趙靖華　綜述　尚美生　姚艷　審校

(北京市心肺血管疾病研究所 首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科，100029北京)

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衰老與心律失常

趙靖華綜述尚美生姚艷審校

(北京市心肺血管疾病研究所 首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科，100029北京)

【摘要】衰老是多種心血管疾病發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素。隨著老年化的進展，機體出現(xiàn)竇房結(jié)起搏細胞進行性減少，心肌細胞及間質(zhì)纖維化明顯增加，鈉、鉀、鈣離子通道表達和功能異常，縫隙連接蛋白表達及分布異常，及由microRNA調(diào)控的心臟電重構(gòu)等一系列心臟結(jié)構(gòu)及電生理改變，心律失常的發(fā)病率和病死率顯著增加，且針對老年性心律失常的防治亦有其特殊性，現(xiàn)就衰老與心律失常做一綜述。

【關(guān)鍵詞】心律失常；衰老；發(fā)病機制；治療

衰老是多種心血管疾病發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素。隨著老年化的進展，心律失常如病態(tài)竇房結(jié)綜合征(SSS)、心房顫動、室性心律失常等的發(fā)病率和病死率顯著增加。目前對老年性心律失常增齡性改變的分子機制認識尚不清楚，治療亦僅限于對癥治療策略。因此，現(xiàn)就衰老相關(guān)心律失常發(fā)生的結(jié)構(gòu)和功能性改變、流行病學、診治特殊性展開綜述。

1衰老所致心臟結(jié)構(gòu)和功能的增齡性改變

機體隨年齡增加出現(xiàn)竇房結(jié)起搏細胞進行性減少,心肌細胞及間質(zhì)纖維化明顯增加，鈉、鉀、鈣離子通道表達和功能異常，縫隙連接蛋白表達及分布異常，及由microRNA調(diào)控的心臟電重構(gòu)等一系列心臟結(jié)構(gòu)及電生理改變。這些增齡性改變，易化了心肌折返的形成，直接影響心臟的電觸發(fā)及電傳導，是老年心律失常發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)。

1.1心肌纖維化

老年人易發(fā)生傳導障礙, 可能與增齡后傳導組織出現(xiàn)纖維組織增生、脂肪組織浸潤和肌性成分減少有關(guān)。心肌纖維化導致竇房結(jié)內(nèi)的起搏細胞數(shù)量減少，局部心肌電傳導速度減慢，增加傳導異質(zhì)性，促進微折返形成，為心律失常的發(fā)生與維持提供了必要的基質(zhì)。

Cooper等[1]通過比較兩個不同年齡組新西蘭兔發(fā)現(xiàn)，相較于低齡組(5～9個月齡)、高齡組(3.5～6歲)兔的心肌纖維化表現(xiàn)為更強的可誘導性(3/12 vs 7/9，P<0.05)，且心室肌細胞纖維化會隨著年齡的增長而不斷增加。另有研究通過對不同年齡組的昆明鼠的心房組織進行分析研究，證實了心房組織纖維化與年齡關(guān)系密切，且左房纖維化呈現(xiàn)出與年齡更明顯的相關(guān)性，且心肌電生理分析得出：高齡組小鼠的P波時限、竇房結(jié)恢復時間及心率校正的竇房結(jié)恢復時間均有不同程度延長，心房顫動的誘發(fā)率也有明顯的增加[2]。絲裂原活化蛋白激酶激酶4(MKK4)屬于絲裂原活化蛋白激酶家族的重要組成部分，其失活會增加心肌細胞對血管緊張素Ⅱ誘導的轉(zhuǎn)化生長因子β1信號的敏感性，進而促進心肌纖維化的形成。Davies等[3]通過對選擇性心房肌MKK4基因敲除(Mkk4ACKO)的小鼠進行研究證實，年齡對于心肌纖維化的作用在Mkk4ACKO的小鼠心肌中表現(xiàn)更為顯著，此研究同時分析了老年心房顫動患者的心房肌組織，發(fā)現(xiàn)其中與促纖維化分子生成相關(guān)的MKK4表達顯著下調(diào)。此外，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)也是調(diào)節(jié)心肌膠原蛋白合成的重要機制，對野生型老年鼠(52周齡)分別給予不同的RAAS抑制劑處理(依普利酮組E，氯沙坦組L及依普利酮、氯沙坦混合處理組EL)，并以未處理組的小鼠作為對照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對照組心律失常的誘發(fā)率為52%，而E組、L組及EL組的誘發(fā)率分別下降了22%、26%及16%；與此平行的是，3個處理組的心肌間質(zhì)纖維化也有明顯下降，對照組斑片狀纖維化的發(fā)生率達90%，其余組的發(fā)生率明顯降低[4]，由此證實，心臟增齡導致的RAAS異常也會導致心肌纖維化，誘發(fā)心律失常。

