廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤中心 (湛江 524001)　林曉明　梁　榮　陳興貴　張　英

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紫杉醇同期化療聯(lián)合后程超分割調(diào)強(qiáng)放療在ⅢB期宮頸癌治療中的臨床研究*

廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤中心 (湛江 524001)林曉明梁榮△陳興貴張英

摘要目的：探討后程超分割調(diào)強(qiáng)放療在ⅢB期宮頸癌的可行性及療效。方法：將我科收治的79例ⅢB期宮頸鱗癌患者分為傳統(tǒng)外照射結(jié)合二維后裝治療組(49例)，前程常規(guī)調(diào)強(qiáng)放療+后程超分割調(diào)強(qiáng)放療組(30例)。兩組患者每周均應(yīng)用紫杉醇同期化療。對(duì)兩組患者的療效和不良反應(yīng)進(jìn)行比較。結(jié)果：A、B兩組的腫瘤消退率為65.3%、90%(P<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3年生存率分別為60.9%、69.3%(P>0.05)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。近期反應(yīng)：A、B組腸道反應(yīng)發(fā)生率為77.6%、46.7%(P<0.05)，膀胱反應(yīng)發(fā)生率為36.7%、6.7%(P<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。遠(yuǎn)期反應(yīng)：A、B組中重度放射性直腸炎發(fā)生率為34.7% 、13.3%(P<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論：前程常規(guī)調(diào)強(qiáng)放療+后程超分割調(diào)強(qiáng)放療治療ⅢB期宮頸癌療效不劣于傳統(tǒng)治療方法，但不良反應(yīng)輕，是該期患者的一種治療選擇。

主題詞宮頸腫瘤 /治療化學(xué)療法, 輔助@超分割調(diào)強(qiáng)放療紫杉醇

目前，傳統(tǒng)外照射結(jié)合二維后裝放療仍為宮頸癌的主要治療方法。但二維后裝放療劑量分布適形度差，在治療偏心性腫瘤時(shí)常常出現(xiàn)劑量欠缺區(qū)，導(dǎo)致腫瘤的殘留和治療失敗。三維適形調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)通過(guò)CT逐層掃描及計(jì)劃靶區(qū)優(yōu)化，使放療高劑量區(qū)與腫瘤高度適形并最大限度減少正常組織的照射，從而提高療效和減輕正常組織的不良反應(yīng)。腫瘤生物學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)宮頸癌放療后有腫瘤加速再增殖的現(xiàn)象，且主要發(fā)生在放療中、后期[1-2]。因此，在療程后段采用加速超分割放療，有提高臨床療效的可能。本研究將2011年4月至2013年3月我科收治的79例ⅢB期宮頸鱗癌患者分別采用傳統(tǒng)外照射結(jié)合二維后裝治療及前程常規(guī)調(diào)強(qiáng)放療+后程超分割調(diào)強(qiáng)放療，報(bào)道如下。

資料與方法

1一般資料2011年4月至2013年3月我科收治的宮頸鱗癌患者79例，經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)，按國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)2009年臨床分期標(biāo)準(zhǔn)診斷ⅢB期，按就診先后順序和意愿分為傳統(tǒng)外照射結(jié)合二維后裝治療組(A組，49例)，前程常規(guī)調(diào)強(qiáng)放療+后程超分割調(diào)強(qiáng)放療組(B組，30例)。A組患者49例，中位年齡55(30～72)歲；菜花型腫瘤25例，結(jié)節(jié)型16例，浸潤(rùn)型8例；子宮旁單側(cè)浸潤(rùn)17例，雙側(cè)浸潤(rùn)32例，陰道上段受侵23例；腫瘤高分化7例，中低分化42例。B組患者30例，中位年齡57(33～71)歲；菜花型腫瘤14例，結(jié)節(jié)型10例，浸潤(rùn)型6例；子宮旁單側(cè)浸潤(rùn)9例，雙側(cè)浸潤(rùn)21例，陰道上段受侵15例；腫瘤高分化4例，中低分化26例。兩組患者各項(xiàng)臨床特征無(wú)顯著差異，具有可比性(P>0.05)。

2治療方法A組：采用傳統(tǒng)外照射，8 MV-X線全盆腔前后對(duì)穿野照射2 Gy/次，每周4～5次，劑量達(dá)32-36Gy后改為四野垂直照射，劑量總量達(dá)50～60 Gy/6～8周，腔內(nèi)后裝放療于每周進(jìn)行1次(當(dāng)天停外照射)，劑量A點(diǎn)6 Gy，共6次，總量36 Gy。B組采用前程常規(guī)調(diào)強(qiáng)放療+后程超分割調(diào)強(qiáng)放療： 體位固定及CT掃描：用開(kāi)塞露塞肛讓患者排清大小便后喝水1000ml，膀胱儲(chǔ)尿2h后按要求體位臥于立體定位架內(nèi)，用熱塑成型體膜固定位，標(biāo)記患者的體膜或體表，并進(jìn)行薄層CT掃描(平掃+增強(qiáng))，層間距設(shè)置為3 mm。掃描CT影像數(shù)據(jù)通過(guò)網(wǎng)絡(luò)傳輸?shù)絀MRT計(jì)劃系統(tǒng)工作站上。

