píng)價(jià)指標(biāo)。專(zhuān)家組對(duì)6個(gè)維度的相對(duì)權(quán)重和二級(jí)維度的評(píng)價(jià)內(nèi)容進(jìn)行第1輪投票，得到6個(gè)維度的相對(duì)權(quán)重依次為安全性31分、有效性26分、經(jīng)濟(jì)性7分、創(chuàng)新性7分、適宜性19分和可及性10分，并針對(duì)尚未形成的二級(jí)維度的評(píng)價(jià)內(nèi)容和相對(duì)權(quán)重進(jìn)行第2輪投票。優(yōu)化和調(diào)整后的NSAIDs圍手術(shù)期臨床綜合評(píng)價(jià)體系見(jiàn)表2。

3.2 山東省常用NSAIDs的臨床綜合評(píng)價(jià)結(jié)果

根據(jù)專(zhuān)家組建議，本共識(shí)的評(píng)價(jià)范圍為已在我國(guó)上市且在2022年山東省內(nèi)各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中使用總金額排名靠前的NSAIDs。經(jīng)專(zhuān)家組討論后，納入塞來(lái)昔布、依托考昔、艾瑞昔布、布洛芬、雙氯芬酸鈉、洛索洛芬鈉、帕瑞昔布鈉、氟比洛芬酯、酮咯酸氨丁三醇9個(gè)品種（含參比/原研和國(guó)家/山東省集中帶量采購(gòu)藥品）；合計(jì)13個(gè)品規(guī)，其中口服劑型10個(gè)、注射劑型3個(gè)（表3）。根據(jù)“3.1”項(xiàng)下評(píng)分細(xì)則，參考循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和合理用藥部分內(nèi)容，對(duì)納入藥品進(jìn)行臨床綜合評(píng)價(jià)。

3.2.1 安全性評(píng)價(jià)

（1）不良反應(yīng)分級(jí)或CTCAE分級(jí)：根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)，參照CTCAE-V5.0分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，除2種洛索洛芬鈉片外，其余11種藥品都有引起Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥等嚴(yán)重不良反應(yīng)的可能。該類(lèi)不良反應(yīng)屬于CTC4～5級(jí)，為罕見(jiàn)或十分罕見(jiàn)不良反應(yīng)，發(fā)生率均＜0.1%，均得4分。2種洛索洛芬鈉片說(shuō)明書(shū)中均提及了重大不良反應(yīng)，但發(fā)生率不詳，經(jīng)專(zhuān)家組討論后均得2分。

（2）常見(jiàn)的不良反應(yīng)：參照“2.2.4～2.2.7”項(xiàng)下內(nèi)容，2種塞來(lái)昔布膠囊、艾瑞昔布片、2種依托考昔片和注射用帕瑞昔布鈉屬于選擇性COX-2抑制劑，消化道風(fēng)險(xiǎn)較低，對(duì)血小板功能無(wú)影響或影響較??；2種布洛芬緩釋膠囊、雙氯芬酸鈉緩釋片、2種洛索洛芬鈉片、氟比洛芬酯注射液和酮咯酸氨丁三醇注射液屬于非選擇性NSAIDs，消化道風(fēng)險(xiǎn)較高，會(huì)可逆性影響血小板功能。選擇性COX-2抑制劑和非選擇性NSAIDs均會(huì)對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生影響，均有腎損傷風(fēng)險(xiǎn)。因此，6種選擇性COX-2抑制劑均得6分，7種非選擇性NSAIDs均得4分。