1.2離子通道重構(gòu)

心肌的電生理特性是由離子通道、離子泵和離子交換決定的，離子通道重構(gòu)導致心肌的電重構(gòu)是誘發(fā)及維持折返必要的條件。心肌增齡所導致的離子通道重構(gòu)是導致老年性心律失常發(fā)生的另一重要機制。

1.2.1鈉離子通道

鈉電流(INa)是形成動作電位的主要成份，INa減少會使動作電位幅度降低，時限延長，心房內(nèi)傳導速度減慢，這些改變有利于多環(huán)折返的形成，最終導致心律失常的發(fā)生。Gaspo等[5]通過研究發(fā)現(xiàn)，實驗犬經(jīng)過快速心房起搏后7 d和42 d，心房顫動發(fā)生率分別為67%和100%，INa密度分別下降為28%和52%，傳導速度也顯著下降，INa密度的變化和傳導速度相平行，與心房顫動維持密切相關(guān)，提示INa降低是心房顫動發(fā)生的主要機制。近期一項研究[6]對比低齡組(3～4月齡)與老年組(1～2歲)野生型及Scn5a+/-型小鼠，證實Scn5a基因敲除與衰老都會導致心率變異率減低、竇房結(jié)自律性降低及傳導減慢，且年齡與多種離子通道及相關(guān)轉(zhuǎn)錄水平的下調(diào)相關(guān)。

1.2.2鉀離子通道重構(gòu)

鉀離子通道參與心肌復極的整個過程，調(diào)控心肌細胞的靜息電位、動作電位時限以及細胞起搏。內(nèi)向整流背景鉀電流是維持心房顫動折返的重要因素，內(nèi)向整流背景鉀電流在心房顫動患者心肌組織中表達上調(diào)。另一個重要的內(nèi)向整流電流乙酰膽堿調(diào)控的鉀電流，可調(diào)節(jié)乙酰膽堿的作用，增強迷走神經(jīng)活性，通過空間異源性增加內(nèi)向整流電流，縮短動作電位時程，促進心房顫動的發(fā)作和維持[7]。KCNQ是編碼IKS鉀離子通道的基因，在果蠅的心臟中，對此基因進行研究發(fā)現(xiàn)[8]，KCNQ RNA水平隨著年齡增長顯著下降，且隨著年齡增長，無論在野生型或KCNQ基因突變型中，均會出現(xiàn)各種不同類型的心律失常，尤以快速性心律失常多見，特別是在KCNQ基因突變型果蠅中，心律失常發(fā)生更早，頻率更快。

1.3縫隙連接蛋白重構(gòu)

