張慶華，黃　敏

中醫(yī)藥治療室性早搏臨床研究思考與探析

張慶華1，2，黃敏1，2

1.湖南省心腦血管藥物工程技術研究中心( 湖南長沙 410205)；2.湖南方盛制藥股份有限公司

摘要：室性早搏是最常見的心律失常，其誘發(fā)因素很多，預后因發(fā)病情況不同而差異很大。臨床治療的決策依據在于是否合并器質性心臟病，尤其是合并心肌缺血和心功能不全；當從危險效益比的角度分析并決定應用抗心律失常藥物時，要特別注意藥物的促心律失常作用。中醫(yī)藥治療室性早搏具有較好的效果，可減少室性早搏次數，緩解癥狀，提高生活質量。雖然目前多認為中醫(yī)藥治療具有多靶點、多層次、多通道的作用特點，但其干預的優(yōu)勢定位和治療特點仍未有一個清晰而明確的闡述。故通過梳理中西醫(yī)對室性早搏的認識、治療和預后的發(fā)展與演變，分析中醫(yī)藥治療室性早搏目前的研究現狀，將中醫(yī)藥和現代醫(yī)學發(fā)展相結合，對室性早搏的中醫(yī)藥臨床研究提出針對性意見，以期評價中醫(yī)藥治療的整體效應，并為中藥科學、合理、精準的臨床應用提供循證醫(yī)學證據。

關鍵詞：室性早搏；心律失常；中醫(yī)藥；辨證論治；誘發(fā)因素；心悸；怔忡

室性早搏(ventricular premature contraction，VPC)，又稱為室性期前收縮，是指在心臟的搏動過程中，發(fā)生一個或數個提前出現的異位搏動，而這個搏動的起源部位位于心室。本病是臨床上最為常見的心律失常，在有或無器質性心臟病病人中均可發(fā)生。在正常人群中應用心電圖進行檢查，室性早搏檢出率約為1%；應用24 h動態(tài)心電圖，則其檢出率為40%～75%[1]。隨著年齡的增長，本病的發(fā)病率逐漸升高，且男性多于女性。

中醫(yī)藥針對室性早搏的藥理實驗、機制探索和臨床研究越來越多，尤其是臨床研究的隨機對照多中心試驗，且多為單獨應用中藥與化藥抗心律失常藥物進行對比者，相關研究結果均表明中醫(yī)藥具有較好的臨床療效和更高的安全性。但中醫(yī)藥的治療作用和特點仍未能明確闡述和表達，且未獲得循證醫(yī)學診療和實踐指南的認可與推薦。隨著醫(yī)學的發(fā)展和進步，單純性早搏次數的簡單化定義已經不能作為判斷疾病治療效果和預后的絕對指標，影響室性早搏預后的復雜分層因素決定了疾病治療決策制定的綜合性和系統(tǒng)性。而中醫(yī)藥在其中所能發(fā)揮的作用以及對室性早搏目標人群的精準定位，是開展中醫(yī)藥臨床研究的核心。通過對這一問題的探討和分析，將為中醫(yī)藥干預室性早搏的相關研究提供設計思路，也為其臨床治療決策的制定和中藥的科學合理應用提供參考。

1中西醫(yī)對室性早搏的認識

1.1中醫(yī)對室性早搏的認識本病屬于中醫(yī)學“心悸”“怔忡”“驚悸”的范疇。雖然《內經》中并無明確的

“驚悸、怔忡”等定義，但有相類似的描述。《素問·至真要大論》言及“心澹澹大動”，《素問·三部九候論》說“參伍不調者病”，《靈樞·本神》提及“心怵惕”，《靈樞·根結篇》則說“持其脈口，數其至也，五十動而不一代者，五藏皆受氣；四十動一代者，一藏無氣……不滿十動一代者，五藏無氣”，闡述了代脈不同頻率與臟腑功能受損的相關性。而正式提出“驚”“悸”病名的是《傷寒雜病論》，“寸口脈動而弱，動則為驚，弱則為悸”，因驚而脈動，因虛而心悸；專門論述的“傷寒脈結代，心動悸，炙甘草湯主之”、“心下悸者，半夏麻黃丸主之”、“心下悸，頭?！嫖錅髦保蔀橹委熜募碌闹匾剿?。唐代《千金要方》則認為因虛致悸，營衛(wèi)不通，陰陽失衡，心脈受損，故“陽氣外擊，陰氣內傷，傷則寒，寒則虛，虛則驚，掣心悸，定心湯主之”。

