鄧開琴(綜述)，盧宏柱※(審校)

(1.長(zhǎng)江大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科，湖北 荊州 434000； 2.長(zhǎng)江大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院兒科學(xué)教研室， 湖北 荊州 434000)

維生素D缺乏與兒童疾病研究進(jìn)展

鄧開琴1,2(綜述)，盧宏柱※1,2(審校)

(1.長(zhǎng)江大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科，湖北 荊州 434000； 2.長(zhǎng)江大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院兒科學(xué)教研室， 湖北 荊州 434000)

摘要：維生素D不僅是調(diào)節(jié)骨與鈣磷代謝的重要激素，其還通過作用于單核/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞參與免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)，從而對(duì)多系統(tǒng)產(chǎn)生影響。長(zhǎng)期缺乏維生素D可導(dǎo)致兒童呼吸系統(tǒng)感染、糖尿病、肥胖等代謝性疾病以及白血病、直腸癌、胰腺癌、乳腺癌、皮膚癌等腫瘤疾病的發(fā)生率明顯提高。合理補(bǔ)充維生素D對(duì)兒童健康有著重要意義。

關(guān)鍵詞：維生素D；兒童；感染；免疫；腫瘤

維生素D 為固醇類衍生物，是人體必需的脂溶性維生素，維生素D通過與維生素D受體(vitamin D receptor，VDR) 結(jié)合，調(diào)節(jié)機(jī)體骨和鈣磷代謝，影響機(jī)體多種細(xì)胞的增殖和分化，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，維生素D除調(diào)節(jié)機(jī)體骨和鈣磷代謝外，還可作用于胰腺細(xì)胞、心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞以及免疫細(xì)胞等多種組織細(xì)胞，參與呼吸系統(tǒng)疾病、心腦血管疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、腫瘤等的發(fā)生[1]?，F(xiàn)就維生素D在兒童疾病中的作用予以綜述。

1維生素D的來(lái)源與代謝

人體維生素D的來(lái)源包括外源性和內(nèi)源性兩種，外源性主要是動(dòng)物性食物中的膽骨化醇以及植物性食物中的麥角骨化醇，內(nèi)源性是皮膚中的7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線β射線(波長(zhǎng)290~315 nm)照射可轉(zhuǎn)化為維生素D的活性形式維生素D3，其中紫外線照射為機(jī)體吸收維生素D的主要途徑。無(wú)活性的維生素D進(jìn)入血液循環(huán)后，首先在肝細(xì)胞微粒體中25-羥化酶的作用下轉(zhuǎn)化為25-羥維生素D3[25-(OH)D3]，然后25-(OH)D3經(jīng)腎臟內(nèi)1α-羥化酶的催化，生成其活性形式1，25-二羥維生素D3[1，25-(OH)2D3]，最后與靶組織內(nèi)的VDR結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)作用。1，25-(OH)2D3的經(jīng)典作用是通過與小腸上皮細(xì)胞、甲狀旁腺細(xì)胞、腎細(xì)胞、骨細(xì)胞等中的VDR結(jié)合，調(diào)節(jié)機(jī)體的鈣、磷代謝平衡[2]。大量研究證實(shí)，維生素D通過作用于單核/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞參與免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)[3-5]。

2維生素D缺乏與兒童疾病

2.1呼吸系統(tǒng)疾病 呼吸系統(tǒng)感染性疾病是導(dǎo)致兒童死亡的主要原因之一。由于兒童尚未建立成熟的免疫系統(tǒng)，免疫力及抗感染能力低下，1，25-(OH)2D3通過抑制T細(xì)胞增殖及分泌白細(xì)胞介素2(interleukin 2，IL-2)和干擾素，抑制Th細(xì)胞，參與免疫調(diào)節(jié)。研究表明，補(bǔ)充維生素D可降低免疫球蛋白E的水平，減少哮喘發(fā)作[6-9]。Searing等[10]發(fā)現(xiàn)，機(jī)體低水平的維生素D可加重兒童哮喘癥狀。妊娠期補(bǔ)充維生素D可減少兒童呼吸道感染的發(fā)生[11]。毛細(xì)支氣管炎是由呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus,RSV)、鼻病毒、冠狀病毒等引起的嬰幼兒喘息性疾病，由于嬰幼兒受光照時(shí)間短，皮膚吸收紫外線不足，造成先天性免疫功能不足，因而易誘發(fā)呼吸道感染。Janssen等[12]發(fā)現(xiàn)，與先天免疫系統(tǒng)有關(guān)的VDR單核苷多型基因與RSV引起的嚴(yán)重毛細(xì)支氣管炎相關(guān)。維生素D缺乏是肺結(jié)核的危險(xiǎn)因素，1，25-(OH)2D3具有顯著的抗結(jié)核分枝桿菌活性[13]。Selvaraj等[14]研究發(fā)現(xiàn)，VDR 基因多態(tài)性對(duì)結(jié)核病患者的免疫應(yīng)答有調(diào)節(jié)作用，VDR 啟動(dòng)子Cdx-2 G/G的基因型與Th1細(xì)胞的抑制及白細(xì)胞介素10的水平升高相關(guān)[7]。

