余　楊 綜述，陳　林 審校

(1.第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院心血管外科，重慶 400037；2.重慶市心肺血管研究中心/重慶市中山醫(yī)院心血管外科 400013)

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·綜述·

心臟壓力超負(fù)荷-卸負(fù)荷及其與心肌重塑機(jī)制的研究進(jìn)展*

余楊1,2綜述，陳林1審校

(1.第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院心血管外科，重慶 400037；2.重慶市心肺血管研究中心/重慶市中山醫(yī)院心血管外科 400013)

[關(guān)鍵詞]心血管疾?。恍牧λソ?；壓力超負(fù)荷-卸負(fù)荷；心肌重塑；分子機(jī)制

心臟瓣膜疾病在成人心臟疾病中占很大比重，是造成心功能衰竭的主要病因之一。慢性主動(dòng)脈瓣狹窄是臨床常見(jiàn)的導(dǎo)致左心室超負(fù)荷的疾病，通過(guò)主動(dòng)脈瓣膜置換解除流出道梗阻是典型的卸負(fù)荷過(guò)程[1]。當(dāng)此瓣膜狹窄時(shí)，左心室射血阻力增大，造成左心室壓力負(fù)荷過(guò)度，機(jī)體的代償機(jī)制是通過(guò)心肌肥大增強(qiáng)心室肌的收縮力，提高收縮期跨主動(dòng)脈瓣壓力階差，維持正常的心排血量。收縮期室壁張力增加，引起了心肌纖維中肌節(jié)呈并聯(lián)性增生，其纖維變粗，心室壁肥厚。壓力超負(fù)荷最初就引起心肌肥厚、纖維化的適應(yīng)性反應(yīng)。但當(dāng)狹窄程度重，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，將逐漸向心功能衰竭轉(zhuǎn)化。這時(shí)通過(guò)手術(shù)完全解除狹窄，減輕心室負(fù)荷，心肌纖維化也無(wú)法得到改善和逆轉(zhuǎn)，心功能并不能有效恢復(fù)，造成臨床癥狀不能緩解，甚或有加重趨勢(shì)，并不能使患者受益[2]。

Stansfield等[3]通過(guò)縮窄主動(dòng)脈弓建成了左心室壓力超負(fù)荷模型，進(jìn)而對(duì)肥厚左心室全基因組檢測(cè)表明，超負(fù)荷所致心肌重塑過(guò)程中288個(gè)基因表達(dá)發(fā)生了變化，而在卸壓力負(fù)荷心肌肥厚逆轉(zhuǎn)過(guò)程中有265個(gè)基因不同表達(dá)，但兩個(gè)過(guò)程中僅有23個(gè)基因表達(dá)相同，由此提示超負(fù)荷心肌重塑和卸壓力負(fù)荷逆轉(zhuǎn)這兩個(gè)過(guò)程極其復(fù)雜且各有特點(diǎn)，從而激發(fā)了人們對(duì)壓力超負(fù)荷、卸負(fù)荷研究的重視[3]。壓力超負(fù)荷/卸負(fù)荷后心肌重塑決定心功能的恢復(fù)。心肌重塑是指在各種機(jī)械應(yīng)力、代謝和遺傳因素的作用下產(chǎn)生的以包括心肌細(xì)胞肥大、間質(zhì)纖維化、細(xì)胞間基質(zhì)成分增加和細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變等為特征的病理生理過(guò)程，包括初期代償性肥大和后期失代償性心功能衰竭[4]。目前針對(duì)該過(guò)程的眾多細(xì)胞因子的相互作用及其信號(hào)傳遞通路的具體分子機(jī)制已有較為廣泛且深入的研究。本文將著重對(duì)心臟壓力超負(fù)荷-卸負(fù)荷及其與心肌重塑機(jī)制方面的研究進(jìn)展作一概述。

