周龍濤等

【摘 要】 國內(nèi)外學(xué)者已經(jīng)公認(rèn)酒精中毒是股骨頭壞死的一個(gè)明確病因，但其具體的發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前被廣泛接受的有脂質(zhì)代謝紊亂、骨內(nèi)壓增高、局部血管內(nèi)凝血、骨細(xì)胞凋亡等學(xué)說。文章就國內(nèi)外酒精性股骨頭壞死研究的現(xiàn)狀和進(jìn)展加以綜述。

【關(guān)鍵詞】 股骨頭壞死；酒精；發(fā)病機(jī)制；綜述

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.04.022

股骨頭壞死（osteonecrosis of the femoral head，

ONFH）是由各種影響股骨頭血供的致病因素所導(dǎo)致的最終結(jié)局，股骨頭往往在病程晚期出現(xiàn)塌陷，致使髖關(guān)節(jié)的功能嚴(yán)重受損，致病因素包括創(chuàng)傷性和非創(chuàng)傷性兩種[1]。非創(chuàng)傷性O(shè)NFH的致病因素中最常見的為酒精中毒和激素的過量使用，以往認(rèn)為以激素為多[2]。2011年發(fā)布的研究結(jié)果顯示，我國男性居民飲酒率已達(dá)60%左右，女性居民飲酒率達(dá)10%左右，均明顯高于1991年全國男性32.09%，女性2.58%的飲酒率[3]。酒精性O(shè)NFH發(fā)病總體趨勢是上升的，可能再次成為非創(chuàng)傷性O(shè)NFH首要的危險(xiǎn)因素。目前有關(guān)酒精性O(shè)NFH的發(fā)病機(jī)制有如下幾種學(xué)說。

1 脂質(zhì)代謝紊亂

脂質(zhì)代謝紊亂是酒精性O(shè)NFH發(fā)病機(jī)制中研究較多的一方面。脂肪代謝有三大限速酶，肝臟脂肪酶（HL）是其中之一，對(duì)保證脂質(zhì)代謝正常進(jìn)行有重要作用。酒精的長期大量攝入會(huì)損傷肝細(xì)胞，減少HL合成，阻礙脂肪動(dòng)員，引起血脂升高。酒精的氧化過程對(duì)肝臟細(xì)胞線粒體的結(jié)構(gòu)和功能也有影響。在脂酸β-氧化過程中，還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）接受再脫氫脫下的2H，長期酗酒后，NAD+被血液中的乙醇消耗，產(chǎn)生過多的NADH，使得NADH/NAD+比值增大，從而影響脂酸β-氧化，抑制脂酸分解。同時(shí)，酒精可刺激脂質(zhì)的合成，引起高脂血癥。齊振熙等[4]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，長期飲酒后血清中TC、TG、LDL三項(xiàng)指標(biāo)將顯著高于正常，并證明高脂血癥隨酒精攝入的增加而逐漸加重，表明脂質(zhì)代謝異常的嚴(yán)重程度和酒精的攝入量呈正相關(guān)。石少輝等[5]通過臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，酒精性O(shè)NFH患者的股骨頭脂肪細(xì)胞中有分布不均的脂滴存在，并證明酒精性O(shè)NFH患者長期飲酒引起脂質(zhì)代謝異常。血液中聚集過多的脂質(zhì)，使血液黏稠，血流緩慢，形成栓子，堵塞髓內(nèi)毛細(xì)血管，導(dǎo)致血流中斷，引起骨梗死。也有專家主張酒精性O(shè)NFH是由脂質(zhì)代謝異常導(dǎo)致血漿中游離脂酸、前列腺素E2（PGE2）上升，引起血管炎而致血管栓塞所造成的[6]。劉慧松等[7]應(yīng)用二磷酸鹽和藻酸雙酯鈉預(yù)防酒精性O(shè)NFH取得滿意效果。黃可等[8]研究證實(shí)，普伐他汀能有效改善乙醇導(dǎo)致的高脂血癥、血小板黏附及紅細(xì)胞聚集，防止骨細(xì)胞的損傷，從而預(yù)防ONFH發(fā)生。這些研究從另一角度證明了脂質(zhì)代謝紊亂在ONFH發(fā)生中的重要性，降脂藥物有望成為酒精性O(shè)NFH的有效防治藥物之一。王大偉等[9]認(rèn)為，三七總皂苷可以抑制成骨細(xì)胞成脂分化，改善血液流變學(xué)，保持骨細(xì)胞充分的血氧供用，從而使細(xì)胞形態(tài)恢復(fù)，促進(jìn)兔成骨細(xì)胞的成骨分化，使壞死骨部分修復(fù)，并通過透射電鏡觀察到三七總皂苷可有效促進(jìn)早期兔酒精性O(shè)NFH骨細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)形態(tài)修復(fù)，為中藥防治股骨頭缺血性壞死提供新的治療靶點(diǎn)。