南宋《濟生方》提出“怔忡”病名，“夫怔忡者，此心血不足也”，對心悸和怔忡進行分類，詳細闡述了兩者不同的病因病機、治法方藥。對于心悸，認為“乃心虛膽怯之所致也”，治宜“寧其心以壯膽氣”，方用溫膽湯、遠志丸；對于怔忡，認為應針對心血不足而設方組藥。同時強調臨證時應細加辨別，“又有冒風寒暑濕，閉塞諸經，令人怔忡……當隨其證，施以治法”?！端貑栃C原病式》認為心火旺盛是心悸的病機之一，“驚，心卒動而不寧也，火主于動，故心熱甚也”?！兜は姆ā诽岢鲅撝虏≌f，“驚悸者血虛，驚悸有時，以朱砂安神丸”，“怔忡者血虛，怔忡無時，血少者多”；同時認為痰也是致病因素之一，“時作時止者，痰因火動”?！毒霸廊珪穭t提出“主氣強者不易驚，而易驚者必肝膽之不足者也”，治宜安心養(yǎng)神、扶補元氣；對怔忡，認為病本在腎，“凡治怔忡者，雖有心脾肝腎之分，然陽統(tǒng)乎陰，心本乎腎，所以上不寧者，未有不統(tǒng)乎下，心氣虛者，未有不因乎精”。《醫(yī)林改錯》和《血證論》則補充了痰、瘀致病的病因病機，“乃有此虛證，否則多挾痰瘀，宜細辨之”，治用血府逐瘀湯。

從室性早搏的發(fā)病來看，多為感受外邪、飲食勞倦、情志所傷、他病失治等因素，使心神失養(yǎng)所致。病位雖在心，但涉及脾胃、肝膽、腎等臟腑。本病主要病機為臟腑虧虛，氣血不調，心血瘀滯，痰濁阻塞，“本虛標實，以虛為主，寒熱錯雜，兼見痰瘀”，標實有痰濕、水飲、瘀血、風熱等，本虛則以氣虛、陰虛為主，兼有營血不足，最終導致血脈失調，心主不安，心失寧靜，心神受擾[2]。

1.2現代醫(yī)學對室性早搏的認識室性早搏屬于臨床常見病、多發(fā)病，既可見于正常心臟，也可見于各種器質性心臟病病人。本病誘發(fā)因素眾多，包括心肌缺血、心肌炎、風濕性心臟病、低血鉀、麻醉、情緒緊張、飲酒、吸煙等。本病的心電圖特征是提早出現的QRS波，波寬超過正常竇律，早搏波前沒有P波，但室性早搏后可有逆轉的P波。QRS波可出現多種波形，稱之為多形性室性早搏；它可由多灶引起，也可起源于一個脈沖，而傳布方向不同[3]。有研究對室性早搏病人進行腔內電生理檢查[4]，結果表明右室側是其主要起源部位(占76.01%)，其次是左室側(占21.02%)，心外膜較少見；在右室側中，源于右室流出道間隔部最多，其次是右室流出道游離壁，其他如三尖瓣環(huán)部、右室間隔、右室游離壁、右室乳頭肌等部位則較少，均不超過5%。國外有研究數據表明[5]，在起源于流出道的病人中，右室流出道占82%，左室流出道占18%，與國內研究結果相似，右室來源多于左室。

既往對室性早搏有多種分類方法，從機制上可將其分為自律性增高、折返激動、促發(fā)激動等；從心電圖上可分為單形、多型、成對、成串和R on T現象等；根據動態(tài)心電圖還可對疾病進行分級。但這些分類方法對于室性早搏病情嚴重程度和治療效果的評判價值受到越來越大的限制。室性早搏的臨床意義取決于心臟的基礎狀態(tài)，其臨床癥狀多來自短聯(lián)律間期和代償間歇，可表現為心悸、胸悶或胸部不適感、頭暈、乏力，嚴重者影響睡眠和生活質量。