（3）特殊人群：根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)，對(duì)于12歲以下兒童患者，2種布洛芬緩釋膠囊不適用，為限制性使用，均得1分；其余11種藥品不適用于兒童或尚未確立在兒童患者中的安全性和有效性，均得0分。對(duì)于老年患者，2種依托考昔片在老年人中的藥代動(dòng)力學(xué)特性與年輕人類(lèi)似，為非限制性使用，均得1分；其余11種藥品應(yīng)從小劑量開(kāi)始慎重給藥或慎用，為限制性使用，均得0.5分。對(duì)于妊娠期患者，NSAIDs可引起動(dòng)脈導(dǎo)管提前閉合，2種布洛芬緩釋膠囊、2種洛索洛芬鈉片和酮咯酸氨丁三醇注射液明確提及禁用于妊娠期婦女，艾瑞昔布片無(wú)妊娠期婦女使用的相關(guān)研究，均得0分；2種塞來(lái)昔布膠囊、2種依托考昔片、注射用帕瑞昔布鈉和氟比洛芬酯注射液為妊娠晚期禁用，均得1分；雙氯芬酸鈉緩釋片為妊娠前6個(gè)月和晚期禁用，得0.8分。對(duì)于哺乳期患者，2種塞來(lái)昔布膠囊為哺乳期應(yīng)謹(jǐn)慎給予，均得0.5分；其余11種藥品為哺乳期禁用、不推薦使用或需暫停哺乳后使用，均得0分。對(duì)于肝功能不全患者，2種布洛芬緩釋膠囊為禁用，艾瑞昔布片尚未在肝功能不全患者中進(jìn)行相關(guān)研究，酮咯酸氨丁三醇注射液為肝功能損傷或有肝病史的患者慎用，均得0分；其余9種藥品為僅在嚴(yán)重肝功能不全時(shí)禁用，均得1分。對(duì)于腎功能不全患者，注射用帕瑞昔布鈉用于重度腎功能損傷患者時(shí)應(yīng)選擇最低推薦劑量開(kāi)始治療并密切監(jiān)測(cè)，得2分；2種布洛芬緩釋膠囊為禁用，艾瑞昔布片尚未在腎功能不全患者中進(jìn)行相關(guān)研究，均得0分；其余9種藥品在嚴(yán)重腎功能不全時(shí)不推薦使用或禁用，均得1分。

（4）藥物相互作用所致不良反應(yīng)：根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)，氟比洛芬酯注射液禁止與洛美沙星、諾氟沙星等聯(lián)合應(yīng)用，酮咯酸氨丁三醇注射液禁止與丙磺舒聯(lián)合應(yīng)用，2種布洛芬緩釋膠囊不宜與地高辛、甲氨蝶呤、口服降血糖藥物同用，艾瑞昔布片未有與其他藥物相互作用的系統(tǒng)研究，均得1分；其余8種藥品與部分肝藥酶誘導(dǎo)劑或抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、利尿劑等聯(lián)合應(yīng)用時(shí)存在相互作用，需要調(diào)整劑量，均得2分。

（5）毒理學(xué)特性：13種藥品的不良反應(yīng)均具有可逆性。根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)，2種塞來(lái)昔布膠囊、雙氯芬酸鈉緩釋片、2種洛索洛芬鈉片和酮咯酸氨丁三醇注射液動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未見(jiàn)致癌、致畸作用，均得2分；其余7種藥品動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示大劑量使用時(shí)有致癌作用，或未完成毒理學(xué)研究，均得1分。

（6）安全用藥警示：參考國(guó)家藥監(jiān)局不良反應(yīng)中心/美國(guó)FDA等發(fā)布的藥物警戒信息——國(guó)家藥監(jiān)局不良反應(yīng)中心2020年2月發(fā)布NSAIDs“黑框警示”，美國(guó)FDA分別在2018年2月和2020年10月發(fā)布NSAIDs可能導(dǎo)致心臟病發(fā)作或腦卒中警告和懷孕20周或之后使用NSAIDs可導(dǎo)致未出生嬰兒出現(xiàn)腎臟問(wèn)題警告，美國(guó)FDA在2016年4月發(fā)布布洛芬導(dǎo)致過(guò)敏和胃出血警告，日本藥品醫(yī)療器械管理局在2023年4月提醒洛索洛芬口服劑型有致急性全身性皮疹性膿皰病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，因此2種布洛芬緩釋膠囊和2種洛索洛芬鈉片均得0分，其余9種藥品均得0.5分。

3.2.2 有效性評(píng)價(jià)