2 局部血管內(nèi)凝血

Jones[10]首先在臨床患者壞死的股骨頭內(nèi)發(fā)現(xiàn)了纖維蛋白血栓和脂肪栓子，這是血管內(nèi)凝血學(xué)說的有力的組織學(xué)證據(jù)。長期飲酒可引起血黏度、紅細(xì)胞聚集性異常增高等血液流變學(xué)改變，血液呈現(xiàn)出高度黏滯狀態(tài)，使血流滯緩于股骨頭血竇內(nèi)[11]。除此之外，在脂肪酶的作用下，脂栓會(huì)釋放出大量游離脂酸，可刺激產(chǎn)生過量的前列腺素，而中性脂肪成分中油酸又可損傷毛細(xì)血管內(nèi)膜，導(dǎo)致血管壁充血水腫，膠原暴露，而激活內(nèi)源性凝血途徑，引發(fā)股骨頭內(nèi)血管凝血，最終致使股骨頭缺血性

壞死[12]。

3 氧自由基代謝異常

研究表明，乙醇在體內(nèi)代謝過程中產(chǎn)生的毒性作用可使氧自由基（OFR）產(chǎn)生增加[13]。超氧化物歧化酶（SOD）是機(jī)體內(nèi)的一種重要金屬酶，是機(jī)體內(nèi)抗氧化防御體系中最關(guān)鍵的防線，可以防御各種生命活動(dòng)中生成的氧自由基的損傷和破壞。OFR能使人體生物膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，產(chǎn)生新的OFR及脂質(zhì)過氧化物，反應(yīng)中大量消耗SOD，進(jìn)而出現(xiàn)OFR代謝的異常。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，大量攝入乙醇后會(huì)引起模型鼠體內(nèi)SOD活性明顯下降，脂質(zhì)過氧化物含量顯著上升[14-15]。在機(jī)體生理狀態(tài)下，OFR的產(chǎn)生和清除呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)平衡。SOD與脂質(zhì)過氧化物水平的變化提示OFR在ONFH的病理過程中有直接作用[5]。長期大量飲酒后，酒精在肝臟內(nèi)代謝產(chǎn)生OFR增多，使SOD的含量減少，活性降低，OFR不能被及時(shí)消除，而在體內(nèi)積聚，OFR引發(fā)強(qiáng)烈的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮，激活凝血機(jī)制，致股骨頭缺血性

壞死。

4 內(nèi)皮素（ET）、一氧化氮（NO）代謝異常

正常的血管張力是在機(jī)體中擴(kuò)血管物質(zhì)和縮血管物質(zhì)共同作用下維持的。ET是目前已知作用最強(qiáng)的血管收縮劑，包括ET-1、ET-2、ET-3共3種類型。ET對(duì)動(dòng)脈、靜脈及微血管均產(chǎn)生強(qiáng)烈而持久的收縮作用，對(duì)微循環(huán)的收縮強(qiáng)度明顯高于大中血

管[16]，因此對(duì)微循環(huán)的調(diào)節(jié)起到重要作用。NO是機(jī)體內(nèi)擴(kuò)血管物質(zhì)中的一種，在細(xì)胞內(nèi)及細(xì)胞間同時(shí)起信使和神經(jīng)遞質(zhì)的作用，能夠使血管平滑肌松弛，血管擴(kuò)張。NO合酶（NOS）是NO在體內(nèi)合成過程的限速酶。實(shí)驗(yàn)表明，酒精能夠通過增加脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，降低NOS活性，導(dǎo)致內(nèi)源性NO合成受限[17]。體內(nèi)NO生成減少，會(huì)使微血管收縮，缺血加重。長期大量飲酒可使人體血液中ET增加、NO下降，進(jìn)而引起血管收縮，微循環(huán)障礙，血流緩慢，血液瘀滯，易于產(chǎn)生血栓，引發(fā)ONFH。

