陳榮斌等

[摘要] 目的 探討國(guó)產(chǎn)抗血管生成藥物恩度（重組人血管內(nèi)皮抑制素）單藥維持治療晚期結(jié)直腸癌的臨床效果，以期提高臨床診治水平。 方法 選取2010年5月～2013年5月廣東省佛山市順德區(qū)龍江醫(yī)院收治的84例晚期結(jié)直腸癌患者為研究對(duì)象，均給予化療，12周后將其分為兩組，對(duì)照組41例，觀察組43例。對(duì)照組給予生理鹽水維持，觀察組給予重組人血管內(nèi)皮抑制素維持，觀察兩組治療效果、不良反應(yīng)及生活質(zhì)量的變化。 結(jié)果 療效上，對(duì)照組緩解率為31.71%，總有效率為68.29%；觀察組緩解率為55.81%，總有效率為86.05%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；生活質(zhì)量上，對(duì)照組改善率為24.39%，總有效率為56.10%；觀察組改善率為48.84%，總有效率為83.72%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；不良反應(yīng)上，兩組在白細(xì)胞減少、血小板減少、肝腎功能損害、惡心嘔吐、腹瀉、手足綜合征、口腔黏膜炎、神經(jīng)毒性發(fā)生率上比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 在晚期結(jié)直腸癌患者化療結(jié)束后使用國(guó)產(chǎn)重組人血管內(nèi)皮抑制素維持治療，可有效提高臨床療效，明顯改善患者生活質(zhì)量，且應(yīng)用方便，副作用少，價(jià)格適中，社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益明顯。

[關(guān)鍵詞] 恩度；晚期結(jié)直腸癌；臨床效果

[中圖分類號(hào)] R735.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2015）05（b）-0121-04

Evaluation on comprehensive therapeutic effect of domestic anti-angiogenesis drug Endostar alone in maintenance treatment of advanced colorectal cancer

CHEN Rongbin YE Ruxing WU Chuhai LIN Rongsheng LI Huai

Department of Oncology， Longjiang Hospital of Shunde District in Foshan City， Guangdong Province， Foshan 528318， China

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of domestic anti-angiogenesis drug Endostar （recombinant human endostatin） alone in maintenance treatment of advanced colorectal cancer， so as to improve the clinical level of diagnosis and treatment. Methods 84 cases of patients with advanced colorectal cancer admitted to Longjiang Hospital of Shunde District in Foshan City from May 2010 to May 2013 were chosen as research objects， all patients were given chemotherapy， after 12 weeks， they were divided into two groups， with 41 cases in control group， 43 cases in observation group. The control group was given saline to maintain， the observation group was given recombinant human endostatin to maintain， the changes of curative effect， adverse reactions and quality of life of the two groups were observed. Results About the efficacy， the remission rate of control group was 31.71%， total effective rate was 68.29%； the remission rate of observation group was 55.81%， the total effective rate was 86.05%， the differences between the two groups were statistically significant （P < 0.05）. About the quality of life， the improvement rate of control group was 24.39%， the total effective rate was 56.10%； the improvement rate of observation group was 48.84%， the total effective rate was 83.72%， the differences between the two groups were statistically significant （P < 0.05）. About the adverse reactions， there were no statistically significant differences of leukopenia， thrombocytopenia， liver and kidney dysfunction， nausea and vomiting， diarrhea， hand-foot syndrome， oral mucositis and neurovirulence between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Domestic anti-angiogenesis drug recombinant human endostatin in maintenance treatment of advanced colorectal cancer after chemotherapy can improve the clinical curative effect and the quality of life significantly， and it is convenient， with less side effects， moderate cost， the social benefit and economic benefit is obvious.

[Key words] Endostar； Advanced colorectal cancer； Clinical effect

近些年結(jié)直腸癌在臨床上發(fā)病率和病死率有明顯升高趨勢(shì)，且該疾病年齡提前，中位年齡在45歲左右，該病發(fā)病隱匿，癥狀不典型，發(fā)現(xiàn)時(shí)往往是晚期，失去了最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，在臨床上對(duì)晚期結(jié)直腸癌治療主要以化療為主，藥物主要有氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和奧沙利鉑等，總有效率在臨床上約為50%[1]。近些年，隨著分子靶向藥物研究，能特異性抑制腫瘤血管生長(zhǎng)的藥物在臨床上應(yīng)用越來(lái)越多，其中，恩度（重組人血管內(nèi)皮抑制素）就是一種能進(jìn)一步提高晚期結(jié)直腸癌療效的藥物，本研究采用恩度治療晚期結(jié)直腸癌取得較好療效，現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年5月～2013年5月廣東省佛山市順德區(qū)龍江醫(yī)院收治的84例晚期結(jié)直腸癌患者為研究對(duì)象，均給予化療，12周后分成兩組，對(duì)照組41例，男27例，女14例；年齡最小31歲，最大63歲，平均（48.7±3.7）歲；病程最短1周，最長(zhǎng)75 d，平均（3.1±1.1）周；腫瘤類型：橫結(jié)腸癌15例，降結(jié)腸癌7例，乙狀結(jié)腸癌9例，其他10例；轉(zhuǎn)移：肝轉(zhuǎn)移7例，腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移12例；KPS評(píng)分平均為（63.5±4.4）分。觀察組43例，男28例，女15例；年齡最小30歲，最大65歲，平均（48.9±3.9）歲；病程最短8 d，最長(zhǎng)78 d，平均（3.2±1.2）周；腫瘤類型：橫結(jié)腸癌16例，降結(jié)腸癌8例，乙狀結(jié)腸癌10例，其他9例；轉(zhuǎn)移：肝轉(zhuǎn)移9例，腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移13例；KPS評(píng)分平均為（63.7±4.7）分。兩組患者性別、年齡、病程、腫瘤類型、轉(zhuǎn)移部位、KPS評(píng)分等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過(guò)，所有患者均經(jīng)過(guò)影像學(xué)證實(shí)為晚期結(jié)直腸癌，無(wú)手術(shù)指征，預(yù)測(cè)生存期大于3個(gè)月，簽署知情同意書，均給予化學(xué)治療。

