劉 潭， 陳衛(wèi)東， 商冠寧

骨巨細胞瘤是常見的侵襲性原發(fā)骨腫瘤，Salerno與Szendroi等［1-2］統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，80%左右的骨巨細胞瘤表現(xiàn)為良性骨腫瘤。骨巨細胞瘤的發(fā)病高發(fā)于強壯年，會嚴重影響患者的肢體功能和身心健康。因此，對于骨巨細胞瘤的治療至關(guān)重要。目前，骨巨細胞瘤的治療手段眾多，但都存在不足之處，難以達到理想的治療效果。本文就骨巨細胞瘤的臨床診療進展做一綜述。

1 流行病學(xué)現(xiàn)狀及臨床特點

骨巨細胞瘤是一種常見的原發(fā)性骨腫瘤，根據(jù)WHO的統(tǒng)計:骨巨細胞瘤占原發(fā)骨腫瘤的8.63%，占所有良性骨腫瘤的18%左右。Haque等［3］統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示骨巨細胞瘤發(fā)病率稍高于WHO數(shù)據(jù)，約占所有良性骨腫瘤的20%，骨巨細胞瘤發(fā)病年齡多在20～40歲，女性較男性更為常見。50歲以上的骨巨細胞瘤約占9% ～13%，20歲以下骨巨細胞瘤很少見，14歲以下的患者僅占1% ～3%［4］。骨骺未閉的患者更加少見，只有1.8%，在診斷發(fā)生于14歲以下的骨巨細胞瘤要特別慎重，應(yīng)注意骨骺閉合前的溶骨性病變的可能。由于骨骺未閉的患者較少見，所以許多學(xué)者甚至認為，骨骺閉合前的溶骨性病變無需與骨巨細胞瘤鑒別診斷，但也不乏此類的個案報道［5］。骨巨細胞瘤病變原發(fā)于骨骺，可延伸到干骺端并累及骨干，好發(fā)于四肢長骨遠端，超過一半位于膝關(guān)節(jié)周圍。除四肢長骨外，脊柱、骨盆、骶骨、手骨、頜骨、顱骨、足骨等也時有報道。

臨床癥狀因腫瘤生物學(xué)行為的差異而有不同，良性巨細胞瘤病程緩慢，早期癥狀輕微，局部間歇隱痛及腫脹，病變進展者有局部腫脹變形、關(guān)節(jié)活動受限等。生長活躍的巨細胞瘤，初期同良性巨細胞瘤類似，但可自發(fā)的或于外傷后生長迅速，間歇性痛轉(zhuǎn)變?yōu)槌掷m(xù)性。惡性巨細胞瘤可有兩種情況:一種為初期即生長迅速，癥狀出現(xiàn)早，疼痛劇烈;另一種為腫瘤已存在數(shù)年，生長緩慢，近期突然生長迅速，由隱痛轉(zhuǎn)為持續(xù)性劇痛。所以當疼痛性質(zhì)改變，由間歇轉(zhuǎn)為持續(xù)時要警惕惡變可能。惡性巨細胞瘤全身癥狀明顯，貧血、消瘦，很快出現(xiàn)惡病質(zhì)。特殊部位腫瘤有特殊癥狀，發(fā)生于骶骨者可有尿潴留，發(fā)生于顱底者有顱神經(jīng)受累表現(xiàn)，位于脊柱者可出現(xiàn)脊神經(jīng)或脊髓壓迫癥狀，甚至截癱。多數(shù)骨巨細胞瘤患者有外傷史，所以認為外傷可促使腫瘤生長加快，加重癥狀促使患者注意，外傷可能是誘因而非病因。

2 病理組織學(xué)與影像學(xué)分級

雖然對于骨巨細胞瘤的來源一直存在爭議，但是對于其組織學(xué)特點上的認識比較一致。研究表明骨巨細胞瘤主要是由多核巨細胞、組織單核細胞以及巨噬細胞組成［6］。多數(shù)學(xué)者的研究顯示多核巨細胞、組織單核細胞屬于非增生活躍的腫瘤細胞，增生活躍的細胞被稱為骨巨細胞瘤基質(zhì)細胞，這些基質(zhì)細胞決定了腫瘤的性質(zhì)，它們產(chǎn)生骨保護素配體等物質(zhì)，刺激多核破骨細胞的形成和吸收，因此富含巨細胞的腫瘤多會發(fā)生骨溶解［7］。由此可見，多核破骨樣細胞和單核細胞都是骨巨細胞瘤的反應(yīng)成分，骨巨細胞瘤基質(zhì)細胞才是代表腫瘤的新生物成分，表達骨巨細胞瘤的特征。因此，雖然多核巨細胞的出現(xiàn)可以提示骨巨細胞瘤，但并不是其特有的組織學(xué)表現(xiàn)，應(yīng)當與動脈瘤樣骨囊腫、纖維性骨皮質(zhì)缺損、軟骨細胞瘤、繼發(fā)于甲狀旁腺功能亢進的棕色瘤以及骨巨細胞含量豐富的骨肉瘤等疾病相鑒別。