縫隙鏈接是存在于兩個相鄰心肌細胞間的一個低阻抗通道，調(diào)控心肌細胞間的通訊，在心臟的興奮傳導速度及傳導的各向異性方面起著決定性的作用。

連接蛋白43(Cx43)是心肌細胞縫隙鏈接的重要組成部分，Cx43表達或分布異常直接導致細胞間耦聯(lián)的破壞。隨著年齡增長，JNK活化水平及Cx43磷酸化水平增高，心房內(nèi)動作電位傳導速度減慢，最終導致心臟傳導系統(tǒng)受損，增加房性心律失常的發(fā)生風險[9]。Jansen等[10]對比了Cx43fl/fl和Cx43CreER(T)/fl老年小鼠，Cx43fl/fl組持續(xù)性室性心律失常的誘發(fā)率明顯低于Cx43CreER(T)/fl組(0/11 vs 10/15)，且伴心律失常的老年Cx43CreER(T)/fl小鼠相較于未發(fā)生心律失常的小鼠心肌纖維化水平及傳導異質(zhì)性顯著增高。另有一項針對于兔心室肌的研究顯示，老年兔的心室總激動時間顯著延長，且縫隙連接蛋白表達水平顯著下調(diào)。老年心室肌興奮異常與心肌傳導減慢無明顯相關(guān)，主要是由沖動傳導受損導致的，傳導系統(tǒng)與心室肌細胞間的相互作用受損為折返的形成奠定了基礎(chǔ)，最終導致老年室性心律失常的發(fā)生[11]。

1.4鈣循環(huán)異常

心肌細胞內(nèi)的鈣平衡主要取決于細胞外Ca2+的攝取和肌質(zhì)網(wǎng)對鈣的儲存和釋放。鈣電流(ICa)是動作電位平臺期的支撐電流，若Ca2+通道下調(diào)，ICa內(nèi)流減少，必然會使動作電位時限縮短，相應的有效不應期縮短，進而促使心房肌易于接受高頻沖動并誘導心房內(nèi)多源折返的形成，這是引起房性心律失常的重要電生理變化。

鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)是一類主要表達于心臟中的多功能蘇氨酸/絲氨酸蛋白激酶,其通過使與Ca2+調(diào)節(jié)相關(guān)的蛋白磷酸化影響心肌的興奮-收縮耦聯(lián)及細胞鈣穩(wěn)態(tài)。CaMKⅡ抑制劑可以減慢心率，相反CaMKⅡ的過表達則可以使心率增快、心律失常的發(fā)生風險降低[12]。一項針對于氧化及CaMKⅡ介導的肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+泄露的研究[13]顯示，相較于低齡(4～5月齡)鼠，老年(24月齡)鼠具有較高的心房顫動的誘發(fā)率。這一現(xiàn)象可能與老年心房肌細胞中，心臟舒張期Ca2+泄露增加及與肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+容量減少相關(guān)的致心律失常性Ca2+活動增加有關(guān)。另有研究表明[14-15]，老年犬的L-型Ca2+通道a1c亞基的mRNA及表達水平有所下調(diào)，且Ca2+-ATP酶mRNA及表達水平上調(diào)，這些改變可能直接導致心房肌細胞動作電位90%復極化的時限延長，動作電位平臺期降低及L-型Ca2+通道電流峰值降低，進而誘導心律失常的發(fā)生。

1.5MicroRNA與心臟電重構(gòu)

近些年來，microRNA與心臟電重構(gòu)誘導心律失常的發(fā)生機制成為了研究的焦點。研究表明，多種microRNA 通過對心肌細胞基因的轉(zhuǎn)錄后抑制，從而實現(xiàn)對電生理相關(guān)離子通道和跨膜蛋白的調(diào)節(jié)。不同生理及病理狀態(tài)下，microRNA的表達差異直接影響心臟的電活動，導致心律失常的發(fā)生。

近期研究表明，與心臟增齡性改變密切相關(guān)的microRNA 家族有：miR-17-92、miR-106a-363、miR-106b-25，許多來源于這三個家族的microRNA可能作用于cdc42-SRF信號通路的組件蛋白，并調(diào)節(jié)與心臟結(jié)構(gòu)及功能相關(guān)的細胞骨架動力學。而年齡則是通過影響microRNA引導鏈及過客鏈的表達進而影響microRNA的功能[16]。目前關(guān)于microRNA與老年性心律失常的研究較少，其具體機制仍需進一步探究。

