作者單位:401100 重慶，重慶市北部新區(qū)第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科(凌澤瑤，王以容)；第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院婦產(chǎn)科(陳　勇)

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唑來(lái)膦酸與阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后婦女OP的療效比較

作者單位:401100 重慶，重慶市北部新區(qū)第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科(凌澤瑤，王以容)；第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院婦產(chǎn)科(陳勇)

凌澤瑤，王以容，陳勇

[摘要]目的比較唑來(lái)膦酸和阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥(OP)的療效。方法110例絕經(jīng)后婦女OP患者，隨機(jī)分入唑來(lái)膦酸組(5 mg/年)和阿侖膦酸鈉組(70 mg/w)，療程為24個(gè)月。在治療前后，檢測(cè)患者腰椎L1~4、全胯和股骨頸部位的骨密度(BMD)值，并以視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS)評(píng)估患者疼痛程度。結(jié)果治療24個(gè)月后，兩組患者在上述3個(gè)部位的BMD值均較治療前顯著增加(P<0.05)，且唑來(lái)膦酸組在腰椎L1~4、全胯等2個(gè)部位的BMD值增加幅度顯著大于阿倫磷酸組(P<0.05)。阿侖膦酸鈉組在治療12個(gè)月后，VAS評(píng)分較其治療前開(kāi)始有顯著下降(P<0.05)；唑來(lái)膦酸組在治療6個(gè)月后較其治療前開(kāi)始有顯著下降(P<0.05)，且VAS評(píng)分的降幅均較同期阿侖膦酸鈉組更為顯著(P<0.05)。結(jié)論唑來(lái)膦酸治療絕經(jīng)后婦女OP，療效優(yōu)于阿侖膦酸鈉，安全性相近，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]唑來(lái)膦酸；阿侖膦酸鈉；絕經(jīng)；骨質(zhì)疏松癥；療效

由于卵巢功能減退、雌激素水平下降，骨量保存能力降低，絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)的發(fā)病率明顯高于其他群體，達(dá)25%~50%，約為同齡男性的3倍[1]。雙磷酸鹽是目前治療OP的首選藥物[2]，唑來(lái)膦酸是第3代雙磷酸鹽藥物，具有強(qiáng)力抗骨吸收的作用，每年僅需1次注射4~5 mg，藥效持久，患者依從性好。當(dāng)前，關(guān)于唑來(lái)膦酸與臨床常用的阿侖膦酸鈉在治療絕經(jīng)后婦女OP的療效比較研究還很少，本研究以110例絕經(jīng)后婦女OP患者為研究對(duì)象，比較兩種藥物的療效和安全性，結(jié)果報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1病例資料根據(jù)WHO關(guān)于OP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，選擇筆者科室2010年7月~2012年3月收治的初診絕經(jīng)后OP患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：骨密度(BMD)較正常成年人的平均值低2.5倍標(biāo)準(zhǔn)差，自然絕經(jīng)兩年以上，血鈣含量、腎功能正常。若OP患者合并伴有≥1個(gè)的脆性骨折，則為嚴(yán)重OP。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性O(shè)P患者；合并嚴(yán)重心、肝、腎疾病，骨髓瘤等惡性腫瘤，甲狀腺、甲狀旁腺、糖尿病等內(nèi)分泌疾病患者；低鈣血癥或肌酐清除率低于35 ml/min者，有胃腸道手術(shù)史患者；6個(gè)月內(nèi)接受過(guò)影響骨代謝的藥物治療者。研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，并征得患者知情同意。

共納入符合上述條件的患者110例，按就診時(shí)間進(jìn)行編號(hào)，采用隨機(jī)數(shù)字表法，將患者隨機(jī)分為阿侖膦酸鈉組和唑來(lái)膦酸組。其中阿侖膦酸鈉組55例，年齡(65.8±7.3)歲，絕經(jīng)時(shí)間(16.3±6.6)年，體重指數(shù)(BMI)為(20.8±2.5)kg/m2，嚴(yán)重OP 25例(45.5%)；唑來(lái)膦酸組55例，年齡(66.3±7.8)歲，絕經(jīng)時(shí)間(17.1±7.0)年，BMI為(20.5±2.1)kg/m2，嚴(yán)重OP 27例(49.1%)。兩組在年齡、絕經(jīng)時(shí)間、BMI、嚴(yán)重OP占比等基線(xiàn)資料上均無(wú)顯著差異(P>0.05)，均衡可比。

