張 宏 秦路平 張巧艷 韓 婷 張 磊

(中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)，上海 200433)

藥學(xué)本科《生物活性成分篩選方法學(xué)》的教學(xué)意義及體會

張 宏 秦路平 張巧艷 韓 婷 張 磊

(中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)，上海 200433)

隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，大量新技術(shù)和新方法被應(yīng)用于新藥的開發(fā)研究中。生物活性成分的篩選是其中一個重要環(huán)節(jié)，篩選的結(jié)果直接決定后期新藥研發(fā)的成敗。由于現(xiàn)行課程設(shè)置存在一定的不合理性，弱化了生物活性成分篩選在新藥研發(fā)中的重要性，使畢業(yè)學(xué)員在實際工作中遇到了許多困難。鑒于此，我們從2007年開始增設(shè)了本門課程，取得了良好效果。

藥學(xué);藥物;篩選;教學(xué)

活性成分，也可稱為具有生物活性的天然物質(zhì)，系指動植物、微生物、礦物等各種天然物質(zhì)內(nèi)存在的能夠影響人類生理活性的物質(zhì)。而活性成分篩選一般主要指對可能作為藥用的物質(zhì)進行初步的藥理活性檢測和試驗，以發(fā)現(xiàn)其藥用價值和臨床用途，為開發(fā)新藥提供最初始的依據(jù)和資料。為了更好地培養(yǎng)21世紀具有中國特色的創(chuàng)新應(yīng)用性人才，我們于2007年開始在本科藥學(xué)專業(yè)開設(shè)了《生物活性成分篩選方法學(xué)》這門課程。經(jīng)過3年的教學(xué)實踐，取得了良好的效果?，F(xiàn)將本門課程的開設(shè)意義及教學(xué)實踐體會介紹如下。

一、課程開設(shè)的必要性

通常我們進行藥學(xué)研究最終目的是發(fā)現(xiàn)具有顯著活性同時副作用低或沒有副作用的新藥，以解決臨床疾病的治療問題，更好地服務(wù)于人類健康。但有許多畢業(yè)學(xué)員反映，在實際工作中由于對藥物的活性篩選方法和技術(shù)缺乏必要的了解，嚴重阻礙了創(chuàng)新性藥物的開發(fā)研究。盡管已經(jīng)在高校開設(shè)了很多藥學(xué)方面的課程，如天然藥物化學(xué)、分析化學(xué)、藥劑學(xué)、生藥學(xué)、藥用植物學(xué)等，但當(dāng)利用這些學(xué)科知識從植物中發(fā)現(xiàn)或分離到一類或數(shù)類化學(xué)成分或部位后，進一步的活性篩選變得至關(guān)重要。然而，現(xiàn)有的課程體系設(shè)置對進一步的藥物開發(fā)研究工作并不能提供明確的思路，如應(yīng)該采用什么樣的方法、選用什么樣的模型進行篩選，以及哪些篩選方法最優(yōu)，以使其活性作用最大化。鑒于此，我們從2007年開始在藥學(xué)本科專業(yè)開設(shè)了《生物活性成分篩選方法學(xué)》這門課程。其主要意義在于:

第一，與當(dāng)前專業(yè)學(xué)位教育綜合改革相適應(yīng)。專業(yè)學(xué)位教育是我國高等教育的一種形式，區(qū)別于一般意義上側(cè)重理論、學(xué)術(shù)研究的教育，旨在針對一定的職業(yè)背景，培養(yǎng)高層次、應(yīng)用型人才。我國從1990年開始設(shè)置和試辦專業(yè)學(xué)位教育，至今已有20個年頭。截止目前，國務(wù)院學(xué)位委員會已批準設(shè)置38個專業(yè)學(xué)位，其中已經(jīng)開展試點的專業(yè)學(xué)位類別19個，具有專業(yè)學(xué)位授予權(quán)的院校達到400多所，累計招生80余萬人，初步建立了具有中國特色的專業(yè)學(xué)位教育制度。專業(yè)學(xué)位教育鼓勵專業(yè)學(xué)位培養(yǎng)單位積極開展符合專業(yè)學(xué)位教育特點、具有鮮明特色的專業(yè)學(xué)位教育管理體制改革和培養(yǎng)模式創(chuàng)新，它促進專業(yè)學(xué)位教育更好地適應(yīng)經(jīng)濟社會發(fā)展和滿足人民群眾多樣化需要，構(gòu)建具有中國特色的專業(yè)學(xué)位教育制度。在西方國家，專業(yè)學(xué)位教育是后高等教育里一個非常重要的組成部分，它的職業(yè)指向非常明確，就是針對職業(yè)要求培養(yǎng)職業(yè)領(lǐng)域需要的應(yīng)用型人才。為了更好地培養(yǎng)具有解決實際問題能力(如新藥研發(fā))的人才，高校對現(xiàn)有的專業(yè)課程體系進行改革是必要的，對相關(guān)專業(yè)學(xué)科課程設(shè)置應(yīng)該更注重實際應(yīng)用，藥學(xué)專業(yè)增設(shè)本門課程正是與此相適應(yīng)。