2衰老與心律失常

2.1SSS

SSS是指由于竇房結(jié)病變導致功能減退，并誘發(fā)多種心律失常的臨床綜合征。據(jù)統(tǒng)計，在人群中每600例年齡>65歲的患者中就有一個患者患有該病，該病的平均發(fā)病年齡為73～76歲。并且，在所有因SSS植入起搏器的患者中年齡>65歲的患者占70%～80%[17]。有近50%的SSS患者最終發(fā)展成為快慢綜合征，這類患者有較高的死亡及腦卒中風險。

對于竇性心動過緩且心率≥50次/min和Ⅰ度房室傳導阻滯的患者無需治療，而長期心率減慢至40次/min左右的竇性心動過緩常伴有明顯的癥狀，永久起搏治療是唯一有效的方法。SSS患者的預后，大多取決于其是否患有基礎(chǔ)心臟疾病，與是否植入起搏器進行治療無明顯相關(guān)[18]。而老年SSS患者常常合并有多種心臟基礎(chǔ)疾病，給SSS的診斷和治療提出了新的挑戰(zhàn)。

2.2心房顫動

心房顫動是老年人群中發(fā)病率最高的一類心律失常，年齡>80歲的老年人發(fā)病率超過9%[19]。在2010年，美國有270～610萬人確診此病，預計這一數(shù)字在2050年將達到560～1200萬人[20-21]， NHDS/NCHS (1996～2001)的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，在心房顫動患者中44.8%為男性，男性患者的平均年齡為66.8歲，女性的平均患病年齡則為74.6歲。心房顫動因其一系列的并發(fā)癥，是一類具有致死高風險的疾病。2009年，在美國的所有死亡患者中，有100 196例提及患有心房顫動，其中有15 434例患者死亡的根本原因是心房顫動(NCHS、NHLBI)[22]。

對于心房顫動的藥物治療，Ⅰ類及Ⅲ類抗心律失常藥物的應用已經(jīng)成為共識，但由于胺碘酮的全身不良反應明顯，老年患者由于其癥狀不典型，應該密切監(jiān)測甲狀腺功能、肝肺功能等不良反應。對于藥物治療無效的無器質(zhì)性心臟病的陣發(fā)性心房顫動患者，推薦導管射頻消融術(shù)。此外，老年心房顫動患者易合并高血壓、糖尿病、心力衰竭等疾病，根據(jù)CHA2DS2-VASc評分量表，其罹患腦卒中的風險增大，且相較于CHADS2評分，年齡>75歲的患者評分增加為2分，可見高齡在心房顫動罹患腦卒中風險中占有舉足輕重的地位。因此，對于老年患者的心房顫動抗凝治療更應該受到重視。且老年患者又因其一系列病理生理改變有較高的出血風險，因此平衡老年患者抗凝與出血風險也是老年心房顫動抗凝藥選擇和使用的另一難題。根據(jù)美國心臟病會/美國心臟協(xié)會/歐洲心臟病學會(ACC/AHA/ESC)制定的非瓣膜性心房顫動抗凝治療指南建議，多數(shù)年齡<75歲的心房顫動患者腦卒中的預防，INR控制在2.0～3.0，而年齡>75歲的患者INR在1.6～2.5是合理的。

2.3室性心律失常

Pomerance統(tǒng)計資料顯示，老年人群中心律失常發(fā)病率為16%～36%，其中2/3是室性心律失常。年齡>70歲的老年人群中約有3/4的患者可見單個室性期前收縮[23]。通過分析BLSA(Baltimore Longitudinal Study of Aging)健康受試者的心電圖顯示：年齡>60歲的男性人群中，在平板試驗中獨立的室性期前收縮(不伴有ST段改變)發(fā)生率為8.6%，明顯超過20～40歲男性人群的發(fā)生率(其發(fā)生率僅為0.5%)[24]。持續(xù)性的室性心動過速及心室顫動則是心源性猝死的常見病因，在美國，每年有18.4～46.2萬例老年人死于心源性猝死，是老年人死亡的主要原因之一[25]。