1.2治療方法兩組患者均給予碳酸鈣D3片(碳酸鈣1.5 g/片，惠氏制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950029)，1片/d，早餐后口服。阿侖膦酸鈉組患者每周服用1次阿侖膦酸鈉片(杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20080073)，70 mg/次，晨起空腹服用，200 ml以上溫開(kāi)水送服，服藥后30 min內(nèi)不得進(jìn)食、喝飲料或服用其他藥物，當(dāng)日首次進(jìn)食前忌躺臥。唑來(lái)膦酸組患者每年1次靜脈滴注唑來(lái)膦酸注射液(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041346)5 mg，勻速滴注15 min以上，滴注前后分別給予500 ml 0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液水化。兩組療程均為24個(gè)月。

1.3檢測(cè)指標(biāo)在治療前及治療24個(gè)月后，使用HOLOGIC Discovery型骨密度儀(美國(guó)HOLOGIC公司)，以雙能X線(xiàn)吸收測(cè)定法，測(cè)定患者腰椎L1~4、全胯和股骨頸部位的BMD值。在治療前和治療6、12、24個(gè)月時(shí)，采用視覺(jué)模擬評(píng)分法(visual analogue scale，VAS)對(duì)患者的疼痛狀況進(jìn)行評(píng)分。觀(guān)察記錄患者治療期間的不良反應(yīng)和新發(fā)骨折情況。

表1　兩組治療前和治療24個(gè)月后BMD比較(n=55)

注：與本組治療前比較，①P<0.05；與同期阿侖膦酸鈉組比較，②P<0.05

表2　兩組治療前后不同時(shí)間VAS評(píng)分比較(n=55)

注：與本組治療前比較，①P<0.05；與同期阿侖膦酸鈉組比較，②P<0.05

2結(jié)果

2.1兩組治療前后BMD值比較治療前，兩組在腰椎L1~4等3個(gè)部位的BMD值均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療24個(gè)月后，兩組在上述3個(gè)部位的BMD值均較治療前顯著增加(P<0.05)，且唑來(lái)膦酸組在腰椎L1~4、全胯這兩個(gè)部位的BMD值增加幅度顯著大于阿倫磷酸組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2兩組治療前后不同時(shí)間VAS評(píng)分比較治療前，兩組VAS評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療6個(gè)月后，唑來(lái)膦酸組VAS評(píng)分較治療前逐漸降低(P<0.05)，且降幅較同期的阿侖膦酸鈉組更為顯著(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3兩組不良反應(yīng)及新發(fā)骨折比較治療期間，兩組患者肝、腎功能無(wú)明顯變化，少量患者出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)，對(duì)癥治療后恢復(fù)正常。其中阿侖膦酸鈉組胃腸道反應(yīng)7例，腹痛2例，肌肉酸痛2例，便秘1例；唑來(lái)膦酸組發(fā)熱6例，流感樣癥狀4例，肌肉酸痛3例，頭痛2例。治療期內(nèi)，阿侖膦酸鈉組新發(fā)腰L1椎體骨折1例，唑來(lái)膦酸組無(wú)新發(fā)骨折。兩組患者在不良反應(yīng)發(fā)生率和骨折新發(fā)率方面比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

3討論

流行病學(xué)調(diào)查顯示，全國(guó)50歲以上人群中有6900余萬(wàn)OP患者，絕經(jīng)20年以上婦女OP發(fā)病率可達(dá)50%以上[3]，嚴(yán)重影響絕經(jīng)后婦女生活質(zhì)量。一般認(rèn)為，骨質(zhì)疏松癥是由原發(fā)性、內(nèi)分泌性、營(yíng)養(yǎng)性等多種原因引起的一組全身性、代謝性骨病，主要特征為單位體積內(nèi)骨組織量減少、骨小梁及骨膜下皮質(zhì)骨等微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞，臨床表現(xiàn)為骨脆性增加、身長(zhǎng)縮短、骨骼疼痛、易于骨折等[4]。絕經(jīng)后婦女OP的發(fā)病機(jī)制為：由于卵巢功能退化，雌激素水平嚴(yán)重不足，其具有的促進(jìn)早期成骨細(xì)胞分化、抑制破骨細(xì)胞活性的功效明顯降低，致使骨合成受到抑制，破骨細(xì)胞活性增加，骨融合速度遠(yuǎn)大于骨合成速度，大量骨質(zhì)迅速丟失，最終導(dǎo)致OP。因此，在補(bǔ)充鈣質(zhì)的同時(shí)，抑制骨吸收是治療絕經(jīng)后婦女OP的關(guān)鍵。