1心臟壓力超負(fù)荷-卸負(fù)荷與心肌間質(zhì)纖維化

心臟壓力超負(fù)荷-卸負(fù)荷過(guò)程致心肌肥厚、纖維化，從而引發(fā)心臟功能隨之改變，造成不同的臨床預(yù)后。而心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展過(guò)程與多種細(xì)胞、多個(gè)基因的異常表達(dá)或突變及其彼此間的相互作用有關(guān)。

1.1心肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變與心肌間質(zhì)纖維化實(shí)際上，非心肌細(xì)胞在構(gòu)成心臟的所有細(xì)胞中約占70%，而其中最主要的又是心肌成纖維細(xì)胞。除細(xì)胞外基質(zhì)蛋白(如Ⅰ、Ⅲ型膠原)，心肌成纖維細(xì)胞還產(chǎn)生了多種用于介導(dǎo)心肌成纖維細(xì)胞和心肌細(xì)胞間相互作用的因子，他們可在體外培養(yǎng)的心肌細(xì)胞中誘導(dǎo)肥大、纖維化反應(yīng)[5]。在發(fā)育進(jìn)展的心臟中，心肌成纖維細(xì)胞也通過(guò)旁分泌的相互作用促進(jìn)了心肌細(xì)胞增殖。Nagai等[6]研究證實(shí)在心肌成纖維細(xì)胞中特異性敲除KLF5基因，減輕了中等強(qiáng)度壓力超負(fù)荷所致心肌肥厚及心肌纖維化，但在心肌細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行KLF5基因的敲除，卻不能得到相應(yīng)的上述結(jié)果。這意味著存在于心肌細(xì)胞間隙中的非心肌細(xì)胞在心肌肥厚、纖維化，甚至心功能衰竭中可能扮演了重要角色[7]。

近年研究證實(shí)，在一定刺激因素的作用下，心肌成纖維細(xì)胞表型發(fā)生轉(zhuǎn)換，成為具有纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞雙重特征的肌成纖維細(xì)胞[8]。肌成纖維細(xì)胞的分化是成纖維細(xì)胞參與心肌間質(zhì)纖維化的一個(gè)重要因素。血清反應(yīng)因子(serum response factor,SRF)、活化T細(xì)胞核因子(activated T nuclear factor,NFAT)等轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，以及心肌素、C/EBP等促轉(zhuǎn)錄輔因子都是成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化的正性調(diào)控因子。其中，SRF通過(guò)結(jié)合于血清反應(yīng)元件[含CC(A/T)6GG的序列，被稱(chēng)為CArG盒子]，能對(duì)目前平滑肌細(xì)胞中已知的絕大多數(shù)特異性因子進(jìn)行調(diào)控，是調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換的重要因子之一[8-9]。由此表明，心肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變和相互作用在心肌肥厚、纖維化及其重塑過(guò)程中充當(dāng)著關(guān)鍵的角色，是其發(fā)生發(fā)展變化的重要機(jī)制之一。