Jaffe等人于1940年按骨巨細胞瘤組織學(xué)上基質(zhì)細胞的分化程度、巨細胞形態(tài)及數(shù)目多少等表現(xiàn)將其分為三級:Ⅰ級屬良性腫瘤;Ⅱ級為中間型，介于Ⅰ、Ⅲ級之間;Ⅲ級屬惡性腫瘤。但是骨巨細胞瘤的生物學(xué)行為并不完全和組織學(xué)特點一致，Ⅰ級骨巨細胞瘤也有可能發(fā)生惡變。所以Enneking和Campanacci等［8-9］分別提出了不同的骨巨細胞瘤臨床分級方法。Enneking等［8］的外科分期:Ⅰ期骨巨細胞瘤以良性的方式生長，但不能排除會進一步的發(fā)展;Ⅱ期的表現(xiàn)仍在良性范圍內(nèi)，但是已經(jīng)表現(xiàn)有骨內(nèi)的低度增生活性，相比Ⅰ期有惡化的趨勢;Ⅲ期則已經(jīng)表現(xiàn)出惡性腫瘤的特征，出現(xiàn)侵襲性生長，周圍的軟組織亦有反應(yīng)。Campanacci等［9］依據(jù) X線表現(xiàn)，將骨巨細胞瘤分為3期:Ⅰ級骨巨細胞瘤在X線片中表現(xiàn)為邊界明顯的局限性骨腫瘤，對周圍骨組織無明顯的侵犯，屬于靜止期;Ⅱ級邊界仍清晰，但可觀察到其呈膨脹性生長，周圍骨皮質(zhì)變薄并膨脹，這屬于骨巨細胞瘤的活躍期;Ⅲ級骨巨細胞瘤邊界已難以分辨，病灶呈惡性腫瘤的生長方式，發(fā)展迅速，可有骨皮質(zhì)穿破，軟組織受累，甚至發(fā)生病理骨折。

3 骨巨細胞瘤的治療現(xiàn)狀

骨巨細胞瘤的治療原則是——治療或控制局部疾病，保存患肢功能。但是其治療方式一直未能達到統(tǒng)一。臨床常見治療方法包括病灶刮除殘腔充填、節(jié)段截除、動脈栓塞、化療、放療等，近年來關(guān)于雙膦酸鹽治療骨巨細胞瘤的研究有所進展，干擾素治療的研究也逐步展開。

3.1 外科治療 病灶刮除、植骨是治療骨巨細胞瘤最常見的治療方法。適用于:病骨最大破壞橫截面在50%以下或者受累關(guān)節(jié)面的破壞在25%以下時，給予病灶刮除、植骨填充即可;對于病骨最大破壞橫截面達到50%～80%或者受累關(guān)節(jié)面的破壞達到25% ～50%時，由于發(fā)生病理骨折的風(fēng)險加大，應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用內(nèi)固定。Campanacci等［9］研究發(fā)現(xiàn)，部分骨巨細胞瘤經(jīng)過簡單刮除植骨，局部復(fù)發(fā)率非常高，而對于病灶累及軟骨下骨的患者，廣泛刮除時經(jīng)常會損害到鄰近關(guān)節(jié)面，造成患肢功能障礙。隨著科技的進步和理念的更新，一些新的輔助性措施的應(yīng)用逐漸展開。這些措施使病灶邊緣產(chǎn)生近似廣泛刮除的壞死區(qū)域，但不會破壞周圍骨性結(jié)構(gòu)，達到廣泛刮除與保存患肢功能的目的。這些措施包括:液氮、酒精、骨水泥、高速磨鉆、石炭酸、氯化鋅等等。Blackley等［10］研究報道在病灶刮除后輔以高速磨鉆磨除的方法，能使局部復(fù)發(fā)率達到了令人滿意的12%左右。病灶擴大刮除聯(lián)合骨水泥被認為是治療骨巨細胞的優(yōu)先選擇方案，其費用低廉、術(shù)后恢復(fù)期短，而且在X線片上的低密度顯影使得腫瘤復(fù)發(fā)病灶極易識別。骨水泥聚合過程由于其本身材料細胞毒性以及聚合時釋放的熱量，可使骨皮質(zhì)深部2～3 mm產(chǎn)生壞死，能使腫瘤組織部分或全部變性、壞死，起到局部抗腫瘤的作用［11］。

對于病骨破壞較大、關(guān)節(jié)面破壞超過50%、橈骨和尺骨遠端以及其他非承重骨的骨巨細胞瘤，另外包括惡性骨巨細胞瘤，節(jié)段截除廣泛切除是比較適宜的方法。對于掌、指(趾)骨的骨巨細胞瘤，雖然極少見，但由于手術(shù)操作較困難，復(fù)發(fā)率較高，所以也建議切除或截指(趾)治療。廣泛切除可明顯減少骨巨細胞瘤復(fù)發(fā)，Campanacci等［9］統(tǒng)計，病灶內(nèi)刮出和邊緣切除后的骨巨細胞瘤均有一定幾率出現(xiàn)復(fù)發(fā)，廣泛切除后基本不出現(xiàn)復(fù)發(fā)。但是肢體腫瘤廣泛切除有時會涉及關(guān)節(jié)，術(shù)后患肢功能受限，需要進行相關(guān)的重建手術(shù)。