5 骨內(nèi)壓增高

長期飲酒可誘導(dǎo)股骨頭內(nèi)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）大量分化為脂肪細(xì)胞，成骨分化降低，大量脂肪組織堆積于密閉、容積恒定的骨髓腔，引起骨內(nèi)壓上升，使股骨頭內(nèi)血竇、毛細(xì)血管及小靜脈受擠壓，影響骨組織內(nèi)血供，代謝產(chǎn)物積聚，毛細(xì)血管通透性增加，血漿外滲，骨髓間質(zhì)水腫，骨內(nèi)壓力進(jìn)一步升高，形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致大量骨細(xì)胞缺血缺氧壞死，最終發(fā)生ONFH[18]。

6 骨質(zhì)疏松

酒精造成骨質(zhì)疏松有多種途徑，目前較為公認(rèn)的有酒精可使甲狀旁腺和性腺功能減退，維生素D代謝異常，影響部分營養(yǎng)物質(zhì)吸收導(dǎo)致營養(yǎng)不良等。在上述途徑共同作用下，成骨細(xì)胞的功能受到抑制，破骨細(xì)胞的活性被激發(fā)，結(jié)果導(dǎo)致骨小梁質(zhì)量下降，承重能力受損，負(fù)重時(shí)，發(fā)生微細(xì)骨折而塌陷，骨內(nèi)血管受壓，造成股骨頭血供障礙和骨內(nèi)壓升高，終致ONFH[19-20]。

7 骨細(xì)胞脂肪變性

酒精性O(shè)NFH患者的股骨頭內(nèi)發(fā)現(xiàn)有大量脂肪細(xì)胞、脂滴存在，壞死區(qū)域表現(xiàn)為造血組織明顯減少或消失，聚集大量肥大的脂肪細(xì)胞[21]。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，酒精可誘導(dǎo)骨髓基質(zhì)細(xì)胞（MSCs）成脂化，減少成骨化[22]。在酒精作用下，MSCs成骨分化明顯減少，而成脂分化顯著增加，且酒精的作用時(shí)間及濃度與脂肪細(xì)胞數(shù)量呈正相關(guān)[23]。研究發(fā)現(xiàn)，酒精可使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及人的MSCs內(nèi)過氧化物增殖物激活受體（PPAR）mRNA的表達(dá)上調(diào)，而骨鈣素基因表達(dá)下調(diào)，從而促進(jìn)MSCs成脂分化，抑制其成骨分化，并用葛根素抑制酒精誘導(dǎo)的MSCs成脂分化，而使MSCs恢復(fù)正常的分化過程，反向證明酒精可促進(jìn)MSCs成脂化[24]。陳躍平等[25]從分子水平觀察到乙醇能促進(jìn)骨髓內(nèi)脂肪細(xì)胞增殖肥大，并認(rèn)為這可能是長期酗酒后股骨頭骨髓內(nèi)脂肪組織增多，骨內(nèi)壓增加，血流灌注減少，導(dǎo)致缺血，從而發(fā)生ONFH的主要原因。

8 內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素（EGC）分泌增高

長期酗酒可引起內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素水平升高。Chang等[26]通過比較發(fā)現(xiàn)，酒精性O(shè)NFH患者的血清和尿中游離EGC的水平明顯高于特發(fā)性股骨頭缺血性壞死患者。由此推測，酒精刺激了腎上腺皮質(zhì)激素的分泌，而產(chǎn)生激素性股骨頭缺血性壞死。黃永鎮(zhèn)等[27]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察到，過量攝入酒精可刺激EGC分泌，后者可引起p53和Bcl-2基因的表達(dá)改變，這也是引起骨細(xì)胞凋亡的重要