（1）說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證：根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)，雙氯芬酸鈉緩釋片和酮咯酸氨丁三醇注射液有急性疼痛和術(shù)后疼痛適應(yīng)證，均得4分；2種塞來(lái)昔布膠囊、2種依托考昔片、2種洛索洛芬鈉片、注射用帕瑞昔布鈉和氟比洛芬酯注射液有術(shù)后疼痛或急性疼痛適應(yīng)證，均得2分；其余3種藥品無(wú)圍手術(shù)期疼痛、急性疼痛適應(yīng)證，均得0分。

（2）指南推薦：NSAIDs在圍手術(shù)期臨床實(shí)踐指南或?qū)＜夜沧R(shí)中作為Ⅰ類(lèi)藥物被推薦用于緩解圍手術(shù)期疼痛[1―2，4―5，10―11]，但未指明具體的用藥品種，可選藥品較多，故13種藥品均得12分。

（3）臨床療效：基于真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)NSAIDs用于圍手術(shù)期的有效性。NSAIDs的主要療效指標(biāo)包括術(shù)后疼痛評(píng)分、疼痛緩解率、術(shù)后阿片類(lèi)藥物用量等；次要療效指標(biāo)包括改善患者生活質(zhì)量、改善術(shù)后功能等。多項(xiàng)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，選擇性COX-2抑制劑與非選擇性NSAIDs在減輕（短期）疼痛、改善患者活動(dòng)功能或疾病進(jìn)展等方面無(wú)顯著差異[39―42]。目前，關(guān)于通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的藥品在臨床使用過(guò)程中的有效性和（或）安全性的研究數(shù)量不足，僅有1項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究結(jié)果表明，骨科、普外科術(shù)后使用氟比洛芬酯注射液（安撫）與另一廠家該藥品（凱紛，未列入本共識(shí)評(píng)價(jià)藥品）相比，疼痛控制良好的患者比例較低、術(shù)后疼痛評(píng)分較高、術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物療效不足進(jìn)行補(bǔ)救的次數(shù)增加，但睡眠質(zhì)量良好的患者比例升高[43]。經(jīng)專(zhuān)家組討論后，氟比洛芬酯注射液得2分，其余12種藥品得6分，但NSAIDs用于圍手術(shù)期的臨床療效尚需更多真實(shí)世界研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

（4）預(yù)防性鎮(zhèn)痛：美國(guó)術(shù)后疼痛管理指南推薦口服塞來(lái)昔布或給予選擇性COX-2抑制劑進(jìn)行預(yù)防性鎮(zhèn)痛[5]，因此2種塞來(lái)昔布膠囊得4分，其余4種選擇性COX-2抑制劑均得3分；成人手術(shù)后疼痛處理專(zhuān)家共識(shí)指出，手術(shù)前使用氟比洛芬酯也有抑制中樞敏化的作用[1]，因此氟比洛芬酯注射液得2分，其余6種藥品均得0分。

3.2.3 經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)

（1）藥品日均治療費(fèi)用排名：由于WHO藥物利用研究ATC/DDD系統(tǒng)中沒(méi)有NSAIDs用于圍手術(shù)期的限定日劑量值[44]，故本研究依據(jù)各NSAIDs圍手術(shù)期最大日劑量及山東省藥品集中采購(gòu)平臺(tái)掛網(wǎng)價(jià)格，計(jì)算得到13種藥品的日均治療費(fèi)用及評(píng)分。結(jié)果見(jiàn)表4。

（2）國(guó)家醫(yī)保目錄納入情況：雙氯芬酸鈉緩釋片為國(guó)家醫(yī)保甲類(lèi)，且沒(méi)有支付限制條件，得2分；其余12種藥品均為國(guó)家醫(yī)保乙類(lèi)/國(guó)家談判藥品，且沒(méi)有支付限制條件，均得1分。

3.2.4 創(chuàng)新性評(píng)價(jià)