1.2轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)心肌成纖維細(xì)胞可分泌眾多細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、IL-6和TGF-β等，從而在壓力超負(fù)荷所致心肌肥厚、纖維化過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[10]。其中，TGF-β致纖維化已受到廣泛認(rèn)可[11]。早期對(duì)TGF-β的研究主要集中在組織修復(fù)、炎癥及胚胎發(fā)育等方面，而新近研究在細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育、分化等領(lǐng)域中的發(fā)現(xiàn)，讓其越來(lái)越受重視。TGF-β是一個(gè)分泌型的多肽信號(hào)分子，包括TGF-βs、繆勒氏管抑制質(zhì)(mullerian inhibitor substance,MIS)、骨形成蛋白(bone morpho-genetic proteins,BMPs)、抑制素(inhibins)及活化素(activins)[12]。這些信號(hào)分子可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、黏附、移行及凋亡，在生物體及各種器官的發(fā)育過(guò)程中起重要作用[13]。有研究表明，局部注射TGF-β可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)，從而利于傷口愈合和典型肉芽組織形成；過(guò)表達(dá)TGF-β的轉(zhuǎn)基因小鼠會(huì)出現(xiàn)心肌肥厚，而當(dāng)剔除TGF-β基因時(shí)則會(huì)抑制心肌細(xì)胞的肥大生長(zhǎng)及纖維化。另外，臨床研究表明在壓力性負(fù)荷和容量性負(fù)荷導(dǎo)致的左、右心室肥厚的患者心肌組織中TGF-β水平升高，而重度主動(dòng)脈瓣膜狹窄患者心室肌組織中TGF-β表達(dá)顯著增強(qiáng)，受TGF-β調(diào)控的下游促纖維化的效應(yīng)因子——結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)的表達(dá)也增強(qiáng)，同時(shí)已有研究證實(shí)TGF-β通過(guò)磷酸化smad3來(lái)調(diào)控CTGF的表達(dá)[14]。TGF-β與其膜受體結(jié)合，形成一個(gè)異源三體復(fù)合物，繼而磷酸化受體調(diào)節(jié)型smad蛋白包括smad1、2、3、5、8。受體調(diào)節(jié)型smad蛋白與通用型smad(smad4)形成異源復(fù)合物，進(jìn)入細(xì)胞核，啟動(dòng)效應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄。而抑制型smad6、7形成的自動(dòng)調(diào)節(jié)反饋抑制受體調(diào)節(jié)型smad激活，從而阻斷TGF-β的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。除了通過(guò)smad分子進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)外，TGF-β信號(hào)還可以通過(guò)其他分子通路進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，如絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和鈣離子相關(guān)信號(hào)通路[15]，發(fā)揮調(diào)節(jié)纖維化作用。

1.3轉(zhuǎn)錄因子Kruppel樣因子(KLFs)KLFs家族是真核生物中一大類(lèi)基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄因子(BTEBP)，他們參與早期的胚胎生長(zhǎng)發(fā)育、細(xì)胞分化、組織器官的形成、原癌基因的突變和血管形成等生理病理過(guò)程，是真核生物中最大、最重要的一類(lèi)基礎(chǔ)調(diào)控因子[16]。KLF是鋅指轉(zhuǎn)錄因子家族其中的一個(gè)亞組，目前科學(xué)家們?cè)诓溉閯?dòng)物體內(nèi)共發(fā)現(xiàn)17個(gè)KLF因子，人們按發(fā)現(xiàn)的先后順序分別命名為KLF 1～17。這些KLF因子在生物體多種細(xì)胞類(lèi)型中廣泛表達(dá)，發(fā)揮著各自不同的重要作用。包括干細(xì)胞的多元分化、骨髓抑制、癌癥的發(fā)生、組織的重構(gòu)、血管的再生，以及細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換方向的調(diào)控等[17]。目前針對(duì)此家族的眾多因子已有廣泛的研究，例如對(duì)KLF5基因敲除大鼠的研究顯示該因子在連續(xù)注射血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌肥厚、纖維化反應(yīng)過(guò)程中是必不可少的。而且，在體外培養(yǎng)的心肌成纖維細(xì)胞中，KLF5基因直接調(diào)控了與組織重塑和傷口愈合有關(guān)的血小板起源的生長(zhǎng)因子PDGF-A的轉(zhuǎn)錄；另外，在心肌成纖維細(xì)胞中特異性敲除KLF5基因，減輕了中等強(qiáng)度壓力超負(fù)荷所致心肌肥厚，是心血管重塑中的一個(gè)重要調(diào)控因子[6]。KLF15是現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的17個(gè)KLFs家族基礎(chǔ)調(diào)控因子中的一員，其在抑制心肌肥厚、纖維化的過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。Leenders等[18]的研究證實(shí)，在心肌細(xì)胞中，TGF-β能夠通過(guò)激活p38促分裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen activated kinase,p38-MAPK)，抑制心肌細(xì)胞KLF15的表達(dá)。該研究還證實(shí)了KLF15能競(jìng)爭(zhēng)性與心肌素相結(jié)合，降低游離血清素的水平，進(jìn)而抑制SRF的轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用，抑制心肌細(xì)胞肥大[18]。在心肌成纖維細(xì)胞中，心肌素家族成員——心肌素相關(guān)蛋白A(myocardin-related transcription factorA,MRTF-A/MKL1)作為SRF的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，是間質(zhì)纖維化發(fā)生的重要調(diào)節(jié)因子。通過(guò)生物信息學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)在KLF15的結(jié)合區(qū)域，心肌素和MRTF-A具有相似的蛋白結(jié)構(gòu)域。因此，在心肌成纖維細(xì)胞中KLF15可能是MRTF-A的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合因子，對(duì)間質(zhì)纖維化有抑制作用[19]。另一方面，在研究心肌肥厚的模型中發(fā)現(xiàn)，KLF15能夠顯著抑制心肌成纖維細(xì)胞結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)的表達(dá)，可能是其抑制心肌肥厚的重要機(jī)制，其可能與KLF15競(jìng)爭(zhēng)性的抑制磷酸化smad3對(duì)CTGF轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子的促進(jìn)作用有關(guān)[20]。

