岳慧杰，宋小駿，倪江洪（南京軍區(qū)南京總醫(yī)院藥品科，江蘇 南京 210002）

侵襲性肺曲霉菌病主要發(fā)生在免疫受損的患者，如中性粒細(xì)胞缺乏、造血干細(xì)胞實(shí)體器官移植、長(zhǎng)期大劑量激素治療、血液腫瘤、細(xì)胞毒治療、晚期獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）等[1]。此類患者多有基礎(chǔ)疾病，需要多種藥物治療，有些藥物需要長(zhǎng)期使用，因此，對(duì)于這類患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)尤為重要，臨床藥師應(yīng)關(guān)注藥物之間的相互作用，預(yù)防或避免藥物的不良反應(yīng)，保障患者安全用藥。本文主要介紹臨床藥師對(duì)1例肺曲霉病患者開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)的過程，并對(duì)此類患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)。

1 病例概況

患者，女性，44歲，44 kg，因侵襲性肺曲霉菌感染近8個(gè)月，間斷發(fā)熱1周于2011年8月9日入院?；颊哂?個(gè)月前出現(xiàn)咳嗽咳痰，為白色黏痰，拉絲度高，偶有痰中帶血，為鮮紅色血絲樣，清晨咳嗽明顯。1周前出現(xiàn)間斷發(fā)熱，體溫最高達(dá)38 ℃，稍有胸悶憋喘，訴腰痛。結(jié)合患者胸部CT示病灶較前進(jìn)展，考慮為曲霉菌感染復(fù)發(fā)。

既往病史：該患者既往有下肢靜脈血栓、皮肌炎病史，2010年12月24日在我院確診為肺曲霉菌病，予以伊曲康唑、卡泊芬凈抗真菌治療?；颊呒韧B續(xù)兩次因下肢靜脈血栓入院，2011年2月21日行下肢靜脈濾器置入+導(dǎo)管溶栓術(shù)，術(shù)后給予溶栓及抗感染治療好轉(zhuǎn)后出院。院外繼續(xù)口服華法林片3 mg，qd，伊曲康唑口服液20 mL，bid及甲潑尼龍片16 mg，qd。

2 主要治療過程和藥學(xué)監(jiān)護(hù)

入院后，患者接受了靜脈滴注伏立康唑， 口服甲潑尼龍片、華法林片等治療?？紤]到患者發(fā)熱、咳嗽咳痰，第3天痰培養(yǎng)見奴卡菌生長(zhǎng)，給予口服復(fù)方磺胺甲口惡唑片，建議同時(shí)服用碳酸氫鈉片。第4天患者雙上肢可見皮下紫色星狀淤斑，停用華法林監(jiān)測(cè)INR值。第6天，患者出現(xiàn)腰痛，建議加用碳酸鈣、骨化三醇。第7天，患者再次出現(xiàn)高熱，根據(jù)藥敏結(jié)果給予頭孢哌酮/舒巴坦。第14天患者的谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)性升高，建議將伏立康唑換為卡泊芬凈繼續(xù)治療。第20天患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)，無發(fā)熱咳嗽咳痰，腰痛也較前好轉(zhuǎn)，生命體征平穩(wěn)，出院。

2.1 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)1：侵襲性肺曲霉菌感染的藥物選擇

2008年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)臨床使用指南中指出：治療侵襲性肺曲霉菌病首選伏立康唑，備選兩性霉素B脂質(zhì)體、卡泊芬凈、米卡芬凈、伊曲康唑等。由于缺乏臨床資料，不推薦常規(guī)初始聯(lián)合用藥[2]。我國(guó)在2006年《侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則》中指出：侵襲性肺曲霉菌感染的藥物傳統(tǒng)治療為兩性霉素B（或含脂質(zhì)體）。但目前通常選用伊曲康唑治療，危重患者亦可選擇伏立康唑或卡泊芬凈。必要時(shí)可聯(lián)合2種不同類型的抗真菌藥物治療[3]。Herbrecht等[4]比較了伏立康唑和兩性霉素B對(duì)侵襲性曲霉菌病的治療效果及不良反應(yīng)，結(jié)果伏立康唑治療的有效率和存活率都高于兩性霉素B，而嚴(yán)重不良反應(yīng)低于兩性霉素B。該患者入院前使用過伊曲康唑、卡泊芬凈，現(xiàn)間斷發(fā)熱，咳嗽咳痰，患者一般情況差，生活不能完全自理，病情較重，所以入院后首選伏立康唑靜滴，0.2 g/次，q 12 h。使用伏立康唑兩周后，患者的門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、谷氨酸轉(zhuǎn)移酶持續(xù)性增高，換為卡泊芬凈治療后，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、谷氨酸轉(zhuǎn)移酶的數(shù)值回落至正常。

