官堂明，馬曉鸝(1.廣東醫(yī)學(xué)院藥理教研室，廣東湛江524023；2.廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，廣東湛江524001)

近年來(lái)，隨著抗菌藥物的廣泛使用和(或)不恰當(dāng)使用，導(dǎo)致細(xì)菌的耐藥性增加、敏感性降低，使下呼吸道感染(LRTIs)選用抗菌藥物的難度增加，因此早期、合理地選擇及使用抗菌藥物是有效治療LRTIs的關(guān)鍵[1，2]。比阿培南與亞胺培南/西司他丁是臨床上最常使用的2種碳青霉烯類抗菌藥物，二者抗菌譜基本相似，但目前有關(guān)這2種抗菌藥物的對(duì)照研究較少，且相關(guān)研究存在爭(zhēng)議[3-5]。本研究對(duì)國(guó)內(nèi)、外的比阿培南與亞胺培南/西司他丁治療中、重度LRTIs的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以為中、重度LRTIs患者合理選擇抗菌藥物提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①研究類型:RCT；②研究對(duì)象:年齡≥18歲，無(wú)性別限制，中、重度LRTIs患者；③干預(yù)措施:試驗(yàn)組患者靜脈滴注比阿培南，對(duì)照組患者靜脈滴注亞胺培南/西司他丁；④觀察指標(biāo):試驗(yàn)結(jié)束后各組患者痊愈率、有效率、細(xì)菌清除率和不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①原始文獻(xiàn)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)，無(wú)隨機(jī)對(duì)照組或?qū)φ战M不為亞胺培南/西司他??；②疾病治療或療程不在規(guī)定范圍內(nèi)；③綜述、評(píng)價(jià)性文章、理論闡述、單一的不良反應(yīng)報(bào)道及藥理學(xué)、藥動(dòng)學(xué)等非臨床試驗(yàn)研究；④診斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范，樣本資料數(shù)據(jù)描述不清或不全等；⑤重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；⑥總樣本量較少的文獻(xiàn)(n＜40)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Science Direct、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)；檢索時(shí)間由建庫(kù)開(kāi)始截至2011年12月。檢索語(yǔ)言為英文或中文，中文檢索詞:“比阿培南”、“亞胺培南”、“感染”、“呼吸”，英文檢索詞:“biapenem”、“imipenem/cilastatin”、“infection”、“respiratory”。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取

按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。主要評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為:1)試驗(yàn)設(shè)計(jì)；2)各組間患者基線情況；3)是否報(bào)告失訪和退出。若該研究滿足所有的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，存在偏倚的可能性很小，為A級(jí)；若該研究任何一條或多條評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅為部分滿足，存在偏倚的可能性為中度，為B級(jí)；若任何一條或多條評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足，存在偏倚的可能性很大，為C級(jí)。設(shè)計(jì)專門的資料提取表格對(duì)納入研究的基本特征和研究結(jié)果進(jìn)行提取。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.1軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果用比數(shù)比(OR)及其95%可信區(qū)間(CI)表示。若納入的各研究無(wú)異質(zhì)性(P≥0.1，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，則用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢出302篇文獻(xiàn)，發(fā)表時(shí)間為1993－2011年；根據(jù)文題和摘要初篩出27篇文獻(xiàn)與本研究相關(guān)；詳讀全文后復(fù)篩，排除16篇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)和1篇無(wú)法獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；最終共10篇RCT研究文獻(xiàn)[3-12]納入本研究，共計(jì)949例患者。納入研究文獻(xiàn)的基本資料及質(zhì)量評(píng)價(jià)詳見(jiàn)表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本資料及質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 1 General data and quality evalution of included RCTs

2.2.1 臨床痊愈率10項(xiàng)研究[3-12](n＝949)報(bào)道了臨床痊愈率，各研究間無(wú)異質(zhì)性(P＝0.92，I2＝0)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見(jiàn)圖1。Meta分析結(jié)果顯示，2組臨床痊愈率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝1.19，95%CI(0.90，1.59)，P＝0.22]。

圖1 2組臨床痊愈率的Meta分析森林圖Fig 1Forest plot of Meta-analysis of clinical cure rate of 2groups