2心臟壓力超負(fù)荷-卸負(fù)荷與心肌間質(zhì)血管生成

要治療心血管疾病，就必須明確心力衰竭的病理生理機(jī)制。慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)多是由于壓力超負(fù)荷和/或容量超負(fù)荷引起的，這一過(guò)程包括初期心肌重塑導(dǎo)致代償性肥大和后期失代償性心力衰竭。而血管生成在心力衰竭的發(fā)病機(jī)制中有著極其重要的作用。雖然血管生成和血管生成相關(guān)因子已被廣泛研究，血管生成因子對(duì)腫瘤的重要作用已經(jīng)得到證實(shí)并已應(yīng)用于臨床治療，而相比之下，治療性血管生成作為一種有前途的策略，在心肌超負(fù)荷情況下的研究還較少。

2.1心肌間質(zhì)血管生成及其比例失調(diào)血管生成是指由已有的毛細(xì)血管發(fā)展而形成新的微血管的過(guò)程。該過(guò)程包括：在缺氧等刺激下，成纖維細(xì)胞等分泌多種血管生成誘導(dǎo)因子，在這些細(xì)胞因子作用下血管基底膜降解、血管內(nèi)皮細(xì)胞激活、增殖、遷移、最終形成新生血管和血管網(wǎng)[21]。新生的血管為重塑心肌提供必需的氧氣和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)。

由于壓力超負(fù)荷刺激，心肌細(xì)胞機(jī)械性拉伸，從而激活細(xì)胞內(nèi)的“肥大”信號(hào)通路，成體中靜止的心肌細(xì)胞重新啟動(dòng)胚胎轉(zhuǎn)錄因子和增加各種蛋白質(zhì)，例如結(jié)構(gòu)和收縮蛋白的合成。這一系列反應(yīng)增加氧氣需求，使得心肌組織局部處于缺氧狀態(tài)[22]。在正常生理?xiàng)l件下，血管生成的調(diào)控是由血管生成促進(jìn)因子和抑制因子之間的平衡實(shí)現(xiàn)的。而在壓力超負(fù)荷所致心肌間質(zhì)纖維化等病理情況下，這一平衡被打破，血管生成因子啟動(dòng)。血管生成因子包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)和TGF-β等，它們通過(guò)一系列復(fù)雜的分子生物學(xué)反應(yīng)而使血管內(nèi)皮細(xì)胞激活，同時(shí)引起基質(zhì)金屬蛋白酶細(xì)胞外基質(zhì)(ECM) 降解，隨之內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移形成管腔。最后招募平滑肌細(xì)胞和周細(xì)胞以穩(wěn)定這些新的管腔，形成一個(gè)完整的血管結(jié)構(gòu)[22]。由于新生血管形成和微血管密度增加，缺氧組織的氧氣和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)得以恢復(fù) 。