在抗真菌藥物中，伏立康唑、伊曲康唑和兩性霉素B的肝毒性強(qiáng)于米卡芬凈、卡泊芬凈。該例患者的肝酶升高可能與伏立康唑的肝毒性有關(guān)。伏立康唑是三唑類抗真菌劑，呈非線性藥代動(dòng)力學(xué)代謝，蛋白結(jié)合率為58%，主要在肝臟通過細(xì)胞色素P450同工酶CYP2C19進(jìn)行代謝[5]，與許多藥物存在相互作用，且在亞洲人群中藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)差異較大[6]。卡泊芬凈為棘白菌素類抗真菌劑，其血藥濃度與劑量呈等比例增長(zhǎng)，蛋白結(jié)合率＞ 96%，組織分布以肝臟為高，經(jīng)肝臟及腎臟排泄。此藥對(duì)細(xì)胞色素P450系統(tǒng)中的任何一種藥物均無抑制作用，故該藥不影響經(jīng)此系統(tǒng)代謝的藥物?；颊咄瑫r(shí)服用華法林，此藥經(jīng)細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝，與伏立康唑之間可能存在相互作用，而卡泊芬凈與華法林之間無相互作用，對(duì)于此患者來說更加安全。

2.2 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)2：長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)治療

該例患者長(zhǎng)期口服激素治療，入院時(shí)口服16 mg甲潑尼龍片，每天一次維持治療。入院第6天，患者出現(xiàn)腰酸，坐起后癥狀更明顯，考慮是激素造成患者骨質(zhì)疏松。糖皮質(zhì)激素是治療皮肌炎的首選藥物[7]。接受糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期治療的患者中，有30% ～ 50%的患者會(huì)發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折[8]。糖皮質(zhì)激素降低骨密度的機(jī)制包括抑制類固醇激素，降低胃腸道吸收鈣以及由于對(duì)成骨細(xì)胞的抑制所致的骨生成受阻[9]。有報(bào)道，服用潑尼松每天多于7.5 mg時(shí)，患者常伴顯著的骨丟失，在最初使用糖皮質(zhì)激素治療的6個(gè)月里，骨量丟失最嚴(yán)重（5% ～ 15%）。糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松以松質(zhì)骨的骨密度降低為主，其導(dǎo)致的椎體壓縮性骨折明顯增加。維生素D加鈣對(duì)糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松患者腰椎骨密度減少有預(yù)防性作用[10]。因此，建議該例患者加用碳酸鈣補(bǔ)充鈣質(zhì)，同時(shí)口服骨化三醇促進(jìn)鈣的吸收。用藥后，患者腰酸痛好轉(zhuǎn)，出院時(shí)，囑咐患者繼續(xù)長(zhǎng)期口服鈣片，以避免激素造成的不良反應(yīng)。

2.3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)3：華法林出血原因分析

2008年我國(guó)《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南》中指出：反復(fù)多次發(fā)作的深靜脈血栓患者（兩次或更多次的靜脈血栓VTE發(fā)作）需長(zhǎng)期抗凝治療以防止出現(xiàn)有癥狀的血栓發(fā)展和（或）復(fù)發(fā)性靜脈血栓。調(diào)整劑量的維生素K拮抗劑如華法林對(duì)防止復(fù)發(fā)性的VTE非常有效。檢測(cè)維生素K拮抗劑抗凝效果的標(biāo)準(zhǔn)是凝血酶原時(shí)間和INR值。在整個(gè)治療過程中，應(yīng)使INR值維持在2.0 ～ 3.0，并需定期監(jiān)測(cè)[11]。美國(guó)ACCP《靜脈血栓栓塞抗栓治療指南》中指出：推薦維生素K拮抗劑在整個(gè)治療過程中應(yīng)使INR值維持在2.5（2.0 ～ 3.0）（1A級(jí)）[12]。