雙磷酸鹽類(lèi)藥物，具有很強(qiáng)的抗骨吸收作用，可部分被骨組織快速吸收，與骨表面羥基磷灰石特異性結(jié)合，并選擇性抑制破骨細(xì)胞合成所必需的法尼基焦磷酸合成酶的作用，導(dǎo)致破骨細(xì)胞凋亡，抑制骨的吸收[5-7]。阿侖膦酸鈉的療效和安全性已得到廣泛驗(yàn)證，但用藥過(guò)程繁瑣、吸收率低、用藥頻率高[8]，長(zhǎng)期用藥時(shí)患者依從性不佳[9-10]。唑來(lái)膦酸，每年僅需1次靜脈滴注，藥物利用度高，療效持久，患者依從性很好。體外研究證實(shí)，唑來(lái)膦酸的抗骨吸收功效是阿侖膦酸鈉的25倍以上[11]。

BMD可反映骨礦化的程度，是預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)、評(píng)估骨質(zhì)疏松治療效果的重要指標(biāo)[12]。本研究顯示，治療兩年后，兩種藥物均可明顯增加患者腰椎L1~4、全胯和股骨頸等3個(gè)部位的BMD值，與Black等[13-14]研究結(jié)果一致；且唑來(lái)膦酸組患者在腰椎L1-4和全胯部位的BMD值增幅明顯大于阿侖膦酸鈉組，與蔡尾玉等[15]結(jié)果一致。權(quán)朋勃等[16]研究顯示，絕經(jīng)后婦女OP患者接受唑來(lái)膦酸或阿侖膦酸鈉治療兩個(gè)月后，VAS評(píng)分較其治療前就有顯著下降。本研究中，阿侖膦酸鈉組在治療12個(gè)月后、唑來(lái)膦酸組在治療6個(gè)月后，VAS評(píng)分較其治療前開(kāi)始有顯著下降，且唑來(lái)膦酸組VAS評(píng)分的降幅均較同期阿侖膦酸鈉組更為顯著。VAS評(píng)分明顯下降的時(shí)間與權(quán)朋勃等[16]研究略有差異，可能與兩學(xué)者研究中患者的年齡結(jié)構(gòu)、病程、病情等不同有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，阿侖膦酸鈉組患者以胃腸道不良反應(yīng)居多，唑來(lái)膦酸組以發(fā)熱、流感樣癥狀不良反應(yīng)居多，但都較為輕微，對(duì)癥治療后緩解。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明兩藥安全性相近。

總之，兩藥均可明顯增加絕經(jīng)后婦女OP患者的BMD值，大幅減輕患者的痛覺(jué)感受。相比而言，唑來(lái)膦酸療效更為顯著，患者依從性更好，且安全性與阿侖膦酸鈉相近。因此，唑來(lái)膦酸更適宜于治療絕經(jīng)后婦女OP。當(dāng)然，本研究觀(guān)察時(shí)間不長(zhǎng)，樣本量有限，兩種藥物的療效和安全性比較還需長(zhǎng)期的、多中心協(xié)作研究加以驗(yàn)證。

【參考文獻(xiàn)】

[1]Dennison E,Mohamed MA,Cooper C.Epidemiology of osteoporosis[J].Rheumatic Disease Clinics of North America,2006,32(4):617-629.

[2]Epstein S.Update of current therapeutic options for the treatment of postmenopausal osteoporosis[J].Clinical Therapeutics,2006,28(2):151-173.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(2011年)[J].中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志,2011,4(1):2-17.

[4]Kilbanski A,Adams-Campbell L,Bassford T,et al.Osteoporosis prevention,diagnosis,and therapy[J].JAMA,2001,285(6):785.

[5]Nancollas GH,Tang R,Phipps RJ,et al.Novel insights into actions of bisphosphonates on bone:differences in interactions with hydroxyapatite[J].Bone,2006,38(5):617-627.