2.2代謝性疾病 維生素D在糖尿病的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演著重要角色，其在胰島素抵抗、胰島素分泌、胰島細(xì)胞凋亡與免疫保護(hù)等方面發(fā)揮著重要作用。研究顯示，嬰兒期給予充足維生素D的嬰兒其成年后患1型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，其機(jī)制是維生素D在嬰兒出生后頭3個(gè)月可促進(jìn)腸黏膜的發(fā)育成熟，減少免疫系統(tǒng)中抗原蛋白的數(shù)量[15]；另一方面，由于維生素D能夠降低胰島素抵抗、增加胰島素的分泌及外周組織對(duì)胰島素的敏感性，對(duì)預(yù)防2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展也起到了重要作用[16]。此外，機(jī)體中維生素D的水平還可影響低密度脂蛋白和三酰甘油的水平，維生素D缺乏可增加外周胰島素抵抗，使鈣吸收減少，刺激1，25-(OH)2D3釋放增多，促進(jìn)脂肪合成、抑制脂肪分解，進(jìn)而導(dǎo)致肥胖的發(fā)生[17]。有研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏與多發(fā)性硬化癥有關(guān)，但具體的發(fā)病機(jī)制尚不清楚[18]。

2.3幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(juvenile idiopathic arthritis，JIA) JIA是兒童時(shí)期常見的風(fēng)濕類疾病，以慢性關(guān)節(jié)滑膜炎為主要特征，伴有全身多臟器功能損害，其與感染、遺傳及免疫有關(guān)。 Bouaddi等[19]發(fā)現(xiàn)，75%的JIA兒童25(OH)D的水平與多關(guān)節(jié)和寡關(guān)節(jié)JIA相關(guān)。Kostik等[20]研究發(fā)現(xiàn)，JIA與VDR的多態(tài)性有關(guān)。盡管文獻(xiàn)報(bào)道JIA兒童伴有血清維生素D水平的降低[21]，但Nisar等[22]對(duì)2013年前的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)分析未能確定維生素D水平與JIA有直接關(guān)系，也未發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D對(duì)JIA有治療作用。因此，維生素D缺乏與JIA的關(guān)系還需進(jìn)一步研究。

2.4腫瘤性疾病 維生素D具有廣泛的抗腫瘤作用，長(zhǎng)期缺乏維生素D，白血病、直腸癌、胰腺癌、乳腺癌、皮膚癌等腫瘤的發(fā)生率明顯增高。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，陽(yáng)光照射充足的地方，結(jié)直腸癌患者的死亡率較低[23]。1，25-(OH)2D3與VDR結(jié)合后，可與靶基因上游啟動(dòng)子區(qū)或調(diào)控區(qū)域上特定的DNA序列維生素D反應(yīng)元件結(jié)合，從而調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄。由VDR介導(dǎo)的1，25-(OH)2D3通過抑制細(xì)胞周期蛋白依賴激酶復(fù)合物的活性使Rb蛋白去磷酸化，同時(shí)使E2F轉(zhuǎn)錄活性下降，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞停止進(jìn)入S期，從而調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的分化和凋亡[24]。此外，1，25-(OH)2D3可通過直接或間接調(diào)節(jié)與細(xì)胞增殖和分化相關(guān)的基因如p27/KIPI、c-myc、c-fos等抑制腫瘤細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[25]。

Garland等[26]報(bào)道，1，25-(OH)2D3具有抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)分化，抑制端粒酶表達(dá)、抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移及腫瘤血管的發(fā)生的作用。最新研究證實(shí)，維生素D可以抵抗細(xì)菌和病毒的感染，減少和預(yù)防與病毒感染有關(guān)的腫瘤如甲狀腺癌、前列腺癌、膀胱癌、淋巴瘤及胃癌等的發(fā)生[27]。

2.5代謝綜合征(metabolic syndrome,MS) MS是多種代謝成分異常聚集的病理狀態(tài)，包括肥胖或超重、高三酰甘油血癥及高密度脂蛋白膽固醇水平低，高血壓及胰島素抵抗和(或)葡萄糖耐量異常。近年來(lái)，兒童MS的發(fā)病率有增高的趨勢(shì)。維生素D與MS的關(guān)系也日益受到重視。肥胖是當(dāng)今兒童的普遍狀態(tài)，Pacifico等[28]研究表明，兒童及青少年維生素D的水平與肥胖程度呈負(fù)相關(guān)，其缺乏在正常體質(zhì)量、超重、肥胖、嚴(yán)重肥胖兒童中的發(fā)生率分別為21%、29%、34%和49%，維生素D缺乏在超重及肥胖兒童中尤為高發(fā)[28-29]，但其之間的因果關(guān)系及機(jī)制尚有爭(zhēng)論。