該例患者既往連續(xù)兩次因下肢靜脈血栓入院，第2次入院后行下肢靜脈濾器置入+導(dǎo)管溶栓術(shù)，術(shù)后給予溶栓治療。此患者術(shù)后長(zhǎng)期口服華法林3 mg，qd抗凝，入院時(shí)監(jiān)測(cè)其INR值為1.45。入院第4天，患者雙上肢可見皮下紫色星狀淤斑，急查INR值為3.22。立即停用華法林。分析出血原因，可能是伏立康唑、復(fù)方磺胺甲口惡唑與華法林的藥物相互作用引起INR值升高所致。華法林主要經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450（CYP）酶系代謝，能抑制CYP活性的藥物均可使華法林的代謝減慢，半衰期延長(zhǎng)，抗凝作用增強(qiáng)。華法林的主要活性體S-華法林的代謝酶是CYP2C9[13]。伏立康唑體外代謝數(shù)據(jù)表明，其藥代動(dòng)力學(xué)可能受CYP2C9，CYP2C19和CYP3A的活性影響[14]。華法林與伏立康唑合用，兩者競(jìng)爭(zhēng)代謝酶，抑制華法林的代謝，使得華法林在體內(nèi)血藥濃度升高，作用增強(qiáng)。華法林與血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)98% ～ 99%，但只有游離華法林能發(fā)揮抗凝作用，因此，與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物和食物可競(jìng)爭(zhēng)性抑制華法林與血漿蛋白結(jié)合，使游離華法林濃度增加，抗凝作用增強(qiáng)。而復(fù)方磺胺甲口惡唑片與血漿蛋白結(jié)合率高，使華法林游離濃度增加，抗凝增強(qiáng)?？紤]到該患者體質(zhì)瘦小，BMI只有17.6，在INR值超過3時(shí)即出現(xiàn)出血現(xiàn)象，故出院時(shí)建議患者監(jiān)測(cè)INR值控制在2.0 ～ 2.5。

2.4 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)4：奴卡菌感染的特點(diǎn)及磺胺類藥物使用的注意事項(xiàng)

該患者發(fā)熱、咳嗽咳痰，血常規(guī)示C-反應(yīng)蛋白為31.0 mg·L-1，WBC 11.2×109·L-1，第3天痰培養(yǎng)見奴卡菌生長(zhǎng)。奴卡菌為土壤腐生菌，帶菌塵土從呼吸道侵入人體，引起呼吸道、肺或胸膜感染，易引起血源播散至腦、皮膚、心臟、肝、腎等臟器。奴卡菌感染往往多見于免疫力低下（如HIV感染、器官移植、長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素等），或是有肺部基礎(chǔ)?。ㄈ缏宰枞苑尾　⒎胃綦x癥、肺泡蛋白沉積癥、囊性纖維化等）的患者[15]。奴卡菌治療首選磺胺類藥物，頭孢類抗生素如頭孢曲松、頭孢哌酮也有效，另外，亞胺培南/西司他丁和阿米卡星也有一定的療效[16]?；前奉愃幬餅榕ň委煹氖走x藥物，療程長(zhǎng)，需要定期檢查尿、血常規(guī)及肝腎功能。針對(duì)該例患者的治療選擇了復(fù)方甲口惡唑，考慮到患者體重僅44 kg，初始劑量給予1.5 g，tid。但患者體溫下降趨勢(shì)緩慢，遂改為2 g，tid，療程為3 ～ 6個(gè)月。3 d后，患者體溫逐漸回落（由39.0 ℃降為37.7 ℃）。為減輕復(fù)方甲口惡唑?qū)δI臟的損傷，建議給患者多補(bǔ)充液體輸入，同時(shí)口服碳酸氫鈉片堿化尿液，并囑咐患者多飲水，以防止尿結(jié)晶形成。

3 討論

伏立康唑主要通過肝細(xì)胞代謝酶細(xì)胞色素P450代謝，可影響多種需此酶代謝藥物的血藥濃度，如環(huán)孢菌素、華法林鈉、特非那定、卡馬西平、奎尼丁、利福平、他汀類、磺脲類等[1]。而棘白菌素類藥物主要是干擾真菌1,3-β-D-葡聚糖合成而發(fā)揮作用，也可以提高巨噬細(xì)胞的殺菌作用[17]，主要通過肝臟代謝，腎毒性小，可以用于腎功能不全的患者，或其他藥物治療無效及不能耐受常規(guī)治療的患者，由于其不依賴于細(xì)胞色素酶作用，與其他藥物發(fā)生相互作用小，但此類藥物無片劑，長(zhǎng)期治療價(jià)格昂貴，在臨床上只能作為二線或聯(lián)合治療方案的選擇。三唑類和棘白菌素類藥物對(duì)肝臟都有一定的影響，臨床使用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)患者肝臟功能。

免疫抑制或缺陷是侵襲性曲霉菌感染的重要宿主因素，因此，對(duì)于此類患者成功治療的關(guān)鍵在于免疫抑制狀態(tài)的逆轉(zhuǎn)（如可能的情況下皮質(zhì)醇用量減少）或免疫功能的恢復(fù)。目前，干擾素等免疫治療受到重視，但免疫狀態(tài)重建后所帶來的風(fēng)險(xiǎn)尚需明確。

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