對于無癥狀且室性期前收縮數(shù)量較少的老年患者，可不給于特殊處理，當期前收縮數(shù)量>1萬次時，可以考慮適當給予抗心律失常藥物(如普羅帕酮)治療，且需關(guān)注患者是否伴有暈厥等血流動力學不穩(wěn)定的表現(xiàn)。對于無禁忌證的老年人，β受體阻滯劑可以顯著降低心源性猝死的風險，減少室性心律失常的發(fā)生。對于頻發(fā)的室性期前收縮、持續(xù)性單形性室性心動過速、特發(fā)性多形性室性心動過速以及特發(fā)性心室顫動的患者，均可以考慮經(jīng)導管射頻消融術(shù)治療。老年患者的非持續(xù)性和持續(xù)性室性心動過速，多與器質(zhì)性心臟病有關(guān)。在積極治療病因的基礎(chǔ)上，可給予β受體阻滯劑、胺碘酮；終止非急性心肌梗死時的持續(xù)性室性心動過速，可給予利多卡因；無心功能不全患者，可給予索他洛爾。特別是持續(xù)性器質(zhì)性心臟病室性心動過速，應首選心內(nèi)轉(zhuǎn)復除顫器治療。對于老年患者，由于其容易合并冠心病(尤其是心肌梗死)、心力衰竭等一系列并發(fā)癥，因此更應該警惕惡性室性心律失常及電風暴的發(fā)生。

總之，隨著機體增齡所帶來的心臟結(jié)構(gòu)及功能的退行性改變，心律失常的發(fā)病率不斷增加，發(fā)病機制趨于復雜化，臨床表現(xiàn)及治療也具有其獨特性。只有全面了解老年人的發(fā)病機制及臨床表現(xiàn)與治療的特點，才能有效逆轉(zhuǎn)老年心律失常的發(fā)生，提高老年人的生存率。

[ 參 考 文 獻 ]

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Aging and Arrhythmias

ZHAO Jinghua, SHANG Meisheng, YAO Yan

(DepartmentofCardiology,BeijingAnzhenHospital,CapitalMedicalUniversity,BeijingInstituteofHeart,LungandBloodVesselDiseases,Beijing100029,China)

【Abstract】Aging is an independent risk factor for the development of a variety of cardiovascular diseases.With the aging process, a series of cardiac structure and electrophysiological changes appear, such as progressive reduction of sinus pacemaker cells, significantly increasing fibrosis, Na+, K+, Ca2+channel dysfunction, the decline of connexins, and cardiac electrical remodeling regulated by microRNA.Arrhythmia morbidity and mortality increased significantly and the prevention and treatment of senile arrhythmia requires its own specific particularities.This paper gives a review of aging and arrhythmia.

【Key words】Aging;Arrhythmia;Pathogenesis;Treatment

收稿日期：2015-11-16

【中圖分類號】R541.7

【文獻標志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.02.000

作者簡介：趙靖華(1991—)，在讀碩士，主要從事心血管疾病的基礎(chǔ)和臨床研究。Email: 1126782515 @qq.com通信作者：尚美生(1963—)，主任醫(yī)師 碩士生導師，博士，博士后，主要從事心血管疾病的基礎(chǔ)和臨床研究。Email: sxtysms@163.com

基金項目：國家自然科學基金項目( 81200141)；北京市科技新星計劃(2011081)

姚艷(1981—)，主治醫(yī)師，博士，博士后，主要從事心血管疾病的基礎(chǔ)和臨床研究。Email:iceyaya614@163.com