1.2 方法

兩組患者均同時(shí)給予奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶（5-FU）為主的方案，奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)：13060312）85 mg/m2，配合0.9%氯化鈉（安徽雙鶴藥業(yè)有限公司，批號(hào)：1303146A）注射液250 mL靜脈滴注，5-FU（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，批號(hào)：FA130415）400 mg/m2（d1～2）靜脈推注，后以600 mg/m2（d1～2）持續(xù)微泵推注，亞葉酸鈣（重慶藥友制藥有限公司，批號(hào)14301230）200 mg/m2（d1～2），配合0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注，2 h內(nèi)滴完。均維持12周。

化療結(jié)束后對(duì)照組予以0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，每日1次。觀察組予以重組人血管內(nèi)皮抑制素（山東先聲麥得津生物制藥有限公司，批號(hào)：201305011）7.5 mg/m2靜脈滴注，持續(xù)滴注2周，間隔1周后進(jìn)行靜脈滴注，21 d為1個(gè)周期。藥物劑量調(diào)整：出現(xiàn)難以控制的高血壓或24 h尿蛋白>2 g時(shí)停用重組人血管內(nèi)皮抑制素治療，退出臨床研究；出現(xiàn)Ⅲ度或Ⅳ度出血，需進(jìn)行抗凝治療，抗凝治療的血栓及其他Ⅳ度毒性反應(yīng)時(shí)，暫停使用重組人血管內(nèi)皮抑制素治療。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

按照RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)[2-3]進(jìn)行療效評(píng)定，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展，（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%=緩解率，（完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定）/總例數(shù)×100%=總有效率。參考KPS評(píng)分評(píng)定生活質(zhì)量，治療后KPS評(píng)分增加10分以上為改善，減少10分則為下降，其他均為穩(wěn)定，總有效=改善+穩(wěn)定。毒副作用評(píng)估采用NCICTCAE 3.0標(biāo)準(zhǔn)，其中神經(jīng)系統(tǒng)分成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)，Ⅰ級(jí)為感覺(jué)異?；蚋杏X(jué)遲鈍，1周內(nèi)可完全消退；Ⅱ級(jí)為感覺(jué)異?；蜻t鈍，21 d可完全消退，Ⅲ級(jí)為感覺(jué)異常或遲鈍，21 d不能完全消退，Ⅳ級(jí)為感覺(jué)異常或感覺(jué)遲鈍，伴有功能障礙。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，非參數(shù)資料比較采用秩和檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

對(duì)照組緩解率為31.71%，總有效率為68.29%；觀察組患者在治療過(guò)程中無(wú)出現(xiàn)需暫?；蛲Ｖ故褂弥亟M人血管內(nèi)皮抑制素治療的患者，觀察組緩解率為55.81%，總有效率為86.05%，觀察組明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.924、7.061，P = 0.025、0.018）；觀察組完全緩解及部分緩解例數(shù)均明顯多于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.237、4.058，P = 0.028、0.030）；觀察組進(jìn)展例數(shù)明顯少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.158，P = 0.028）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組生活質(zhì)量評(píng)價(jià)比較

觀察組改善率、總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.463、7.031，P = 0.028、0.018）；觀察組生活質(zhì)量下降率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.464，P = 0.028）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

兩組白細(xì)胞減少、血小板減少、肝腎功能損害、惡心嘔吐、腹瀉、手足綜合征、口腔黏膜炎、神經(jīng)毒性發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

結(jié)直腸癌的發(fā)病率和病死率在我國(guó)近年明顯升高，其發(fā)病率在所有腫瘤中占10%～15%，居我國(guó)第5位[5]，嚴(yán)重威脅著人類生命及健康。該疾病在諸多因素的影響下，被發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已發(fā)展至中晚期，使眾多患者因發(fā)現(xiàn)不及時(shí)而喪失了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，治療效果也往往較差[6-7]，因此，對(duì)結(jié)直腸癌主要的治療目的是延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，并提高生活質(zhì)量。治療主要是采用細(xì)胞毒藥物，化療后近期（2～3個(gè)月）療效大部分患者均好，但再長(zhǎng)些時(shí)間后（4～6個(gè)月）會(huì)隨著神經(jīng)毒性、骨髓抑制等不良反應(yīng)的出現(xiàn)而不得不終止治療。因此，如何進(jìn)一步優(yōu)化方案，進(jìn)行有效的維持治療，對(duì)延長(zhǎng)患者的生存期具有重要意義。