靶區(qū)勾畫：腫瘤靶區(qū)包括臨床和影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的宮頸腫物直接侵犯病灶，包括全宮頸、受侵宮體和陰道、宮旁腫瘤病灶(GTV)及盆腔、腹股溝腫大淋巴結(jié)(GTVnd)。高危預(yù)防區(qū)(CTV1)包括子宮、全宮頸、陰道(要包括受侵陰道下至少3cm)、及宮頸旁、宮體旁、陰道旁區(qū)域。低危預(yù)防區(qū)(CTV2)在CTV1基礎(chǔ)上還包括兩側(cè)髂內(nèi)淋巴結(jié)、閉孔淋巴結(jié)、髂外淋巴結(jié)、髂總淋巴結(jié)、骶前淋巴結(jié)，如腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或陰道下段受侵還包部份腹股溝淋巴結(jié)引流區(qū)。

放療方法：采用IMRT 7-9野設(shè)計(jì)，分兩程進(jìn)行。第一程CTV1+ GTVnd 55Gy/25次，CTV245 Gy/25次，放療20次時(shí)重新進(jìn)行CT掃描并勾畫靶區(qū)。第一程放療結(jié)束后開(kāi)始第二程超分割調(diào)強(qiáng)放療。殘留GTV推量19.2Gy/12次, 殘留GTVnd推量15.6～18Gy/12次,每天2次，中間間隔時(shí)間大于6h。外照射結(jié)束時(shí)進(jìn)行婦科檢查及復(fù)查MRI或CT，如考慮宮頸局部腫瘤殘留加二維后裝放療2至3次，每次6Gy。

同期化療方案：A、B兩組患者放療期間均應(yīng)用 “紫杉醇60mg/m2”同期化療，每周一次，共5～6程。

3觀察指標(biāo)①放療前、結(jié)束和放療后3個(gè)月，進(jìn)行盆腔加強(qiáng)CT或MRI檢查，記錄腫瘤大小、侵犯范圍，記錄病灶消退情況。②放療后3年生存率。③放療近期(放療過(guò)程及放療后3個(gè)月內(nèi))直腸、膀胱反應(yīng)。④遠(yuǎn)期反應(yīng)：放療半年以后直腸、膀胱反應(yīng)及腹壁、盆腔纖維化情況。

4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier法,生存率的差異采用Log-rank法進(jìn)行檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1近期療效全程放療結(jié)束后3個(gè)月病灶全消率A組為65.3%(32/49)，B組有5例患者加局部二維后裝放療2次，3個(gè)月病灶全消率為90%(27/30)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2放療后3年生存情況兩組患者放療結(jié)束后每月隨訪一次，其間有8人失訪(A組6人，B組2人)，隨訪率達(dá)89.9%。3年生存率A組60.9%，B組69.3%，B組生存期有改善趨勢(shì)，但兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3近期反應(yīng)腸道反應(yīng)主要表現(xiàn)為大便次數(shù)增多，個(gè)別病例伴有腹痛。根據(jù)大便次數(shù)分為輕度(<5次/d)、中度(5～10次/d)、重度(>10次/d)。A組輕度反應(yīng)14例，中度反應(yīng)18例，重度反應(yīng)6例，總的反應(yīng)率為77.6%(38/49)，B組輕度反應(yīng)10例，中度反應(yīng)3例，重度反應(yīng)1例，總的反應(yīng)率為46.7%(14/30)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。膀胱反應(yīng)A組發(fā)生率為36.7%(18/49)，B組的發(fā)生率為6.7%(2/30)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

4遠(yuǎn)期反應(yīng)遠(yuǎn)期反應(yīng)主要表現(xiàn)為放射性直腸炎。根據(jù)腸鏡檢查結(jié)合臨床分為3度：①輕度，腸壁黏膜充血、水腫，無(wú)明顯臨床癥狀。②中度，直腸壁有散在糜爛灶、出血點(diǎn)或小潰瘍。間有血便但量少不引起患者貧血或僅輕度貧血容易糾正。③重度，有較大的深在潰瘍或腸管明顯狹窄、梗阻或穿孔等?；颊唛L(zhǎng)期便血并引起中重貧血難以糾正。A組發(fā)生率為46.9%(23/49)，其中輕度6例，中度12例，重度5例。B組發(fā)生率為33.3%(10/30)，其中輕度6例，中度3例，重度1例。兩組反應(yīng)總發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05) ，但中重度放射性直腸炎發(fā)生率(34.7% VS 13.3%)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