本病的預后因不同個體情況而差異很大，必須進行危險分層。首要因素即是否合并器質性心臟病，不合并者，一般不影響遠期生存；且其臨床癥狀可能與室性早搏并無直接關系，而是對疾病不了解所產生的心理癥狀。若合并器質性心臟病，則應對其心臟病類型、心功能狀態(tài)、左室射血分數、室性早搏復雜程度(多型、成對、成串)等進行綜合分析，評估心電圖表現和心律變異性，同時注意交感活性和電解質異常等因素的參與程度。CAST試驗結果證實，在心肌梗死后有室性早搏的病人，用抗心律失常藥物抑制室性早搏并不一定能改善預后，尤其是不能使用Ⅰ類抗心律失常藥[6]。

2室性早搏西醫(yī)治療及其與心臟病關聯(lián)性分析

室性早搏治療方案的制定和治療終點的選擇主要取決于是否合并器質性心臟病，尤其是合并心肌缺血和心功能不全者，必須綜合分析和評估風險效益比。對于不伴有器質性心臟病的室性早搏，即使24 h動態(tài)心電圖發(fā)現頻發(fā)性或少數多型、成對、成串室性早搏，其預后一般良好，不建議應用抗心律失常藥物治療。此類病人的治療終點是緩解癥狀，而不是減少早搏次數。對于伴有器質性心臟病的室性早搏，且其早搏較為復雜，則應根據危險分層情況和級別制定干預方案，選用不同類別抗心律失常藥物。對于高危病人人群，減少復雜室性早搏數目是可以接受的治療終點指標[7-8]。

對室性早搏治療用藥的選擇除了需考慮疾病預后風險外，還必須評估抗心律失常藥物的促心律失常風險。目前還沒有一種化藥只有抗心律失常作用而無致心律失常作用，并且其促發(fā)的心律失常可以表現為很多臨床類型，其不良反應發(fā)生率可高達10%～37%。這種致心律失常作用通常在首次用藥或改變劑量后數天內發(fā)生，其發(fā)生的時間節(jié)點基于藥物作用機制和藥代動力學特點[9]。有研究資料顯示，Ⅰa類抗心律失常藥誘發(fā)室撲或室顫的較多，Ⅰb、Ⅰc類抗心律失常藥誘發(fā)心臟傳導阻滯和停搏的較多，Ⅲ類抗心律失常藥誘發(fā)尖端扭轉型室速的較多，Ⅱ類、Ⅳ類抗心律失常藥誘發(fā)傳導阻滯的較多[10]。

目前室性早搏的獨立預后價值尚無明確結論。有Meta分析結果表明[11]，臨床未合并結構性心臟病的頻發(fā)性室性早搏病人，其心臟不良事件的發(fā)生率增高。同時，室性早搏也可影響心臟的結構和功能，從而導致心功能不全，其與室性早搏的起源、形態(tài)、負荷、癥狀有無、癥狀持續(xù)時間以及插入性室性早搏等密切相關；而室性早搏負荷是獨立危險因素。其發(fā)生機制尚不明確，多認為應包括血流動力學紊亂、心室不同步收縮、交感神經興奮等[12]。從室性早搏負荷的角度分析，不管是低負荷(<10%)還是中高負荷(≥10%)，均可造成左室功能受損，但也有可能是病人具有潛在的心肌病，從而引起室性早搏；這兩者的因果關系很難確定[13]。從室性早搏起源部位分析，起源于右心室的室性早搏發(fā)生室速、室顫，甚至猝死的概率偏低，而起源于左心室的室性早搏發(fā)生惡性室性心律失常及猝死的危險性相對更高[14]。