VEGF是血管新生的強(qiáng)刺激因子，能直接刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖[23]。在Akt 誘導(dǎo)心肌肥大的小鼠模型中，VEGF的表達(dá)水平在心肌適應(yīng)期明顯增高，如果阻斷VEGF信號(hào)通路則會(huì)導(dǎo)致血管密度降低并且引起小鼠提前發(fā)生心功能衰竭。在其他肥大模型中，同樣證明了VEGF的缺失導(dǎo)致血管數(shù)目減少并加快心功能衰竭。這些研究表明在生理或代償性心肌肥大條件下，促進(jìn)生長(zhǎng)的信號(hào)刺激肥大并誘導(dǎo)促血管生長(zhǎng)因子在心肌細(xì)胞表達(dá)，以維持心肌肥大與冠狀血管新生的平衡[24]。

在正常心臟中，每個(gè)心肌細(xì)胞旁邊都有一個(gè)毛細(xì)血管為其服務(wù)，血管內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞的數(shù)量比是3∶1。以往研究結(jié)果表明，在生理性心肌肥大期間，心臟毛細(xì)血管的數(shù)目隨心肌肥大而相應(yīng)增加。早在1941年Roberts等[25]報(bào)道，在心力衰竭的肥大心肌組織中毛細(xì)血管密度與心肌纖維的數(shù)目比例明顯降低；而對(duì)Akt分子心肌特異性轉(zhuǎn)基因小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，病理性心肌重塑的過(guò)程中血管生成與心臟大小和心功能直接相關(guān)。該研究還報(bào)道，心肌肥大和血管生成失衡在心力衰竭的發(fā)病機(jī)制中至關(guān)重要。由此強(qiáng)調(diào)了早期血管生成過(guò)程受阻及其與心肌纖維比例失衡將提前導(dǎo)致失代償性心力衰竭。

2.2心肌間質(zhì)血管生成與Notch信號(hào)通路Notch信號(hào)通路是一條高度保守的細(xì)胞內(nèi)通路，在胚胎期和出生后的發(fā)育階段控制細(xì)胞分化、決定細(xì)胞特性及排列。在哺乳動(dòng)物中，Notch信號(hào)通路包括5種配體，Dll1,Dll3,Dll4，Jag1和Jag2，4種受體Notch1～4。Notch蛋白為跨膜蛋白，配體和受體的胞外段結(jié)合引起γ-secretase 介導(dǎo)的跨膜蛋白酶切，釋放Notch蛋白胞內(nèi)段(notch intracellular domain,NICD)，NICD進(jìn)入細(xì)胞核參與調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。以往的研究中通過(guò)對(duì)Notch通路遺傳修飾小鼠模型的大量分析進(jìn)一步明確了該信號(hào)通路的大部分成員都在血管發(fā)育的過(guò)程中表達(dá)并起重要作用[26]。

心臟壓力超負(fù)荷引起心肌間質(zhì)微血管在一個(gè)特定位置(稱(chēng)之為端細(xì)胞)開(kāi)始出芽,以適應(yīng)缺氧環(huán)境。一個(gè)新的血管新生性出芽過(guò)程，開(kāi)始于VEGFa與內(nèi)皮細(xì)胞上的受體VEGFr2結(jié)合，由此上調(diào)該內(nèi)皮細(xì)胞中的Notch配體Dll4表達(dá)。端細(xì)胞中的Dll4配體激活相鄰細(xì)胞的受體結(jié)合，激活Notch信號(hào)。激活的Notch信號(hào)抑制端細(xì)胞行為，使得該相鄰細(xì)胞呈現(xiàn)莖細(xì)胞特性。相反，另一個(gè)Notch配體蛋白Jag1在端細(xì)胞中不表達(dá)或表達(dá)水平低，而在莖細(xì)胞中大量表達(dá)，Benedito等[27]報(bào)道，莖細(xì)胞中的Jag1對(duì)抗Dll4-Notch的作用，從而維持莖細(xì)胞特性。對(duì)小鼠腫瘤模型及前期臨床實(shí)驗(yàn)的研究證明，抑制Notch信號(hào)通路會(huì)導(dǎo)致新生血管功能不成熟，血管灌注減少，血管滲透性增加從而加重組織水腫和缺氧，加速心力衰竭。