因素。

9 基因水平的改變

酒精性O(shè)NFH受基因和環(huán)境因素共同影響，但多認(rèn)為環(huán)境因素需要一定基因背景。近年來，國內(nèi)外學(xué)者做了大量關(guān)于ONFH基因易感性方面的研究，如成脂轉(zhuǎn)化基因、凝血酶原基因、凝血因子v基因、PAI-l基因等[28]。學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，某些基因片段與本病呈現(xiàn)出一定的關(guān)聯(lián)性，基因多態(tài)性對(duì)股骨頭缺血性壞死發(fā)生起重要作用。多項(xiàng)研究證實(shí)，成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）、神經(jīng)生長因子（NGF）、降鈣素相關(guān)基因肽受體（CGRPR）、血管活性腸肽受體（VIPR）、P物質(zhì)受體（SPR）mRNA有促進(jìn)MSCs增殖、成骨分化的作用，F(xiàn)GF2具有增強(qiáng)人BMSCs增殖和延遲其成骨能力喪失的作用[29-32]。

王義生等[33]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，乙醇處理BMSCs后，BMSCs中的FGF、NGF、CGRP、VIP和SPR

表達(dá)明顯降低，而PPAR mRNA的表達(dá)顯著增高，并推測在乙醇作用下，BMSCs中FGF、CGRPR、VIPR、NGF及SPR的促成骨作用將被抑制，而PPAR促使BMSCs大量分化為脂肪細(xì)胞，從而發(fā)生ONFH。吳興凈等[34]在最新研究中發(fā)現(xiàn)，激素性O(shè)NFH區(qū)域骨組織miR-125a-3p和mi-17-5p表達(dá)發(fā)生顯著變化，表明它們最有可能參與ONFH病理過程的調(diào)控。二者在酒精性O(shè)NFH病理過程中的作用有待證實(shí)。

10 細(xì)胞凋亡

凋亡是一種機(jī)體細(xì)胞的自主有序的死亡過程，是基因介導(dǎo)的一系列變化，人體內(nèi)同時(shí)存在凋亡的促進(jìn)因子和抑制因子。酒精可作為凋亡誘導(dǎo)劑，在它的作用下，機(jī)體內(nèi)凋亡促進(jìn)因子增多，引發(fā)凋亡。在酒精性O(shè)NFH早期，骨細(xì)胞的凋亡發(fā)揮著重要作用。酒精在引發(fā)成骨細(xì)胞凋亡的同時(shí)，還可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生凋亡[35]，出現(xiàn)血管內(nèi)皮功能障礙，血管舒張受限，影響股骨頭血運(yùn)。

11 內(nèi)皮細(xì)胞損傷

酒精誘導(dǎo)股骨頭內(nèi)成脂分化，大量脂肪細(xì)胞堆積于骨髓腔，導(dǎo)致股骨頭內(nèi)壓力上升，使血液灌注及回流障礙，血流瘀滯，壓迫微血管，使其管徑減小，管腔狹窄部阻力增加，血流加快，血管擴(kuò)張?zhí)幰仔纬蓽u流，使微循環(huán)的血流速度減慢，代謝產(chǎn)物滯留和缺氧，使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損。酒精代謝過程中產(chǎn)生的OFR引發(fā)強(qiáng)烈的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮，暴露內(nèi)皮下膠原，激活凝血機(jī)制，形成血栓，使血管狹窄或閉塞，最終致ONFH。

12 結(jié) 語

ONFH是環(huán)境因素和遺傳因素多方面作用的結(jié)果，國內(nèi)外學(xué)者對(duì)酒精性O(shè)NFH的發(fā)病機(jī)制展開了不同方向的研究，提出多種假說。針對(duì)這些理論成果，可以對(duì)長期攝入酒精者采取相應(yīng)的措施預(yù)防ONFH，如加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)、口服降脂藥物、定期檢查等，早發(fā)現(xiàn)，早治療。對(duì)于ONFH早中期患者，可以進(jìn)行臨床干預(yù)治療，如減少患肢負(fù)重、應(yīng)用活血生骨藥物、行髓心減壓術(shù)等，阻斷或延緩病情的進(jìn)展，促進(jìn)病灶修復(fù)，防止股骨頭塌陷，提高患者的生活質(zhì)量，但酒精性O(shè)NFH最有效的防治措施還是減少酒精的攝入。

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收稿日期：2014-08-04；修回日期：2015-02-09