3中醫(yī)藥辨證治療室性早搏研究現狀

在中醫(yī)典籍中雖無室性早搏這一病名的明確記載，但歷代醫(yī)籍中對“驚悸”“怔忡”多有闡述。本病辨證當首分虛實，實證多為痰火擾心、水氣凌心、心血瘀阻，虛證多為心陰不足、心陽不振、氣血虧虛。有研究對193篇涉及室性早搏中醫(yī)證候分型的文獻進行歸納分析，結果表明中醫(yī)證候的描述多達70余種，出現頻率排名前三的是氣陰兩虛證、心血瘀阻證、陰虛火旺證，其他的還有氣虛血瘀證、痰瘀阻絡證、心虛膽怯證、心陽不足證、氣滯血瘀證、心血不足證等[15]。

隨著抗心律失常藥物的應用范圍受限和不良反應高發(fā)，中醫(yī)藥辨證論治發(fā)揮著越來越重要的作用。中藥治療是在辨證的基礎上擬定干預方案。已有中醫(yī)診療指南建議，氣陰兩虛證可用穩(wěn)心顆粒和生脈膠囊治療，心陽不振證可用復心寧膠囊，心脈瘀阻證可用血府逐瘀口服液和穩(wěn)心顆粒，肝氣郁結證可用舒肝止痛丸，痰濕阻滯證可用溫膽寧心顆粒[2]。其他如氣虛血瘀證可選用復脈定膠囊，氣滯血瘀證可選用黃楊寧片，心虛膽怯證可選用寧心寶膠囊等。

有循證醫(yī)學Meta分析結果表明[16-17]，中藥治療冠心病室性早搏可明顯緩解癥狀，減少早搏次數，改善心電圖，其療效優(yōu)于單用組；臨床有效率合并效應量的檢驗，PP分析結果為：RR(random)=1.25，95%CI[1.13，1.17]，ITT分析結果為：RR(fixed)=1.26，95%CI[1.17，1.36]，均有統(tǒng)計學意義(P<0.001)；且安全性遠好于化藥。但同時也提出，考慮到研究例數有限和發(fā)表偏倚的可能性，納入分析的臨床文獻整體質量不高(隨機分配方案隱藏不明、盲法實施不佳、有效性指標和評價標準不一致、亞組分析不充分、遠期療效評價缺乏等)，其有效性和安全性還需要開展更多設計更嚴謹的臨床研究進行驗證。

分析目前臨床治療室性早搏應用較多的穩(wěn)心顆粒、參松養(yǎng)心膠囊，發(fā)現其臨床研究文獻較多。相關系統(tǒng)評價結果表明[18-19]，雖然合并分析提示不同研究間具有一定的異質性，但綜合比較仍可說明現有證據支持上述兩個中藥治療室性早搏具有較好的療效，包括癥狀緩解、心電圖改善、早搏次數減少等，有優(yōu)于化藥對照組的趨勢；同時不良事件發(fā)生率遠低于化藥組。其中有亞組分析提示，參松養(yǎng)心膠囊對心電圖的改善療效有優(yōu)于胺碘酮和普羅帕酮的趨勢，對早搏次數的減少效果優(yōu)于慢心律[20]。中藥的不良反應主要表現為胃腸道不適，未見其他類型心律失常的發(fā)生，而抗心律失常藥物的不良反應多表現為竇性心動過緩和房室傳導阻滯，有研究數據顯示穩(wěn)心顆粒平均不良反應發(fā)生率為4.72%，對照組為14.13%[21]。

4中醫(yī)藥治療室性早搏臨床研究的設計思考與策略

隨著循證醫(yī)學理念的普及和方法學的實踐與發(fā)展，其越來越多的運用于中醫(yī)藥的臨床評價。循證醫(yī)學與辨證論治都包含同一個“證”字，但兩者具有不同的內涵。循證醫(yī)學的“證”，是指經過科學嚴謹設計的研究所獲得的真實結果，是經得起重復和驗證的證據。辨證論治的“證”則是中醫(yī)診斷疾病，判斷疾病所處發(fā)展階段的病理變化，并依此進行組方用藥和評價治療效果的源泉。循證醫(yī)學的證據來源既包括隨機對照臨床試驗及其薈萃分析，也包括隊列研究、病例對照研究、病例系列研究、單個病例研究以及專家意見等。上述研究方法給中醫(yī)藥的臨床研究設計提供了很好的參考和借鑒。