討論

局部晚期宮頸癌以放射治療為主。目前，國(guó)內(nèi)三維后裝放療尚未普及，多數(shù)單位仍采用傳統(tǒng)盆腔外照射加二維后裝放療。由于盆腔前后對(duì)穿野或四野照射劑量分布適形度差，膀胱、直腸、小腸受到較高劑量的外照射[3]。因此，對(duì)于局部晚期宮頸癌，腫瘤控制率低及較高的放射后遺癥仍是傳統(tǒng)放療方法無(wú)法克服的難題。殷蔚伯等文獻(xiàn)報(bào)道[4]在宮頸癌放射治療失敗的患者為研究對(duì)象，結(jié)果顯示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移占30%，盆腔內(nèi)復(fù)發(fā)占70%，而在盆腔內(nèi)復(fù)發(fā)者中宮旁復(fù)發(fā)的患者占60%，局部復(fù)發(fā)患者占40%。提高宮頸癌放療技術(shù)關(guān)鍵是提高腫瘤照射劑量，降低周圍正常組織如膀胱、直腸等的受照射體積及劑量。

時(shí)間劑量因子的研究作為宮頸癌放射治療的一項(xiàng)重要課題，長(zhǎng)期以來(lái)都倍受諸多學(xué)者的關(guān)注。放射生物學(xué)領(lǐng)域的專家通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)腫瘤加速再增殖主要發(fā)生在放療的中、后期發(fā)生為主，因此，臨床上治療時(shí)可考慮在療程前半段采用常規(guī)分割放療，后段加速超分割放療，從而以期能夠提高臨床療效。

本研究通過(guò)三維適形調(diào)強(qiáng)放療使得高劑量區(qū)與腫瘤空間分布高度一致，避免二維后裝由于IIIB期宮頸癌宮旁、盆壁區(qū)域腫瘤因距離放射源較遠(yuǎn)引起局部劑量的偏低從而導(dǎo)致腫瘤的殘留，同時(shí)也避免了周圍正常組織如直腸等受到過(guò)高照射問(wèn)題。并且，結(jié)合腫瘤放療中、后期有加速再增殖特性，采用后程超分割放療以提高放療的總劑量，縮短療程以提高療效。并且還應(yīng)用紫杉醇同期增敏化療。結(jié)果顯示，放療結(jié)束3個(gè)月時(shí)B組較A組有較高的腫瘤緩解率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。直腸、膀胱的急性反應(yīng)B組較A組發(fā)生率低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。遠(yuǎn)期放射性直腸炎兩組的總發(fā)生率差異雖然沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但中重度放射性直腸炎B組是遠(yuǎn)低于A組且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3年生存率B組較A組顯示有生存的優(yōu)勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能的原因有：①入組的樣本量不夠，導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)檢測(cè)的效能低，無(wú)法得出有意義的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。下一步可以繼續(xù)擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究。②ⅢB期宮頸癌常伴宮旁組織浸潤(rùn)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，容易進(jìn)一步繼發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，最終導(dǎo)致雖然腫瘤局控率高但患者還是死于遠(yuǎn)處器官的轉(zhuǎn)移。但總的來(lái)說(shuō)，對(duì)于目前還沒(méi)有開(kāi)展三維后裝放療的單位，在治療IIIB期宮頸癌的時(shí)候，相對(duì)于傳統(tǒng)放療方法，前程常規(guī)調(diào)強(qiáng)放療+后程超分割調(diào)強(qiáng)放療這種模式也是一種較好的選擇[5]。

參考文獻(xiàn)

[1]田龍,師勇,張瑜.宮頸癌MRI影像表現(xiàn)與血清VEGF相關(guān)性探討[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2014,43(11):1488-1489.

[2]張晶晶.保婦健栓對(duì)宮頸癌及免疫功能指標(biāo)的影響[J].陜西中醫(yī),2014,35(3):277-278.

[3]陳昆田.近距離放射治療臨床應(yīng)用[M].廣州：華南理工大學(xué)出版社，2000：8.

[4]殷蔚伯，谷銑之.腫瘤放射治療學(xué)[M].第3版.北京：中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2003：902-922.

[5]周丁華,晏才杰.腫瘤增殖學(xué)研究的方法學(xué)[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)分冊(cè)，1995,22(2):136-138.

(收稿：2016-04-12)

通訊作者△

【中圖分類號(hào)】R737.33

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.08.035

*廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目( 2011B031800191)