（1）原研/參比/一致性評(píng)價(jià)：根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)和國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審中心數(shù)據(jù)，塞來(lái)昔布膠囊（西樂(lè)葆）、艾瑞昔布片、依托考昔片（安康信）、布洛芬緩釋膠囊（芬必得）、雙氯芬酸鈉緩釋片、洛索洛芬鈉片（樂(lè)松）為原研/參比藥品，均得5分；其余7種藥品均為通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的仿制藥品，均得3分。

（2）國(guó)內(nèi)自主研發(fā)：艾瑞昔布片為國(guó)內(nèi)自主研發(fā)產(chǎn)品，得2分；其余12種藥品均非國(guó)內(nèi)自主研發(fā)產(chǎn)品，均得0分。

3.2.5 適宜性評(píng)價(jià)

（1）藥品技術(shù)適宜性：在藥品標(biāo)簽標(biāo)注方面，通過(guò)檢查藥品外觀、包裝及說(shuō)明書(shū)，13種藥品的標(biāo)簽標(biāo)注均完整，均得2分。在藥品有效期方面，雙氯芬酸鈉緩釋片有效期為60個(gè)月，塞來(lái)昔布膠囊（西樂(lè)葆）、依托考昔片（安康信）、布洛芬緩釋膠囊（芬必得）、2種洛索洛芬鈉片有效期均為36個(gè)月，均得2分；其余7種藥品有效期均為24個(gè)月，均得1分。在儲(chǔ)存條件方面，氟比洛芬酯注射液需在0～20℃密閉保存，得1分；其余12種藥品均為常溫貯藏，均得2分。

（2）藥品使用適宜性：根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)，在藥理作用方面，13種藥品均臨床療效確切、作用機(jī)制明確，其中6種選擇性COX-2抑制劑有COX-2靶點(diǎn)特異性、氟比洛芬酯注射液以脂微球?yàn)樗幬镙d體，均得4分；其余6種藥品均得3分。在體內(nèi)過(guò)程方面，2種塞來(lái)昔布膠囊、2種依托考昔片、雙氯芬酸鈉緩釋片、注射用帕瑞昔布鈉和酮咯酸氨丁三醇注射液的體內(nèi)過(guò)程明確，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)完整，均得3分；艾瑞昔布片、2種洛索洛芬鈉片、氟比洛芬酯注射液缺乏體內(nèi)分布信息，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)不完整，均得2分；其余2種藥品體內(nèi)過(guò)程不明確或無(wú)藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)研究，均得1分。在劑型方面，10種口服劑型藥品均得2分；注射用帕瑞昔布鈉、酮咯酸氨丁三醇注射液給藥途徑為靜脈注射/肌內(nèi)注射，均得1.5分；氟比洛芬酯注射液給藥途徑為靜脈注射，得1分。在給藥劑量方面，13種藥品均為固定劑量給藥，均得2分。在給藥頻次方面，參照表1，按最低給藥頻次計(jì)算，2種塞來(lái)昔布膠囊、2種依托考昔片和雙氯芬酸鈉緩釋片可每天給藥1次，均得2分；艾瑞昔布片、2種布洛芬緩釋膠囊、注射用帕瑞昔布鈉和氟比洛芬酯注射液可每天給藥2次，均得1.5分；其余3種藥品每天給藥≥3次，均得1分。

3.2.6 可及性評(píng)價(jià)

（1）可獲得性：根據(jù)《國(guó)家短缺藥品清單》《國(guó)家臨床必需易短缺藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)清單》《山東省短缺藥品清單》《山東省臨床必需易短缺藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)清單》，13種藥品均不屬于短缺藥品，在不同級(jí)別醫(yī)療機(jī)構(gòu)均可獲得，均得4分。

（2）基本藥物：2種布洛芬緩釋膠囊、雙氯芬酸鈉緩釋片均在《國(guó)家基本藥物目錄》內(nèi)，且沒(méi)有“△”要求，均得2分；其余10種藥品均不在《國(guó)家基本藥物目錄》內(nèi)，均得0分。