[6]Dunford JE,Thompson K,Coxon FP,et al.Structure-activity relation-ships for inhibition of farnesyl diphosphate synthase in vitro and inhibition of bone resorption in vivo by nitrogen-containing bisphosphonates[J].Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,2001,296(2):235-242.

[7]袁元杏,李青,梅治,等.唑來(lái)膦酸鈉治療老年骨質(zhì)疏松98例[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2012,32(6):2395-2396.

[8]Tosteson AN,Grove MR,Hammond CS,et al.Early discontinuation of treatment for osteoporosis[J].Am J Med,2003,115(3):209-216.

[9]Siris ES,Harris ST,Rosen CJ,et al.Adherence to bisphosphonate therapy and fracture rates in osteoporotic women:relationship to vertebral and nonvertebral fractures from 2 US claims databases[J/OL].Mayo Clinic Proceedings,2006,81(8):1013-1022.

[10]Penning-van Beest FJA,Goettsch WG,Erkens JA,et al.Determinants of persistence with bisphosphonates:a study in women with postmenopausal osteoporosis[J].Clinical Therapeutics,2006,28(2):236-242.

[11]Gasser JA,Ingold P,Venturiere A,et al.Long-term protective effects of zoledronic acid on cancellous and cortical bone in the ovariectomized rat[J].Journal of Bone and Mineral Research,2008,23(4):544-551.

[12]Meunier PJ,Boivin G.Bone mineral density reflects bone mass but also the degree of mineralization of bone:therapeutic implications[J].Bone,1997,21(5):373-377.

[13]Black DM,Delmas PD,Eastell R,et al.Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis[J].New England Journal of Medicine,2007,356(18):1809-1822.

[14]Eidtmann H,De Boer R,Bundred N,et al.Efficacy of zoledronic acid in postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole:36-month results of the ZO-FAST Study[J].Annals of Oncology,2010,21(11):2188-2194.

[15]蔡尾玉,蔣煜文,徐紅.唑來(lái)膦酸與阿侖膦酸鈉治療Ⅰ型骨質(zhì)疏松癥的臨床對(duì)比研究[J].中國(guó)藥房,2012,23(42):3995-3997.

[16]權(quán)朋勃,王明禮,郭得辛,等.注射型唑來(lái)膦酸與阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的臨床比較[J].中國(guó)婦幼保健,2014,29(8):1283-1285.

Comparison of curative effect between zoledronic acid and alendronate sodium tablets on OP of postmenopausal women

Ling Zeyao1,Wang Yirong1,Chen Yong21.Department of Gynecology and Obstetrics,First People's Hospital of New North Zone,Chongqing,401100,China;2.Department of Gynecology and Obstetrics,Southwest Hospital of Third Military Medical University,Chongqing,400037,China

[Abstract]ObjectiveTo compare the curative effect between zoledronic acid and alendronate sodium tablets on osteoporosis(OP)of postmenopausal women.MethodsTotal 110 postmenopausal female patients with OP were sampled and randomly divided into the zoledronic acid group(5 mg/year)and alendronate sodium tablets group(70 mg/w),and the course of treatment was 24 months.Before and after the treatment,the BMD value of lumbar vertebrae L1-4and the whole hipbone and collum femoris of the patients were measured,and pain intensity of the patients was evaluated by the means of VAS.ResultsAfter 24 mounts of the treatment,the BMD value of the three mentioned parts all obviously increased(P<0.05),and the BMD value of lumbar vertebrae L1-4and the whole hipbone of the zoledronic acid group was higher than that in the alendronate sodium tablets group(P<0.05).After 12 months of treatment,the VAS scores in alendronate sodium tablets group started to obviously decrease compared with that before the treatment(P<0.05);after six months of treatment,the scores in zoledronic acid group started to obviously decrease(P<0.05),and the decrease was more obvious compared with alendronate sodium tablets group in the same period(P<0.05).ConclusionCompared with alendronate sodium tablets,zoledronic acid has better curative effect and similar safety in treatment of OP of postmenopausal women,so it is worth clinical promotion and application.

[Key words]zoledronic acid;alendronate sodium tablets;menopause;osteoporosis;curative effect

(收稿日期:2014-07-29)

文章編號(hào)1004-0188(2015)01-0033-04

doi:10.3969/j.issn.1004-0188.2015.01.013

中圖分類(lèi)號(hào)R 681

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A

通訊作者:王以容，E-mail:wangyirong2088@126.com