維生素D缺乏與高血壓的發(fā)生也存在聯(lián)系。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，VDR敲除大鼠腎素、血管緊張素、醛固酮水平升高，同時(shí)血壓升高，因此認(rèn)為維生素D可能通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)調(diào)控血壓[30]，Pacifico等[28]的研究也發(fā)現(xiàn)，低維生素D水平與高血壓相關(guān)，但缺乏維生素D治療高血壓的研究。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，與正常人群相比，維生素D水平降低的人群血總膽固醇、低密度脂蛋白、三酰甘油的水平增高，而高密度脂蛋白的水平下降[30]。但也有研究認(rèn)為它們之間無(wú)相關(guān)性[31]。因此需進(jìn)一步行大樣本研究。維生素D與胰島素抵抗的關(guān)系也是如此，但大部分臨床及實(shí)驗(yàn)室研究表明，維生素D缺乏與胰島素抵抗有關(guān)[32]。

2.6其他維生素D可作用于人體多種組織細(xì)胞，除上述疾病外維生素D還與心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等密切相關(guān)，但其具體發(fā)病機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

3結(jié)語(yǔ)

維生素D是維持人體健康必不可少的物質(zhì)，在調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)及維持細(xì)胞正常的生命活動(dòng)中發(fā)揮著重要作用，并與兒童疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，但是維生素D缺乏與兒童疾病的相關(guān)性及其發(fā)病機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。預(yù)防兒童維生素D缺乏，合理、有效地補(bǔ)充維生素D制劑及接受陽(yáng)光照射對(duì)兒童疾病的預(yù)防和治療有重要的意義。

參考文獻(xiàn)

[1]Holick MF.Vitamin D: extraskeletal health[J].Rheum Dis Clin North Am,2012,38(1):141-160.

[2]Jorde R,Grimnes G.Vitamin D and metabolic health with special reference to the effect of vitamin D on serum lipids[J].Prog Lipid Res,2011,50(4):303-312.

[3]Hewison M.Vitamin D and the intracrinology of innate immunity[J].Mol Cell Endocrinol,2010,321(2):103-111.

[4]Alvarez-Rodriguez L,Lopez-Hoyos M,Garcia-Unzueta M,etal.Age and low levels of circulating vitamin D are associated with impaired innate immune function [J].J Leukoc Biol,2012,91(5):829-838.

[5]Dickie LJ,Church LD,Coulthard LR,etal.Vitamin D3down-regulates intracellular Toll-like receptor 9 expression and Toll-like receptor 9-induced IL-6 production in human monocytes[J].Rheumatology (Oxford),2010,49(8):1466-1471.

[6]Almerighi C,Sinistro A,Cavazza A,etal.1Alpha,25-dihydroxyvitamin D3inhibits CD40L-induced pro-inflammatory and immunomodulatory activity in human monocytes[J].Cytokine,2009,45(3):190-197.

[7]Edfeldt K,Liu PT,Chun R,etal.T-cell cytokines differentially control human monocyte antimicrobial responses by regulating vitamin D metabolism[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2010,107(52):22593-22598.

[8]Chen S,Sims GP,Chen XX.Modulatory effects of 1 25-dihydroxyvitamin D3on human B cell differentiation[J].J Immunol,2007,179(3):1634-1647.

[9]Litonjua AA.Vitamin D deficiency as a risk factor for childhood allergic disease and asthma[J].Curr Opin Allergy Clin Immunol,2012,12(2):179-185.

[10]Searing DA,Zhang Y,Murphy JR,etal.Decreased serum vitamin D levels in children with asthma are associated with increased cortico-steroid use[J].J Allergy Clin Immunol,2010,125(5):995-

1000.

[11]Magnus MC,Stene LC,H?berg SE,etal.Prospective study of maternal mid-pregnancy 25-hydroxyvitamin D level and early childhood respiratory disorders[J].Paediatr Perinat Epidemiol,2013,27(6):532-541.

[12]Janssen R,Bont L,Siezen CL,etal.Genetic susceptibility to respiratory syncytial virus bronchiolitis is predominantly associated with innate immune genes [J].J Infect Dis,2007,196(6):826-834.

[13]洪炳,段鳳英.維生素D輔助治療肺結(jié)核的機(jī)制及作用[J].重慶醫(yī)學(xué),2015,44(10):1418-1420.

[14]Selvaraj P,Prabhu Anand S,Harishankar M,etal.Plasma 1,25 dihydroxy vitamin D3level and expression of vitamin d receptor and cathelicidin in pulmonary tuberculosis[J].J Clin Immunol,2009,29(4):470-478.