（3）集中采購(gòu)藥品：塞來(lái)昔布膠囊（奈奇）、依托考昔片（齊明舒）、布洛芬緩釋膠囊（潤(rùn)都奧芬）、洛索洛芬鈉片（安普洛）、氟比洛芬酯注射液、注射用帕瑞昔布鈉和酮咯酸氨丁三醇注射液為國(guó)家集中采購(gòu)中選藥品，均得2分；其余6種藥品均得0分。

（4）生產(chǎn)企業(yè)狀況：塞來(lái)昔布膠囊（西樂(lè)葆）、依托考昔片（安康信）、雙氯芬酸鈉緩釋片的生產(chǎn)企業(yè)為“世界銷(xiāo)量前50位的制藥企業(yè)”，均得2分；艾瑞昔布片、依托考昔片（齊明舒）和注射用帕瑞昔布鈉和氟比洛芬酯注射液的生產(chǎn)企業(yè)屬于“工信部醫(yī)藥工業(yè)百?gòu)?qiáng)榜企業(yè)”，均得1分；其余6種藥品的生產(chǎn)企業(yè)不在上述2個(gè)名單中，均得0分。

3.2.7 總體評(píng)分結(jié)果

對(duì)13種NSAIDs的評(píng)價(jià)結(jié)果進(jìn)行匯總，得到塞來(lái)昔布膠囊（西樂(lè)葆）、塞來(lái)昔布膠囊（奈奇）、艾瑞昔布片、依托考昔片（安康信）、依托考昔片（齊明舒）、布洛芬緩釋膠囊（芬必得）、布洛芬緩釋膠囊（潤(rùn)都奧芬）、雙氯芬酸鈉緩釋片、洛索洛芬鈉片（樂(lè)松）、洛索洛芬鈉片（安普洛）、注射用帕瑞昔布鈉、氟比洛芬酯注射液和酮咯酸氨丁三醇注射液的得分分別為75.5、75.5、65.5、72.5、72.5、60、60、74.8、62.5、63.5、71、58.5、61.5分。其中，塞來(lái)昔布膠囊（西樂(lè)葆）和塞來(lái)昔布膠囊（奈奇）得分最高，均為75.5分，這主要得益于塞來(lái)昔布膠囊在安全性、有效性和適宜性方面的優(yōu)勢(shì)。本研究結(jié)果提示，圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛可優(yōu)先選擇塞來(lái)昔布膠囊，這也與國(guó)內(nèi)外臨床實(shí)踐指南吻合。其他得分超過(guò)70分的藥品包括雙氯芬酸鈉緩釋片、依托考昔片（安康信）、依托考昔片（齊明舒）和注射用帕瑞昔布鈉。此外，針對(duì)圍手術(shù)期的臨床需求與患者病情，NSAIDs注射劑同樣具有獨(dú)特的適用性和應(yīng)用價(jià)值，其中以注射用帕瑞昔布鈉的得分最高，為71分。

4 總結(jié)

本共識(shí)系統(tǒng)性地梳理了NSAIDs用于圍手術(shù)期疼痛管理時(shí)面臨的臨床問(wèn)題，構(gòu)建了涵蓋安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、創(chuàng)新性、適宜性和可及性6個(gè)維度的圍手術(shù)期NSAIDs臨床綜合評(píng)價(jià)框架，并對(duì)山東省內(nèi)廣泛使用的13種NSAIDs進(jìn)行了全面的綜合評(píng)估，為圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛藥物的選擇提供了數(shù)據(jù)支持與理論依據(jù)。在選擇圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛藥物時(shí)，山東省內(nèi)各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)可參照本共識(shí)中確立的體系構(gòu)建原則和賦分標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合實(shí)踐情況，制定適合本醫(yī)療機(jī)構(gòu)的鎮(zhèn)痛藥物臨床綜合評(píng)價(jià)體系，從而為藥物遴選提供技術(shù)層面的參考，為臨床合理用藥提供技術(shù)支撐。臨床用藥需綜合考慮患者病情及臨床需求，合理選用NSAIDs，并密切監(jiān)測(cè)患者的治療效果和不良反應(yīng)，確保用藥安全有效。