2.2.2 臨床有效率10項(xiàng)研究[3-12](n＝949)報(bào)道了臨床有效率，各研究間無(wú)異質(zhì)性(P＝0.87，I2＝0)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見(jiàn)圖2。Meta分析結(jié)果顯示，比阿培南在中、重度LRTIs的治療中臨床有效率顯著高于亞胺培南/西司他丁[OR＝1.53，95%CI(1.09，2.14)，P＝0.01]。

2.2.3 細(xì)菌清除率10項(xiàng)研究[3-12](n＝949)報(bào)道了細(xì)菌清除率，各研究間無(wú)異質(zhì)性(P＝0.31，I2＝15%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見(jiàn)圖3。Meta分析結(jié)果顯示，比阿培南在中、重度LRTIs的治療中細(xì)菌清除率顯著高于亞胺培南/西司他丁[OR＝2.05，95%CI(1.31，3.23)，P＝0.002]。

圖2 2組臨床有效率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of clinical effective rate of 2groups

圖3 2組細(xì)菌清除率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of bacterial eradication rate of 2groups

2.2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率7項(xiàng)研究[5-10，12](n＝642)報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率，各研究間無(wú)異質(zhì)性(P＝0.97，I2＝0)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見(jiàn)圖4。Meta分析結(jié)果顯示，2組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.70，95%CI(0.41，1.18)，P＝0.18]。此外，在上述7項(xiàng)納入研究中比阿培南組未發(fā)現(xiàn)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)報(bào)道，而亞胺培南/西司他丁組總計(jì)報(bào)道5例，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

圖4 2組總不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 4Forest plot of Meta-analysis of incidence of ADR of 2groups

3 討論

比阿培南與亞胺培南/西司他丁相似，主要通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成達(dá)到抑菌目的，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌、需氧菌和厭氧菌均有很強(qiáng)的抗菌作用。與亞胺培南相比，比阿培南在C-1 β位引入甲基增加了其對(duì)腎脫氫肽酶1(DHP-1)的穩(wěn)定性；在C-2位側(cè)鏈上的三唑陽(yáng)離子結(jié)構(gòu)，使其具有良好的外膜滲透性和化學(xué)穩(wěn)定性，同時(shí)還使其腎毒性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性降低[13，14]。臨床研究還發(fā)現(xiàn)，比阿培南對(duì)β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類及氨基糖苷類耐藥的銅綠假單胞菌也顯示出強(qiáng)大的抗菌力，抑制銅綠假單胞菌的活性較亞胺培南/西司他丁高[15-18]。

本研究在對(duì)比阿培南與亞胺培南/西司他丁治療中、重度LRTIs的文獻(xiàn)搜集及分析過(guò)程中，納入有效研究文獻(xiàn)10篇，總計(jì)949例患者，對(duì)比阿培南與亞胺培南/西司他丁的臨床痊愈率、臨床有效率、細(xì)菌清除率和不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行了評(píng)價(jià)。薈萃分析的異質(zhì)性檢驗(yàn)P均＞0.05，說(shuō)明各個(gè)研究之間無(wú)顯著異質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。最終的薈萃分析結(jié)果表明，比阿培南在中、重度LRTIs治療中的臨床有效率和細(xì)菌清除率均高于亞胺培南/西司他丁(P＝0.01，P＝0.002)；臨床痊愈率及總不良反應(yīng)發(fā)生率二者比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＝0.22，P＝0.18)，但在納入的10項(xiàng)研究中比阿培南未發(fā)現(xiàn)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)報(bào)道，而亞胺培南/西司他丁總計(jì)報(bào)道5例，占全部不良反應(yīng)的13.5%，二者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。本研究結(jié)果顯示，比阿培南在中、重度LRTIs的治療中其臨床有效率和細(xì)菌清除率均優(yōu)于亞胺培南/西司他丁，且中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率低于亞胺培南/西司他丁。

本研究較以往研究系統(tǒng)、全面，但仍有一些不足:(1)部分研究樣本量偏低，存在偏倚；(2)最終納入的10項(xiàng)RCT研究中僅有1項(xiàng)研究采用雙盲法，1項(xiàng)采用了單盲法，試驗(yàn)設(shè)計(jì)稍顯不足；(3)部分陰性結(jié)果可能未發(fā)表，存在選擇性偏倚。因此，后續(xù)研究仍需進(jìn)一步深入。綜上所述，治療細(xì)菌所致的中、重度LRTIs，比阿培南的臨床療效及安全性優(yōu)于亞胺培南/西司他丁。

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