第二，使藥學(xué)專業(yè)本科學(xué)員知識結(jié)構(gòu)更加合理。就本單位藥學(xué)專業(yè)而言，原來的本科課程設(shè)置更傾向于化學(xué)相關(guān)學(xué)科，而對藥理毒理、藥物篩選相關(guān)學(xué)科的課程安排較少，使得學(xué)員在臨床實際工作中對解決藥物尤其天然藥物活性篩選相關(guān)問題的能力無法得以提高。如當(dāng)從一些常用植物如山楂、麻黃、白術(shù)或非常見植物余甘子等分離得到化學(xué)單體或部位后，下一步應(yīng)該如何處理呢?交給專門研究藥理的人做?可能由于并不了解你的意圖而達不到目的。這時，如果你了解或?qū)W習(xí)過相關(guān)生物活性成分篩選的基本思路，可避免很多彎路，也能和藥理學(xué)人員進行更好的溝通。從常見植物藥中分離的成分或提取物如何處理，從非常見植物藥中分離得到的成分或提取物又該如何處理;選用什么樣的篩選模型，是體內(nèi)模型還是體外模型，是分子模型還是細胞模型，是高通量篩選模型還是高內(nèi)涵篩選模型;篩選所得到的結(jié)果如何分析，是合乎實際還是假陽性等等，你就會心中了然而不茫然，大大節(jié)約研究時間和經(jīng)費。

二、課程內(nèi)容

本門課程共計30學(xué)時，首先在概論部分對生物活性成分篩選的起源和發(fā)展進行概略介紹，同時從概念上區(qū)分了傳統(tǒng)藥物篩選和現(xiàn)代高通量藥物篩選，并指出各自的優(yōu)缺點。如傳統(tǒng)藥物篩選常常以藥效學(xué)為主要指標，形成藥物篩選就是藥效學(xué)初步評價的模式。由于多采用整體動物模型篩選，從其結(jié)果中可以直接推測其臨床應(yīng)用價值，這種篩選概念和模式在歷史上曾經(jīng)發(fā)揮過巨大作用。但是隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，這種篩選模式越來越顯示出其局限性，它不適于提取物或化合物的高通量大規(guī)模篩選，尤其不適于微量、貴重化合物的篩選。再則，很多疾病并沒有適合的動物模型，無法用藥效學(xué)指標篩選，限制了新藥發(fā)展研究的領(lǐng)域。隨著科技的不斷進步，上個世紀后期出現(xiàn)了計算機、自動化等多種新技術(shù)的應(yīng)用，實現(xiàn)了自動化、大規(guī)模的高通量藥物篩選，它是基于活性成分與細胞或分子之間的相互作用來設(shè)計篩選模型的。因此，相對于傳統(tǒng)藥理學(xué)研究來說，高通量藥物篩選技術(shù)的理論基礎(chǔ)是一種反向藥理學(xué)。由于其具有微量、快速、靈敏、高效的特點，該技術(shù)已成為近年國際醫(yī)藥領(lǐng)域的熱點，被世界各大醫(yī)藥公司廣泛用于先導(dǎo)化合物的篩選。藥物篩選過程中模型的選擇至關(guān)重要，不同的篩選模型會產(chǎn)生不同的篩選結(jié)果，因此對篩選模型的分類進行了介紹，包括整體動物篩選模型、組織器官水平篩選模型、細胞和分子水平篩選模型等，并整合了中醫(yī)動物模型的研究內(nèi)容。授課過程中結(jié)合一些實際例子進行深入淺出的講解，加深學(xué)員對知識的理解。比如，講到中醫(yī)病證結(jié)合動物模型的時候，就談到病與證相結(jié)合的研究方法并不是現(xiàn)在才有的，臨床病證結(jié)合診治模式早已是中醫(yī)診治疾病獨具一格的卓越成就。接著對藥物篩選的基本方法如定向篩選、對特定樣品的篩選、比較篩選、隨機篩選、計算機篩選，以及篩選過程中一些新技術(shù)的應(yīng)用包括酵母雙雜交技術(shù)、重組受體、轉(zhuǎn)基因技術(shù)、基因探針技術(shù)、基因芯片技術(shù)、SELEX技術(shù)等進行一一介紹，使學(xué)員對藥物篩選的技術(shù)和方法有一個較為完整的認識。在各論中，重點對目前比較成熟和一些前沿的篩選方法和模型進行介紹，包括高通量篩選、高內(nèi)涵篩選、生物色譜篩選、計算機輔助篩選，基于受體、酶和離子通道篩選模型的建立等。最后，分別介紹比較重要的疾病藥物篩選方法如抗腫瘤藥物的篩選、免疫調(diào)節(jié)劑藥物的篩選等，同時還對具有中醫(yī)藥特色的植物藥篩選方法進行了介紹，使學(xué)員對生物活性成分篩選的整體框架和具體方法都有一個比較深入的了解，從而能在具體工作中解決所遇到的實際問題。