2.3心肌間質(zhì)血管生成與心肌各細(xì)胞間的相互作用心臟組織主要由3種類(lèi)型細(xì)胞組成，心肌細(xì)胞，心肌成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。心肌細(xì)胞產(chǎn)生和釋放多個(gè)旁分泌信號(hào)動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)心肌血管功能，其對(duì)血管生成的調(diào)節(jié)作用已有較多報(bào)道。而心肌成纖維細(xì)胞是細(xì)胞外基質(zhì)、基質(zhì)金屬蛋白酶及一系列細(xì)胞生長(zhǎng)分化相關(guān)因子的來(lái)源。血管生成是一個(gè)需要多種生長(zhǎng)因子和酶參與的復(fù)雜調(diào)控體系，包括基質(zhì)金屬蛋白酶的釋放，基底膜降解，內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，重建的內(nèi)皮層及基質(zhì)組裝成微血管。局部調(diào)控因子是由心臟組織內(nèi)細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的。事實(shí)上，心臟組織中非心肌細(xì)胞成分主要是心肌成纖維細(xì)胞。因此，大量細(xì)胞因子由心肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)生和分泌，它們包括血管生成的主要調(diào)控因子，比如VEGF、FGF、TGF-β1、PDGF和血小板反應(yīng)蛋白-1/2等。由于這些特性，結(jié)合大量研究證實(shí)心肌成纖維細(xì)胞與心肌細(xì)胞通過(guò)眾多細(xì)胞因子的互相作用調(diào)控著心肌重塑過(guò)程中血管的生成。同時(shí)，心肌細(xì)胞、心肌成纖維細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞-細(xì)胞直接接觸發(fā)揮作用，也是促血管生成的重要機(jī)制之一。

3展望

綜上所述，心肌肥厚、纖維化是一個(gè)壓力超負(fù)荷引起的必要的適應(yīng)性過(guò)程，通過(guò)這個(gè)過(guò)程，心臟能對(duì)各種機(jī)械性、代謝性的、化學(xué)性的及基因性的應(yīng)激起有效的代償性反應(yīng)。然而，持續(xù)的壓力負(fù)荷所誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大、纖維化將導(dǎo)致心肌收縮功能障礙，最終引發(fā)心功能衰竭。這個(gè)過(guò)程中，除了有心肌細(xì)胞本身的肥大、增生之外，心肌的肥厚也展現(xiàn)出了一個(gè)復(fù)雜的結(jié)構(gòu)性重塑，包括肌纖維的重排，間質(zhì)纖維化，細(xì)胞外基質(zhì)聚積和血管生成，這被認(rèn)為是影響心臟功能恢復(fù)的主要分子生物學(xué)事件。而心臟各種細(xì)胞及其產(chǎn)生的多種細(xì)胞因子在此過(guò)程中起著重要的決定性作用，共同介導(dǎo)了復(fù)雜的心肌纖維化及心肌間質(zhì)血管生成。因此，對(duì)該過(guò)程中相關(guān)細(xì)胞、細(xì)胞因子的相互作用，信號(hào)傳遞通路的具體分子機(jī)制等方面還有待更加深入的研究，以期在分子水平上為臨床晚期心功能衰竭患者找到一個(gè)有效的治療策略和分子靶點(diǎn)。

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doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2016.01.044

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目資助(81170216)。

作者簡(jiǎn)介：余楊(1978-)，主治醫(yī)師，碩士，主要從事心血管研究。

[中圖分類(lèi)號(hào)]R541

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1671-8348(2016)01-0123-04

(收稿日期：2015-09-14修回日期：2015-09-28)