[15]Zipitis CS,Akobeng AK.Vitamin D supplementation in early childhood and risk of type 1 diabetes:a systematic review and meta-analysis[J].Arch Dis Child,2008,93(6):512-517.

[16]Curry A.The role of vitamin D.Researchers study its potential to stave off type 2 diabetes[J].Diabetes Forecast,2011,64(12):69-70.

[17]Wong KE,Kong J,Zhang W,etal.Targeted expression of human vitamin D receptor in adipocytes decreases energy expenditure and induces obesity in mice[J].J Biol Chem,2011,286(39):33804-

33810.

[18]李翔.維生素D與多發(fā)性硬化[J].國(guó)際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志,2013,40(4):353-356.

[19]Bouaddi I,Rostom S,EI Badri D,etal.Vitamin D concentrations and disease activity in Moroccan children with juvenile idiopathic arthritis[J] BMC Musculoskelet Disord,2014,15:115.

[20]Kostik MM,Smirnov AM,Demin GS,etal.Juvenile idiopathic arthritis patients gene polymorphism[J].Mol Biol Rep,2014,41(4):1937-1943.

[21]王穎,盧美萍,滕麗萍,等.維生素D含量與幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的關(guān)系[J].中國(guó)當(dāng)代兒科雜志,2015,17(4):375-378.

[22]Nisar MK,Masood F,Cookson P,etal.What do we know about juvenile idiopathic arthritis and vitamin D? A systematic literature review and meta-analysis of current evidence[J].Clin Rheumatol,2013,32(6):729-734.

[23]Holick MF.Vitamin D,sunlight and cancer connection[J].Anticancer Agents Med Chem,2013,13(1):70-82.

[24]盧航青，鄭杰. 全反式維甲酸和1α,25二羥維生素D3對(duì)肝癌細(xì)胞HepG2生長(zhǎng)的協(xié)同抑制作用[J].癌癥,2006,25(12):1470-1476.

[25]Chakrabarty S,Wang H,Canaff L,etal.Calcium sensing receptor in human colon carcinoma: interaction with Ca(2+) and 1,25-dihydroxyvitamin D[J].Cancer Res,2005,65(2):493-498.

[26]Garland CF,French CB,Baggerly LL,etal.Vitamin D supplement doses and serum 25-hydroxyvitamin D in the range associated with cancer prevention[J].Anticancer Res,2011,31(2):607-611.

[27]Chakraborti CK.Vitamin D as a promising anticancer agent[J].Indian J Pharmacol,2011,43(2):113-120.

[28]Pacifico L,Anania C,Osborn JF,etal.Low 25(OH)D3levels are associated with total adiposity,metabolic syndrome,and hypertension in Caucasian children and adolcents[J].Eur J Endocrinol,2011,165(4):603-611.

[29]Tuver CB,Lin H,Flores G.Prevalence of Vitamin D deficiency among overweight and obese US children[J].Pediatrics,2013,131(1):e152-161.

[30]Creo AL,Rosen JS,Ariza AJ,etal.Vitamin D levels,insulin resistance and cardiovascular risks in very young obese children[J].J Pediatr Endocrinol Metab,2013,26(1/2):97-104.

[31]Browne RW,Weinstock-Guttman B,Zivadinov R.Serum lipoprotein composition and vitamin D metabolite levels in clinically isolated syndromes: Results from a multi-center study[J].Steroid Biochem Mol Biol,2014,143:424-433.

[32]Torun E,G?nüllü E,Ozgen IT,etal.Vitamin D deficiency and insufficiency in obese children and adolescents and its relationship with insulin resistance[J].Int J Endocrinol,2013,2013:631845.

The Progress of Vitamin D Deficiency in Children

DENGKai-qin1,2,LUHong-zhu1,2.

(1.DepartmentofPediatrics,theFirstHospitalAffiliatedtoYangyzeUniversity,Jingzhou434000,China; 2.DepartmentofPediatrics,ClinicalMedicalCollege,YangyzeUniversity,Jingzhou434000,China)

Abstract:Vitamin D is not only an important hormone that regulates bone calcium and phosphorus metabolism,but also a regulating immune agent by acting on monocyte/macrophages,dendritic cells,T lymphocytes and B lymphocytes,therefore affects multiple systems.The incidence of children′s respiratory system infection,metabolic diseases such as diabetes and obesity,and some tumors including leukemia,rectal cancer,pancreatic cancer,breast cancer,skin cancer obviously increase under long-term vitamin D deficiency.Reasonable complement of vitamin D is of great significance for children′s health.

Key words:Vitamin D; Children; Infection; Immunity; Tumor

收稿日期：2015-01-04修回日期：2015-05-29編輯：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.23.028

中圖分類號(hào)：R246.4

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)23-4302-03