循證醫(yī)學的推廣，有助于使中醫(yī)藥的確切療效得到科學研究的證據支持。這樣的療效證據，通過辨病與辨證的結合，可以不斷地完善辨證論治方法體系，制訂出公認、實用的中醫(yī)診療指南和標準。目前已有的中醫(yī)藥治療室性早搏的循證醫(yī)學薈萃分析結果提示，中藥療效優(yōu)勢明顯且安全性高。但因為相關臨床研究文獻數量和質量的影響以及研究設計存在著一定的不足，導致了結果外推的受限和循證醫(yī)學指南推薦的級別偏低。這對進一步開展中藥治療室性早搏的臨床研究提出了更高的要求。

中藥對室性早搏良好的治療效果體現了其多靶點、多層次、多通道的作用優(yōu)勢，臨床干預應著重體現辨病與辨證相結合的特點，其研究的設計可以從以下幾個方面考慮。

4.1對中醫(yī)證候規(guī)范化、標準化的研究中醫(yī)的核心理念之一即是辨證論治，“病證”的相合相參與準確辨別是臨床治療取效的關鍵。雖然目前中醫(yī)藥治療室性早搏文獻眾多，但其中表述的證候分型和診斷標準紛繁復雜，分散凌亂，即使是同一類證型，其名稱也因缺乏統(tǒng)一的標準而稱謂不一。故應對證候診斷和評價的標準化進行研究，明確證候組成要素并賦予相應分值，為客觀評價中醫(yī)藥療效提供可靠的量表工具。

4.2對適用中藥治療目標人群的研究室性早搏臨床發(fā)病率高，健康人和心臟病病人均可發(fā)病，同時其臨床癥狀或有或無，24 h早搏次數也多少不一，差別很大。中藥治療應有自己的適用范圍和人群，對于合并器質性心臟病者，應探索在治療原發(fā)病的基礎上中藥的協(xié)同治療價值；對于不合并器質性心臟病但臨床不適癥狀明顯，可以癥狀消失為評價終點，探索單用中藥的作用特點。

4.3對近期效果和遠期療效綜合評價的研究目前部分研究表明了中藥治療對主要癥狀改善(心悸、胸悶、乏力等)和早搏次數減少具有較好的效果，但缺乏對心血管終點事件的遠期隨訪，以評估中藥的遠期療效。而這可能是中藥整體治療效應的優(yōu)勢所在，應開展長時期研究進行評價。

4.4對多種臨床研究方法的選用不同的研究方法有各自的適用范圍和優(yōu)劣點。理想世界研究(如隨機對照臨床試驗)雖然通過嚴格的隨機和盲法措施以及苛刻的納入排除標準具有很高的內在效力，但其外推性受限。真實世界研究(如醫(yī)院注冊登記式研究)則與此相反，其強調的是遵循臨床實際診療過程，真實的評價藥物干預效應及藥物之間的相互作用。在設計中藥臨床研究時，應注意采用多種研究方法和不同研究方法的序貫使用，從多個角度評價有效性和安全性。

5結語

近年來針對室性早搏的中醫(yī)藥研究有了很大的進展，也表明其治療有很大的優(yōu)勢。中醫(yī)藥發(fā)揮作用的機制可能包括多離子通道調節(jié)、改善心肌微循環(huán)和心功能、調節(jié)自主神經、促進竇房結恢復和改善心臟傳導等多個方面。中藥因其配伍和藥效物質的復雜性以及臨床目標人群的不精準性，影響了作用特點的發(fā)揮和臨床優(yōu)勢的定位。通過中西醫(yī)對室性早搏發(fā)病和診療原則的認識，將中醫(yī)與西醫(yī)、病與證相結合，進而分析中醫(yī)藥臨床研究設計的基本思路與策略，為其進一步的研究提供參考，以期評價中醫(yī)藥治療的綜合效應，并為臨床科學應用提供循證醫(yī)學證據支持。

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(本文編輯王雅潔)

通訊作者：黃敏，E-mail：hminykjie@163.com

中圖分類號：R541.7R256.2

文獻標識碼：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.10.040

文章編號：1672-1349(2016)10-1171-04

(收稿日期：2015-07-15)