3.2 雙膦酸鹽 骨巨細胞瘤是一種溶骨性破壞的病變，雙膦酸鹽類藥物(如唑來膦酸鹽、帕米膦酸鹽等)通過抑制破骨細胞介導(dǎo)的骨吸收達到控制病變的作用。Tse等［12］稱:將雙膦酸鹽作為輔助治療手段針對骨巨細胞瘤使用，可以明顯降低局部復(fù)發(fā)率。其治療方案一般為術(shù)前1～2次，術(shù)后4～6次，1次/月。由于骨巨細胞瘤基質(zhì)細胞決定了骨腫瘤的性質(zhì)，富含巨細胞的腫瘤通常都會發(fā)生骨溶解，而雙膦酸鹽通過在細胞內(nèi)的積聚，誘導(dǎo)骨巨細胞瘤基質(zhì)細胞和多核巨細胞的凋亡，從而達到限制骨破壞的效果［13］。雙膦酸鹽的抗破骨細胞作用及其對腫瘤基質(zhì)細胞的誘導(dǎo)凋亡使其成為骨巨細胞瘤輔助治療方法的有力選擇。

3.3 動脈栓塞 骶骨的骨巨細胞瘤約占骨巨細胞瘤的2.5%，骶骨以外的脊柱骨巨細胞瘤約占2.9%［14］。這些位置的骨巨細胞瘤在手術(shù)治療中經(jīng)常會造成大量出血，或者會造成周圍重要結(jié)構(gòu)的副損傷。脊柱骨巨細胞瘤的傳統(tǒng)手術(shù)方法難度大，操作困難，難以做到廣泛切除，術(shù)后復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥的發(fā)生率都較其他部位高，因此現(xiàn)在的一些觀念推薦首次手術(shù)即做椎體切除重建，以防止復(fù)發(fā)。術(shù)前行動脈栓塞，可有效地降低術(shù)中出現(xiàn)大出血的風(fēng)險。瘤體血管介入栓塞治療是近年來得到廣泛應(yīng)用的新技術(shù)，既可以術(shù)前使用減少術(shù)中失血，也可以單獨使用，減小腫瘤體積。骶骨和一些脊柱的骨巨細胞瘤難以達到廣泛切除，連續(xù)動脈栓塞治療可能是較好的治療方法，一般在栓塞后3～4個月后疼痛減輕，數(shù)年后腫瘤體積有不同程度的減小。Lin等［15］應(yīng)用選擇性動脈栓塞治療骶骨骨巨細胞瘤，認為可單獨應(yīng)用或聯(lián)合其他方法應(yīng)用，以作為手術(shù)切除的一種替代治療方法。

3.4 其他治療 對于骨巨細胞瘤，傳統(tǒng)觀念認為化療的缺點明顯大于優(yōu)點:不敏感、副反應(yīng)大、免疫抑制、療效差。近年來在實驗中發(fā)現(xiàn)化療藥物對體外培養(yǎng)的骨巨細胞瘤細胞的克隆增殖有明顯的抑制，這表明化療對骨巨細胞瘤的治療仍有進一步研究的價值［16］。目前，化療主要應(yīng)用于發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的骨巨細胞瘤患者，但療效仍未取得一致性的臨床結(jié)果。放射治療在骨巨細胞瘤的治療中主要應(yīng)用于脊柱、骶骨等手術(shù)復(fù)雜且困難的部位，效果明顯。Ruka等［17］隨訪研究顯示，骨巨細胞瘤患者放療后5年局部控制率大于80%。不過放療容易引起惡變，有繼發(fā)骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤的可能。許多學(xué)者認為初次使用放療，復(fù)發(fā)時再次放療或刮除治療，容易造成腫瘤的惡變，復(fù)發(fā)后不可刮除，更不可能二者兼用。劉剛等［18］隨訪研究顯示，骨巨細胞瘤患者在初診后3年以上復(fù)發(fā)，需要懷疑惡變的可能。有研究表明［13］，干擾素可抑制骨巨細胞瘤細胞的增殖活性，減少其S期細胞比例，降低DNA合成能力，抑制腫瘤細胞內(nèi)增殖蛋白，誘導(dǎo)瘤細胞凋亡，直接發(fā)揮其抗腫瘤效應(yīng)，可能成為骨巨細胞瘤的臨床治療新選擇。

4 結(jié)論

骨巨細胞瘤作為常見骨腫瘤，其治療一直是人們關(guān)注的熱點。隨著理論研究的不斷深入和外科治療理念的逐漸成熟，骨巨細胞瘤患者有了較多的機會選擇不同的治療方案。外科手術(shù)仍舊是最有效的手段，雙膦酸鹽及栓塞治療等作為輔助治療手段為臨床治療骨巨細胞瘤提供了更多的選擇，并在一定程度上也能夠改善骨巨細胞瘤的療效。

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