目前晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療中以?shī)W沙利鉑或伊立替康聯(lián)合5-FU為主的姑息化療方案為一線化療方案[4，6]。隨著奧沙利鉑等化療藥物的應(yīng)用，晚期結(jié)直腸癌生存期明顯延長(zhǎng)，約有50%患者有1年以上的生存期[8]。而隨著分子學(xué)研究深入，學(xué)者提出腫瘤生長(zhǎng)依賴血管形成的概念，且指出通過(guò)阻斷腫瘤細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)達(dá)到抑制或消除腫瘤細(xì)胞的目的[9-10]。目前，有越來(lái)越多的研究證實(shí)，抗血管生成和化療藥物聯(lián)合應(yīng)用能提高晚期腫瘤療效，改善患者生活質(zhì)量[9-11]。作為迄今為止作用最強(qiáng)的血管生成抑制因子藥物[12]，重組人血管內(nèi)皮抑制素在晚期結(jié)直腸癌中能起到以下幾個(gè)作用：①作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）受體的激酶功能區(qū)受體，阻斷VEGF和內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合，直接阻斷VEGF，且競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，干擾其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，通過(guò)下調(diào)VEGF mRNA和蛋白水平，抑制其介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞遷移和血管生成[13-14]；②結(jié)合基質(zhì)金屬蛋白酶催化活性區(qū)，阻斷其作用；③抑制Wnt信號(hào)，促進(jìn)連環(huán)蛋白的降解，抑制內(nèi)皮細(xì)胞移動(dòng)，促使內(nèi)皮細(xì)胞阻斷在S期，引起細(xì)胞周期的阻滯[15]；④和原肌球蛋白結(jié)合，破壞微絲完整性，抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移促使細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡；⑤抑制bcl-2、bcl-xl等表達(dá)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡[16]。

本研究中通過(guò)國(guó)產(chǎn)重組人血管內(nèi)皮抑素（恩度）單藥維持治療晚期結(jié)直腸癌，使患者保存繼續(xù)接受進(jìn)一步治療的能力，使治療時(shí)間最大化，從而提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)總生存時(shí)間、疾病控制時(shí)間和無(wú)進(jìn)展生存期。結(jié)果顯示，運(yùn)用國(guó)產(chǎn)重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌后，腫瘤緩解率為55.81%，總有效率為86.05%，且在生活質(zhì)量上改善率達(dá)48.84%，總有效率達(dá)83.72%，和報(bào)道[17-18]的結(jié)果相接近，這提示了重組人血管內(nèi)皮抑制素在治療晚期結(jié)直腸癌上的療效是顯著的。分析其原因，可能是化療藥物和重組人血管內(nèi)皮抑制素起到協(xié)同作用。重組人血管內(nèi)皮抑制素特異性作用于內(nèi)皮細(xì)胞，特別是微細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞，另外是抑制腫瘤細(xì)胞遷移，誘導(dǎo)其凋亡，從而抑制血管生成和腫瘤生長(zhǎng)；且促使腫瘤血管正?；?，改變腫瘤組織中血管迂曲，血流緩慢狀態(tài)，提高腫瘤組織化療藥物濃度，從而和化療藥物起協(xié)同作用[19-20]。而在不良反應(yīng)上，在白細(xì)胞減少、血小板減少、肝腎功能損害、惡心嘔吐、腹瀉、手足綜合征、口腔黏膜炎、神經(jīng)毒性發(fā)生率和視野單純生理鹽水相近，無(wú)明顯增加。這提示了該藥物的毒副作用低，和報(bào)道[20-21]結(jié)果是一致的，均說(shuō)明了重組人血管內(nèi)皮抑制素在療效上有促進(jìn)作用，而在不良反應(yīng)上卻無(wú)差異，說(shuō)明該藥物是安全的。其不良反應(yīng)主要是化療藥物使用后引起的不良反應(yīng)，而本次研究之所以較高，是因未采用護(hù)胃等相對(duì)應(yīng)的藥物預(yù)防，是為了證實(shí)該藥的作用。

綜上所述，在晚期結(jié)直腸癌患者化療結(jié)束后使用國(guó)產(chǎn)重組人血管內(nèi)皮抑制素維持治療，具有協(xié)同作用，可有效提高晚期結(jié)直腸癌臨床治療效果，使化療有效率得到顯著提高，同時(shí)患者生活質(zhì)量也得到明顯改善。該藥物在治療時(shí)應(yīng)用方便，副作用少，價(jià)格適中，患者容易接受，其社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益明顯，可作為一線治療輔助藥物。

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（收稿日期：2014-12-02 本文編輯：張瑜杰）