三、授課方式和效果

一門應(yīng)用課程的質(zhì)量好壞主要取決于兩個因素。一是課程內(nèi)容，授課內(nèi)容是否是學(xué)員在實際工作中切實需要的，能否解決實際問題，是否涵蓋了前沿研究內(nèi)容;另一方面則是授課方式，即教員在授課過程中是否形象生動，能否引起學(xué)員的興趣，使其參與其中，認真思索。本門課程在講授內(nèi)容方面，我們以多本相關(guān)參考書籍為藍本，包括司書毅和張月琴主編的《藥物篩選——方法與實踐》、張均田主編的《新藥發(fā)現(xiàn)的藥理學(xué)基礎(chǔ)》、杜冠華主編的《高通量藥物篩選》、沈嘉主編的《體外藥物篩選》，以及彭成主編的《中醫(yī)藥動物實驗方法學(xué)》、徐淑云等主編的《藥理實驗方法學(xué)》等，結(jié)合網(wǎng)上查詢的國內(nèi)外最新研究文獻，編寫了本門課程講義。在授課方式上，結(jié)合教員在科研工作中的實際例子，與學(xué)員一起分析該如何進行藥物提取分離和選擇篩選方法。如遇到大量的單體化合物，分析該如何選用合理的篩選方法和模型，所得到的篩選結(jié)果如何評價;若是對植物藥進行活性成分分析，又該如何進行樣品的制備和篩選等等。同時，每次課后均布置一道作業(yè)，讓學(xué)員利用所學(xué)到的知識和通過網(wǎng)上文獻查找，針對某一類藥物設(shè)計出合理的篩選方法，并對可能的結(jié)果做出評價;或如何構(gòu)建和評價某一種篩選模型等等，以使學(xué)員加深對所學(xué)知識的鞏固和培養(yǎng)良好的科研思維?？荚嚪绞絼t采用筆試和現(xiàn)場提問相結(jié)合，筆試考察對基本理論知識的掌握程度，現(xiàn)場提問則能考察學(xué)員是否已形成良好的藥物篩選思路和具備解決實際問題的能力。經(jīng)過3年的教學(xué)實踐，本門課程深受學(xué)員歡迎，取得了良好的效果。對已畢業(yè)學(xué)員的隨訪表明，90%的學(xué)員反映本門課程幫助他們解決了藥物篩選中的許多實際問題，使其深得單位領(lǐng)導(dǎo)重視。

Teaching significance and experience of undergraduate pharmacy course“Screening Methodology of Biologically Active Ingredients”

Zhang Hong，Qin Luping，Zhang Qiaoyan，Han Ting，Zhang Lei*
(School of Pharmacy，Second Military Medical University，Shanghai200433 China)

With the continuous development ofmodern science and technology，a large number of new technologies and methods are applied to exploitation of new drugs.Screening of biological activity ingredients is one of themost important parts，which will determine success or defeat of the subsequent drug exploitation.Owing to some irrationality in current curriculum arrangements，the importance of screening of biologically active ingredients in the new drug exploitation is neglected，which gets graduates in hotwater in practice.In view of these facts，we initiated this course in 2007，which achieved favorable results.

Pharmacy;Drug;Screening;Teaching

2010-10-12)

張 宏 (1969－)，男，副教授，博士。

張 磊。